Advagraf: návod na použitie lieku, štruktúra, Kontraindikácie

Aktívny materiál: Takrolimus
Keď ATH: L04AD02
CCF: Imunosupresívne lieky
ICD-10 kódy (svedectvo): Z94
Výrobca: Astellas Pharma EUROPE B.V. (Holandsko)

Advagraf: lieková forma, zloženie a balenie

Kapsula predĺžený účinok tvrdé želatínové, veľkosť №5, svetložlté veko s červeným atramentovým nápisom “0.5 mg”, puzdro oranžovej farby s vytlačeným logom spoločnosti a “647”; Obsah kapsúl – biely prášok.

Pomocné látky: gipromelloza, etylcelulóza, laktózu, magnéziumstearát.

Zloženie obalu kapsuly: Oxid titaničitý (E171), farbivo žltý oxid železitý (E172), oxid železa červený farbivo (E172), želatína, benzoan lauryl-.
Zloženie atramentu (Opacode S-1-15083): farmaceutická glazúra 45% (roztok šelaku v etanole), sójový lecitín, simetikonu, oxid železa červený farbivo (E172), giproloza.

10 PC. – pľuzgiere (5) – hliníkové vrecká (1) – balenie kartón.

Kapsula predĺžený účinok tvrdé želatínové, Veľkosť №4, biele veko s červeným atramentovým nápisom “1 mg”, puzdro oranžovej farby s vytlačeným logom spoločnosti a “677”; Obsah kapsúl – biely prášok.

Pomocné látky: gipromelloza, etylcelulóza, laktózu, magnéziumstearát.

Zloženie obalu kapsuly: Oxid titaničitý (E171), farbivo žltý oxid železitý (E172), oxid železa červený farbivo (E172), želatína, benzoan lauryl-.
Zloženie atramentu (Opacode S-1-15083): farmaceutická glazúra 45% (roztok šelaku v etanole), sójový lecitín, simetikonu, oxid železa červený farbivo (E172), giproloza.

10 PC. – pľuzgiere (5) – hliníkové vrecká (1) – balenie kartón.

Kapsula predĺžený účinok tvrdé želatínové, Veľkosť №0, šedo-červené veko s červeným atramentovým nápisom “5 mg”, puzdro oranžovej farby s vytlačeným logom spoločnosti a “687”; Obsah kapsúl – biely prášok.

Pomocné látky: gipromelloza, etylcelulóza, laktózu, magnéziumstearát.

Zloženie obalu kapsuly: Oxid titaničitý (E171), farbivo žltý oxid železitý (E172), oxid železa červený farbivo (E172), želatína, benzoan lauryl-.
Zloženie atramentu (Opacode S-1-15083): farmaceutická glazúra 45% (roztok šelaku v etanole), sójový lecitín, simetikonu, oxid železa červený farbivo (E172), giproloza.

10 PC. – pľuzgiere (5) – hliníkové vrecká (1) – balenie kartón.

Advagraf: farmakologický účinok

Imunosupresívne lieky. Na molekulárnej úrovni sú účinky a intracelulárna akumulácia takrolimu spôsobené väzbou na cytosolický proteín. (FKBP 12).
komplex FKBP 12 – takrolimus špecificky a kompetitívne inhibuje kalcineurín, poskytovanie blokovania signálnych dráh T-buniek závislých od vápnika a zabránenie transkripcie diskrétneho radu lymfokínových génov.

Takrolimus je vysoko aktívne imunosupresívum. V experimentoch in vitro a in vivo takrolimus jasne znížil tvorbu cytotoxických lymfocytov., ktoré zohrávajú kľúčovú úlohu pri odmietnutí transplantátu. Takrolimus inhibuje produkciu lymfokínov (interleukín-2, interleukín-3, y-interferón), Aktivácia T buniek, Expresie interleukínu-2 receptora, ako aj proliferáciu B buniek závislú na T-helper.

Advagraf: farmakokinetika

Vstrebávanie

Stanovený, že u ľudí sa takrolimus rýchlo absorbuje z gastrointestinálneho traktu. Dlhodobo pôsobiace kapsuly – lieková forma, poskytujúce predĺženú absorpciu takrolimu v gastrointestinálnom trakte. Priemerný čas na dosiahnutie C_max je o 2 žiadna. Absorpcia takrolimu je variabilná (variabilita absorpcie u dospelých pacientov – 6-43%). Biologická dostupnosť takrolimu je priemerná 20-25%. Biologická dostupnosť, ako aj rýchlosť a rozsah absorpcie takrolimu, keď sa užíva s jedlom. Povaha sekrécie žlče neovplyvňuje absorpciu lieku.

Rozdelenie

Po dosiahnutí C_ss takrolimus pri užívaní Advagrafu^® existuje vysoká korelácia medzi AUC a minimálnou hodnotou (C₀) koncentrácie takrolimu v krvi. Preto sledovanie minima (FROM₀) koncentrácia takrolimu v krvi vám umožňuje posúdiť systémovú expozíciu lieku. Distribúcia takrolimu v ľudskom tele po intravenóznom podaní je dvojfázová.. V systémovej cirkulácii sa takrolimus dobre viaže na erytrocyty.. Pomer koncentrácií takrolimu v plnej krvi a plazme je asi 20:1. Významný podiel plazmatického takrolimu (> 98.8%) sa viaže na plazmatické bielkoviny (sérový albumín, a₁-kyslý glykoproteín) postavenie, aby.

Takrolimus je široko distribuovaný v tele. Stacionárny V_d berúc do úvahy plazmatické koncentrácie je asi 1300 l (u zdravých ľudí). Rovnaký ukazovateľ, vypočítané z plnej krvi, rovná priemeru 47.6 l.

Metabolizmus

Takrolimus sa extenzívne metabolizuje v pečeni, hlavne, pomocou izoenzýmu CYP3A4. Metabolizmus takrolimu prebieha intenzívne v črevnej stene. Bolo identifikovaných niekoľko metabolitov takrolimu. Experimenty in vitro ukázali, že len jeden z metabolitov má imunosupresívnu aktivitu, blízko k aktivite takrolimu. Ostatné metabolity vykazovali malú alebo žiadnu imunosupresívnu aktivitu.. Len jeden z metabolitov takrolimu sa našiel v systémovej cirkulácii v nízkych koncentráciách.. Tak, Farmakologická aktivita liečiva je prakticky nezávislá od metabolitov.

Vypudzovanie

Takrolimus je látka s nízkym klírensom. U zdravých ľudí je priemerný celkový klírens, vypočítané z koncentrácií v plnej krvi, – 2.25 l /. Dospelí pacienti po transplantácii pečene, hodnoty klírensu obličiek a srdca boli 4.1 l /, 6.7 l / h a 3.9 l / h, v danom poradí. Nízky hematokrit a hypoproteinémia prispievajú k zvýšeniu neviazanej frakcie takrolimu, zrýchlenie klírensu takrolimu. Kortikosteroidy, používané pri transplantáciách, môže tiež zvýšiť rýchlosť metabolizmu a urýchliť klírens takrolimu.

T_1/2 takrolimus dlhý a variabilný. U zdravých ľudí je priemerný T_1/2 v plnej krvi je približne 43 žiadna.

Po IV a perorálnom podaní ¹⁴Takrolimus značený C, hlavná časť rádioaktivity sa našla v stolici. O 2% rádioaktivita bola zaznamenaná v moči. V moči a stolici, o 1% takrolimus bol stanovený nezmenený. Preto, takrolimus bol pred elimináciou takmer úplne metabolizovaný. Hlavnou cestou vylučovania bola žlč..

Advagraf: svedectvo

Prevencia a liečba odmietnutia pečeňového aloštepu, obličky u dospelých;

- liečba odmietnutia aloštepu, rezistentné voči štandardným režimom imunosupresívnej terapie u dospelých pacientov.

Advagraf: dávkovací režim

Advagraf^® - perorálna forma takrolimu na užívanie 1 Čas / deň. Terapia s Advagrafom^® Vyžaduje prísny dohľad personálu, vhodne kvalifikované a vybavené potrebným vybavením. Tento liek môže predpisovať iba lekár, skúsenosti s imunosupresívnou liečbou u pacientov po transplantácii orgánov.

Nekontrolovaný prechod pacientov z jedného lieku takrolimu na druhý (vrátane prechodu z bežných kapsúl na kapsuly s predĺženým uvoľňovaním) je nebezpečný. To môže viesť k odmietnutiu štepu alebo k zvýšenému výskytu vedľajších účinkov., vrátane hypo- alebo hyperimunosupresia, kvôli klinicky významným rozdielom v expozícii takrolimu. Pacient má užívať jednu z dávkových foriem takrolimu podľa odporúčaného dávkovacieho režimu.. Zmena dávkovej formy alebo dávkovacieho režimu sa má vykonávať len pod dohľadom špecialistu v odbore transplantácie.. Po prenose sa majú koncentrácie takrolimu v krvi starostlivo monitorovať a dávka sa má upraviť, aby sa udržala adekvátna systémová expozícia takrolimu..

Počiatočné dávky, uvedené nižšie, treba považovať len za odporúčanie. V počiatočnom pooperačnom období Advagraf^® zvyčajne sa používa v kombinácii s inými imunosupresívami. Dávka sa môže líšiť v závislosti od režimu imunosupresívnej terapie. Výber dávky pre Advagraf^® by mala byť založená, predovšetkým, o klinickom hodnotení rizika odmietnutia a individuálnej znášanlivosti lieku, ako aj na údajoch sledovania hladiny takrolimu v krvi.

Ak sa objavia klinické príznaky rejekcie, má sa zvážiť úprava režimu imunosupresívnej liečby.. U stabilných pacientov, prevedené z Prografu^® (dvojnásobný denný príjem) spoločnosti Advagraf^® (jednorazový denný príjem), s celkovou dennou dávkou 1:1 (mg:mg), systémovej expozície takrolimu (AUC_0-24) pri užívaní lieku Advagraf^® bol o 10 % menej v porovnaní s Prografom^®. Vzťah medzi najnižšími hladinami takrolimu (FROM₂₄) a systémovej expozície Advagrafu^® bol rovnaký, ako pri Prografe^®. Počas prechodu (konverzie) s prípravkom Prograf^® spoločnosti Advagraf^® minimálne hladiny takrolimu sa majú merať ako pred prechodom z jedného lieku na druhý, a počas nasledujúcich dvoch týždňov.. Súčasne dávky Advagrafu^® sa má upraviť tak, aby sa dosiahla systémová expozícia takrolimu podobná Prografu^®.

U pacientov po transplantácii obličky a pečene de novo AUC_0-24 takrolimus v prvý deň používania Advagrafu^® bolo podľa toho 30% a 50% nižšie ako ekvivalentné dávky Prografu^®.

Do 4. dňa systémová expozícia takrolimu, C hodnotené₀, pri používaní Prografu^® a Advagraf^® u pacientov po transplantácii pečene a obličky bola rovnaká. Na zabezpečenie adekvátnej expozície takrolimu počas liečby Advagrafom^® počas prvých dvoch týždňov po transplantácii pravidelné a starostlivé sledovanie min (FROM₀) koncentrácie takrolimu v krvi. Zbytočne. takrolimus je liek s nízkym klírensom, na dosiahnutie rovnovážnych koncentrácií po úprave dávky Advagrafu^® môže trvať niekoľko dní.

Pacient, ktorí nemôžu užívať liek ústami bezprostredne po transplantácii, takrolimus možno podávať intravenózne (Program^® 5 mg / ml, koncentrát na infúziu) dávka, z približne 1/5 odporúčaná perorálna dávka pre túto indikáciu.

Spôsob použitia

Perorálna denná dávka Advagrafu^® odporúča sa užívať ráno 1 Čas / deň. Kapsuly s dlhodobým účinkom sa užívajú ihneď po vybratí z blistra. Pacientov treba upozorniť na prítomnosť vysúšadla v balení. (vrecúško so silikagélom), ktorý nie je určený na prijímanie. Kapsuly sa odporúčajú užívať s tekutinou. (prednostne, voda). Pre maximálnu absorpciu Advagraf^® Odporúča sa užívať nalačno: pre 1 hodiny pred alebo po 2-3 h postprandial. Vynechanú dávku treba užiť čo najskôr, najlepšie v ten istý deň; neužívajte dvojnásobnú dávku nasledujúce ráno.

Trvanie užívania lieku

Aby sa zabránilo odmietnutiu transplantátu, stav imunosupresie sa musí neustále udržiavať.; Teda, trvanie terapie nie je obmedzené.

Odporúčania pre dávkovanie

Transplantácia obličiek

Prevencia odmietnutia transplantátu

Perorálna liečba Advagrafom^® treba začať dennou dávkou 0.2-0.3 mg / kg telesnej hmotnosti, 1 Čas / deň (ráno). S liekom by sa malo začať v rámci 24 h po transplantácii.

Pečené transplantácia

Prevencia odmietnutia transplantátu

Perorálna liečba Advagrafom^® treba začať dennou dávkou 0.1-0.2 mg / kg telesnej hmotnosti, 1 Čas / deň (ráno). S liekom sa má začať po 12-18 h po transplantácii.

Úprava dávky v období po transplantácii

Postupom času po transplantácii obličky alebo pečene sa dávky Advagrafu^® zvyčajne znížiť. V niektorých prípadoch je možné zrušiť súbežne podávané imunosupresíva, tj. prechod na monoterapiu Advagrafom^®. Zlepšenie stavu pacienta môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu a vyžadovať ďalšie úpravy dávky Advagrafu.^®.

Liečba odmietnutia štepu

Na zastavenie odmietnutia transplantátu sa odporúčajú nasledujúce prístupy: zvýšenie dávky takrolimu, zvýšená liečba kortikosteroidmi, krátke cykly terapie s mono-/polyklonálnymi protilátkami. Ak sa objavia príznaky toxicity takrolimu (napr, závažné nežiaduce reakcie), môže byť potrebné zníženie dávky Advagrafu^®. Informácie o prechode z cyklosporínu na Advagraf^® obsiahnuté v sekcii “Konverzia (prechod) s cyklosporínom Advagraf^®“.

Transplantácia pečene a obličiek

Pri prechode z iných imunosupresív na Advagraf^® liečba sa má začať úvodnými perorálnymi dávkami, popísané v častiach vyššie. “Prevencia odmietnutia transplantátu” pri transplantácii obličiek a pečene.

Transplantáciu srdca

Pri prechode na liečbu Advagrafom^® v Dospelý, Počiatočná perorálna denná dávka lieku je 0.15 mg / kg telesnej hmotnosti, 1 Čas / deň (ráno).

Transplantácia iných orgánov

Klinické skúsenosti s Advagrafom^® na liečbu pacientov po transplantácii pľúc, pankreas, žiadne črevo. Avšak takrolimus (Program^®) používa sa u pacientov s transplantáciou pľúc v počiatočnej perorálnej dávke 0.1-0.15 mg / kg / deň, po transplantácii pankreasu pri počiatočnej perorálnej dávke 0.2 mg / kg / deň, po transplantácii čreva v úvodnej perorálnej dávke 0.3 mg / kg / deň.

Konverzia (prechod) s cyklosporínom Advagraf^®

Pri prechode z cyklosporínu na Advagraf^® opatrnosť je treba. Liečba liekom Advagraf^® odporúča sa začať po stanovení koncentrácie cyklosporínu v krvi a posúdení klinického stavu pacienta. Konverzia sa má oddialiť v prípade zvýšenej koncentrácie cyklosporínu v krvi.. V praxi sa liečba takrolimom začína po 12-24 h po vysadení cyklosporínu. Po prechode sa odporúča sledovať koncentráciu cyklosporínu v krvi, pretože je možné spomaliť klírens cyklosporínu.

Konverzia (prechod) s prípravkom Prograf^® spoločnosti Advagraf^®

Ak pacienti po alotransplantácii, hostí Prograf^® 2 x / deň, by ste mali prejsť na Advagraf^® 1 Čas / deň, pomer denných dávok počas prechodného obdobia by mal byť 1:1 (mg:mg). Advagraf^® odporúča sa užívať ráno. Po prechode na Advagraf^® je potrebné kontrolovať minimum (FROM₀) hladiny takrolimu v krvi a upraviť dávku lieku tak, aby sa systémová expozícia takrolimu udržala na rovnakej úrovni.

Úprava dávky u určitých kategórií pacientov

V pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene udržiavať minimum (C₀) koncentrácie takrolimu v krvi v rámci odporúčaného terapeutického rozsahu si môžu vyžadovať zníženie dávky Advagrafu^®.

Pretože funkcie obličiek neovplyvňuje farmakokinetiku takrolimu, nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na nefrotoxický potenciál takrolimu sa však odporúča starostlivé sledovanie funkcie obličiek. (vrátane stanovenia sérového kreatinínu, výpočet QC a kontrola množstva vylúčeného moču).

U čiernych pacientov dosiahnuť podobné minimum (C₀) hladiny takrolimu v krvi môžu vyžadovať vyššie dávky lieku, než bielych pacientov.

Informácie o, že muži a ženy potrebujú rôzne dávky lieku na dosiahnutie rovnakého minima (C₀) v krvi nie sú žiadne koncentrácie takrolimu.

Informácie o, čo Starší pacienti sú potrebné špeciálne dávky Advagrafu^®, žiadna.

Odporúčania na monitorovanie terapeutických hladín takrolimu v krvi

Výber dávok má byť založený na klinickom posúdení individuálneho rizika odmietnutia a znášanlivosti lieku., ako aj na údajoch sledovania terapeutickej hladiny takrolimu v krvi.

Na stanovenie koncentrácie takrolimu v plnej krvi, aby sa vybrala optimálna dávka, sa používa niekoľko metód.. Porovnanie výsledkov monitorovania, publikované v literatúre s výsledkami monitorovania na samostatnej klinike sa má vykonať s prihliadnutím na metódu použitú na stanovenie koncentrácie takrolimu v krvi. V súčasnej klinickej praxi sa koncentrácie takrolimu v krvi monitorujú prevažne pomocou metód imunoanalýzy..

Korelácia medzi minimom (FROM₀, FROM₂₄) koncentrácie a systémovej expozície (AUC_0-24) takrolimus v krvi pri použití oboch liekov, Advagraf^® a Prograf^®, rovnaký.

V potransplantačnom období starostlivé sledovanie min (FROM₀, FROM₂₄) koncentrácie takrolimu v krvi. Minimálne koncentrácie Advagrafu^® v krvi treba stanoviť približne po 24 h po podaní, pred užitím ďalšej dávky. V prvých dvoch týždňoch po transplantácii sa odporúča častejšie sledovanie minimálnej koncentrácie., potom sa počas obdobia udržiavacej liečby vykonáva pravidelné monitorovanie. Terapeutické hladiny takrolimu v krvi sa majú po prechode z Prografu starostlivo monitorovať.^® spoločnosti Advagraf^®, pri úprave dávok liekov, pri zmenách v režime imunosupresívnej liečby alebo pri súčasnom užívaní liekov, čo môže spôsobiť zmenu koncentrácie takrolimu v krvi. Frekvencia monitorovania koncentrácie liečiva v krvi je určená klinickou potrebou. Pretože Advagraf^® - liek s nízkym klírensom, na dosiahnutie rovnovážnej koncentrácie takrolimu v krvi po úprave dávky Advagrafu^® môže trvať niekoľko dní.

Podľa klinických štúdií, vo väčšine prípadov je liečba úspešná, keď terapeutická koncentrácia takrolimu v krvi nie je vyššia ako 20 ng / ml. Pri interpretácii údajov o terapeutickej koncentrácii takrolimu v krvi je potrebné vziať do úvahy klinický stav pacienta..

Podľa dostupných údajov, v počiatočnom potransplantačnom období u pacientov po transplantácii pečene je terapeutická koncentrácia liečiva v krvi v rozmedzí 5-20 ng / ml, a po transplantácii obličky alebo srdca - 10-20 ng / ml. Počas udržiavacej imunosupresívnej liečby u pacientov po transplantácii pečene, obličky alebo srdce koncentrácia liečiva v krvi je zvyčajne v rozmedzí 5-15 ng / ml.

Advagraf: vedľajší účinok

Vzhľadom na vlastnosti základnej choroby a veľké množstvo liekov, používané súčasne po transplantácii, Profil nežiaducich účinkov imunosupresívnych liekov je ťažké presne stanoviť..

Veľa nežiaducich reakcií, uvedené nižšie, reverzibilné a/alebo zníženie so znížením dávky. V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie uvedené v zostupnom poradí závažnosti.. Nežiaduce účinky, klasifikované podľa orgánov a systémov, uvedené nižšie v zostupnom poradí podľa frekvencie detekcie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (o ≥ 1/100 na < 1/10), menej časté (o ≥ 1/1000 na 1/100), málo (o ≥ 1/10 000 na < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznámy (údaje nestačia na stanovenie frekvencie).

Kardiovaskulárny systém: časté – ischemické koronárne poruchy, tachykardia, arteriálnej hypertenzie; časté – krvácajúce, tromboembolické a ischemické komplikácie, periférneho prekrvenia, hypotenzia; menej časté – ventrikulárne arytmie a zástava srdca, srdcové zlyhanie, kardiomiopatii, ventrikulárna hypertrofia, supraventrikulárne arytmie, cardiopalmus, abnormálne hodnoty EKG, abnormálny srdcový rytmus, Srdcová frekvencia a pulz, infarkt, hlboká žilová trombóza končatín, otras; málo – perikardiálna efúzia; veľmi zriedkavé – abnormálne hodnoty echokardiogramu.

Z hematopoetického systému: časté – anémia, leukopénia, trombocytopénia, leukocytóza; menej časté – pancytopénia, neutropénia; málo – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura.

Z krvného koagulačného systému: menej časté – koagulopatia, odchýlky v koagulačných parametroch, málo – gipoprotrombinemii.

CNS: veľmi časté – tremor, bolesť hlavy, nespavosť; časté – epileptoidné záchvaty, poruchy vedomia, parestézie a dysestézie, perifericheskie neuropatia, závrat, porušenie písania, úzkosť, zmätok a dezorientácia, depresia, skľúčenosť, emočné poruchy, nočné mory, halucinácie, duševné poruchy; menej časté – kóma, krvácania v centrálnom nervovom systéme a cerebrovaskulárne príhody, paralýza a paréza, encefalopatia, poruchy reči a artikulácie, amnézia, psychotické poruchy; málo – zvýšená svalový tonus; veľmi zriedkavé – myasthenia.

Na strane orgánu zorného: časté – rozmazané videnie, fotofóbia, očné ochorenia; menej časté – Šedý zákal; málo – slepota.

Orgánom sluchu: časté – hluk (zvoniaci) v ušiach; menej časté – strata sluchu; málo – senzorineurálna hluchota; veľmi zriedkavé – strata sluchu .

Dýchací systém: časté – dýchavičnosť, poruchy pľúcneho parenchýmu, pleurálny výpotok, zápal hltana, kašeľ, prekrvenie nosovej sliznice, nádcha; menej časté – respiračné nedostatočnosť, poruchy dýchania, astma; málo – syndróm akútnej respiračnej tiesne.

Zo zažívacieho systému: veľmi časté – hnačka, nevoľnosť; časté – zápalové ochorenia gastrointestinálneho traktu, gastrointestinálne vredy a perforácie, gastrointestinálne krvácanie, stomatitída a ulcerácia ústnej sliznice, ascites, vracanie, bolesť žalúdka a brucha, dyspepsia, zápcha, nadúvanie, pocity nafukovania a nafúknutia brucha, riedka stolica, príznaky gastrointestinálnych porúch; menej časté – paralytický ileus (paralytický ileus), zápal pobrušnice, akútna a chronická pankreatitída, zvýšené hladiny amylázy v krvi, refluxná choroba pažeráka, porušenie evakuačnej funkcie žalúdka; málo – subileus, pankreatické pseudocysty.

Pečeňový: časté – zvýšenie pečeňových enzýmov, abnormálna funkcia pečene, cholestáza a žltačka, poškodenie pečene a hepatitída, kholangit; málo – trombóza pečeňových tepien, obliterujúca endoflebitída pečeňových žíl; veľmi zriedkavé – zlyhanie pečene, stenóza žlčových ciest.

Z močového systému: veľmi časté – zhoršená funkcia obličiek; časté – zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek, oligurija, nižšia syndróm nefron, toksicheskaya nefropatia, močového syndrómu, poruchy močového mechúra a močovej trubice; menej časté – anurija, hemolyticko-uremický syndróm; veľmi zriedkavé – nefropatia, hemoragické cystitída.

Dermatologické reakcie: časté – svrbenie, vyrážka, alopécia, akné, hyperhidróza; menej časté – dermatitída, fotosenzitivita; málo – toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm); veľmi zriedkavé – Stevens-Johnsonov syndróm.

Na strane pohybového aparátu: časté – artralgia, svalové kŕče, bolesti v končatinách, bolesť chrbta; menej časté – poruchy kĺbov.

Na strane endokrinného systému: veľmi časté – giperglikemiâ, cukrovka; málo – girsutizm.

Metabolizmus: veľmi časté – hyperkaliémia; časté – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hypokalciémia, giponatriemiya, gipervolemia, hyperurikémia, znížená chuť do jedla, anorexia, metabolická acidóza, hyperlipidémia, hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, abnormality elektrolytov; menej časté – dehydratácia, hypoproteinémia, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infekčné a parazitárne ochorenia: počas liečby takrolimom, ako iné imunosupresíva, zvýšené riziko lokálnych a generalizovaných infekčných ochorení (Vírusový, bakteriálne, hubové, prvoka). Môže zhoršiť priebeh predtým diagnostikovaných infekčných ochorení. Prípady nefropatie, spojené s VC vírusom, ako aj progresívna multifokálna leukoencefalopatia, spojené s JC vírusom, pozorované počas imunosupresívnej liečby, vrátane liečby Advagrafom^®.

Zranenie, otrava, komplikácie postupov: časté – primárna dysfunkcia štepu.

Benígne, zhubné a neidentifikované novotvary: Pacienti, dostávajú imunosupresívnu liečbu, majú vyššie riziko rakoviny. Pri použití takrolimu výskyt oboch benígnych, a malígnych novotvarov, vr. vírus Epstein-Barr – pridružené lymfoproliferatívne ochorenia a rakovina kože.

Všeobecné poruchy: časté – asténia, horúčky, opuch, bolesť a nepohodlie, zvýšenie hladiny alkalickej fosfatázy v krvi, priberanie na váhe, poruchy vnímania telesnej teploty; menej časté – multiorgánové zlyhanie, príznaky podobné chrípke, poruchy vnímania okolitej teploty, pocit tiesne v hrudníku, úzkosť, zhoršenie zdravotného stavu, zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy v krvi, strata váhy; málo – smäd, nerovnováha (pokles), pocit tiesne v hrudníku, pohybové ťažkosti; veľmi zriedkavé – zvýšenie hmoty tukového tkaniva

Na strane reprodukčného systému: menej časté – dysmenorea a krvácanie z maternice. Negatívne účinky takrolimu na mužskú fertilitu, sa prejavuje znížením počtu a pohyblivosti spermií, nájdené u potkanov.

Alergické reakcie: Pacienti, užívanie takrolimu, boli pozorované alergické a anafylaktické reakcie.

Advagraf: Kontraindikácie

- precitlivenosť na takrolimus, iné makrolidy alebo niektorú z pomocných látok.

Tehotenstvo a dojčenie

Výsledky predklinických štúdií a štúdií, vykonané u ľudí, show, že liek môže prechádzať placentou. Existujú správy o predčasnom pôrode (< 37 týždne), ako aj prípady spontánne vyriešenej hyperkaliémie u novorodencov (8 z 111 /7.2%/ Novorodenca). Zbytočne. Bezpečnosť používania takrolimu u gravidných žien nebola dobre stanovená., liek sa v tehotenstve užíva len vtedy, ak neexistuje bezpečnejšia alternatíva a len v týchto prípadoch, keď prínos liečby odôvodňuje potenciálne riziko pre plod. Na zistenie potenciálnych nežiaducich reakcií na takrolimus sa odporúča sledovanie novorodencov., ktorých matky užívali takrolimus počas tehotenstva (najmä, dávajte pozor na funkciu obličiek).

Podľa klinických skúseností, takrolimus prechádza do materského mlieka. Keďže nie je možné vylúčiť nežiaduce účinky takrolimu na novorodenca, ženy, Hostiteľ Advagraf^®, by sa mala zdržať dojčenia.

Advagraf: Špeciálne inštrukcie

Skúsenosti so starostlivosťou o pacienta, nebiela rasa, ako aj pacienti s vysokým imunologickým rizikom (tj. pri opätovnej transplantácii, vysoký titer panelových reaktívnych protilátok [PRA]) obmedzený. Klinické údaje o použití Advagrafu^® s akútnym odmietnutím, refraktérne na liečbu inými imunosupresívami u dospelých pacientov, žiadna.

V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o použití Advagrafu.^® aby sa zabránilo odmietnutiu štepu počas transplantácie srdca a v detstve.

V počiatočnom období po transplantácii je potrebné pravidelne monitorovať nasledujúce parametre: FROM, EKG, neurologický a zrakový stav, hladina glukózy v krvi nalačno, koncentrácia elektrolytu (najmä draslíka), ukazovatele funkcie pečene a obličiek, hematológie, coagulogram, hladina proteinémie. Ak dôjde ku klinicky významným zmenám, treba upraviť imunosupresívnu liečbu.

Pri používaní Advagrafu^® treba sa vyhnúť rastlinným prípravkom, obsahujúce ľubovník (Hypericum perforatum), ako aj iné bylinné prípravky, čo môže spôsobiť zníženie (zmeniť) hladiny takrolimu v krvi a nepriaznivo ovplyvňujú klinický účinok lieku Advagraf^®.

Pri hnačke sa koncentrácia takrolimu v krvi môže výrazne zmeniť; keď sa objaví hnačka, je potrebné starostlivé sledovanie koncentrácií takrolimu v krvi.

Súbežnému užívaniu cyklosporínu a takrolimu sa treba vyhnúť., a buďte opatrní pri liečbe pacientov s takrolimom, ktorí predtým dostávali cyklosporín.

Prípady ventrikulárnej hypertrofie alebo hypertrofie septa, hlásené ako kardiomyopatia, zriedka, ale pozorované u pacientov, užívanie Prografu^®, a preto je možné počas liečby liekom Advagraf^®. Vo väčšine prípadov bola hypertrofia myokardu reverzibilná a pozorovala sa pri koncentráciách (FROM₀) takrolimus v krvi, ako bolo odporúčané. K iným faktorom, zvyšuje riziko tejto nežiaducej udalosti, vzťahovať: s predchádzajúcim srdcovým ochorením, užívanie kortikosteroidov, arteriálnej hypertenzie, dysfunkcia obličiek a pečene, infekcie, gipervolemia, opuch. Pacienti, osoby s vysokým rizikom, ktoré dostávajú intenzívnu imunosupresívnu liečbu, pred a po transplantácii (cez 3 a 9-12 mesiaca) echokardiografické a EKG monitorovanie. Ak sa zistia anomálie, treba zvážiť zníženie dávky Advagrafu^® alebo zmena lieku na iné imunosupresívum.

Takrolimus môže spôsobiť predĺženie QT intervalu, so srdcovými arytmiami ako napr “pirueta” (obojsmerná fusiformná komorová tachykardia) nedodržanie. Osobitná pozornosť sa má venovať liečbe pacientov s diagnostikovaným vrodeným syndrómom dlhého QT intervalu alebo s podozrením na podobný stav..

Pacienti, liečených takrolimom, možný rozvoj potransplantačných lymfoproliferatívnych ochorení (PTLZ), spojené s vírusom Epstein-Barrovej. Pri súčasnom použití lieku s antilymfocytovými protilátkami sa zvyšuje riziko PTLZ. Existujú tiež dôkazy o zvýšenom riziku PTLZ u pacientov s identifikovaným kapsidovým antigénom vírusu Epstein-Barrovej.. Preto pred predpísaním lieku Advagraf^® u tejto skupiny pacientov je potrebné vykonať sérologické vyšetrenie na prítomnosť kapsidového antigénu vírusu Epstein-Barrovej. Počas liečby sa odporúča starostlivo monitorovať prítomnosť vírusu Epstein-Barr pomocou polymerázovej reťazovej reakcie. (PCR). Pozitívna PCR na vírus Epstein-Barrovej môže pretrvávať mesiace a sama osebe nie je dôkazom PTLD alebo lymfómu..

Pacienti, dostávajú imunosupresívnu liečbu, vrátane Advagrafu^®, zvýšené riziko oportúnnych infekcií (spôsobené baktériami, Huby, vírusy, prvoky). Tieto infekcie zahŕňajú nefropatiu., spojené s VC vírusom, ako aj progresívna multifokálna leukoencefalopatia spojená s JC vírusom (PML). Takéto infekcie sú často spojené s hlbokým potlačením imunitného systému a môžu viesť k vážnym alebo smrteľným následkom., Čo treba brať do úvahy pri diferenciálnej diagnóze u pacientov, s príznakmi zhoršenej funkcie obličiek alebo neurologickými príznakmi na pozadí imunosupresívnej liečby.

Imunosupresívna liečba zvyšuje riziko malignity. Odporúča sa obmedziť slnečné žiarenie a ultrafialové žiarenie, nosiť vhodné oblečenie, používajte opaľovací krém s vysokým ochranným faktorom.

Riziko vzniku sekundárnej rakoviny nie je známe.

Pri liečbe takrolimom bol hlásený syndróm reverzibilnej zadnej encefalopatie.. Ak má pacient, užívanie takrolimu, sa objavia príznaky, charakteristické pre syndróm reverzibilnej zadnej encefalopatie (bolesť hlavy, duševné poruchy, záchvaty a poruchy videnia), je potrebná magnetická rezonancia. Pri potvrdení diagnózy sa má vykonať adekvátna kontrola krvného tlaku a záchvatov., a okamžite ukončite systémové podávanie takrolimu. Ak sa prijmú tieto opatrenia, u väčšiny pacientov je tento stav úplne reverzibilný..

Zbytočne. kapsuly s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu, osobitnú pozornosť treba venovať predpisovaniu lieku pacientom so zriedkavými dedičnými chorobami, spojené s intoleranciou galaktózy, Laponský nedostatok laktázy (laktázy medzi niektorými národmi severnej) alebo syndróm malabsorpcie glukózy/galaktózy.

Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a riadiacich mechanizmov

Takrolimus môže spôsobiť poruchy zraku a neurologické poruchy, najmä v kombinácii s Advagrafom^® s alkoholom.

Advagraf: predávkovanie

Informácie o predávkovaní sú obmedzené.. U pacientov bolo hlásených niekoľko epizód náhodného predávkovania, užívanie takrolimu. Príznaky vrátane tremoru, Bolesť hlavy, nevoľnosť, zvracanie, infekcie, krapivnicu, letargičeskoe stav, zvýšená hladina dusíka močoviny v krvi, sérový kreatinín a ALT.

Liečba: V súčasnosti neexistujú žiadne antidotá na takrolimus.. V prípade predávkovania sa majú prijať štandardné opatrenia a má sa vykonať symptomatická liečba..

Vzhľadom na vysokú molekulovú hmotnosť takrolimu, slabá rozpustnosť vo vode a výrazná väzba na erytrocyty a plazmatické proteíny, dialýza nyeeffyektivyen. U vybraných pacientov s veľmi vysokými koncentráciami takrolimu v krvi bola účinná hemofiltrácia alebo diafiltrácia.. V prípade predávkovania ústami môže byť účinný výplach žalúdka a/alebo použitie adsorbentov. (napr, Aktívne uhlie), ak sa tieto opatrenia prijmú krátko po užití lieku.

Liekové interakcie

Po perorálnom podaní sa takrolimus metabolizuje systémom črevného cytochrómu CYP3A4.. Súbežné užívanie liekov alebo rastlinných liekov so známym inhibičným alebo indukčným účinkom na CYP3A4 môže zvýšiť alebo znížiť koncentráciu takrolimu v krvi, resp.. Preto sa na udržanie primeranej a konštantnej expozície takrolimu odporúča monitorovať koncentráciu takrolimu v krvi a, v prípade potreby, upraviť dávku Advagrafu^®.

Na základe klinických skúseností sa zistilo, že koncentrácia takrolimu v krvi môže výrazne zvýšiť nasledujúce lieky: antimykotiká (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), makrolidy (Erytromycín), Inhibítory HIV proteázy (ritonavir). Ak sa tieto lieky podávajú s takrolimom, môže byť potrebné znížiť dávky Advagrafu.^®. Farmakokinetické štúdie ukázali, že zvýšenie koncentrácie takrolimu v krvi je, predovšetkým, v dôsledku zvýšenej perorálnej biologickej dostupnosti lieku, spôsobené inhibíciou črevného metabolizmu takrolimu. Inhibícia pečeňového metabolizmu takrolimu hrá menšiu úlohu.

Menej výrazná lieková interakcia sa pozorovala pri súčasnom použití takrolimu s klotrimazolom, klaritromycín, dzhozamytsynom, nifedipín, nikardipín, diltiazemom, verapamil, danazolom, etinylestradiol, omeprazol a nefazodón.

V in vitro štúdie preukázali,, že nasledujúce látky sú potenciálnymi inhibítormi metabolizmu takrolimu: bromokriptín, kortizón, dapson, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoínu, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretinodrón, chinidín, tamoxifen, (triacetyl)oleandomiцin.

Odporúča sa tiež vyhnúť sa grapefruitovej šťave kvôli možnosti zvýšenia hladín takrolimu v krvi.. Lansoprazol a cyklosporín môžu potenciálne inhibovať metabolizmus takrolimu sprostredkovaný CYP3A4 a zvýšiť jeho koncentráciu v krvi.

Na základe klinických skúseností sa zistilo, že koncentrácia takrolimu v krvi môže byť výrazne znížená nasledujúcimi liekmi: rifampicín, fenytoín, Ľubovník (Hypericum perforatum). Ak sa tieto lieky podávajú s takrolimom, môže byť potrebné zvýšiť dávky Advagrafu^®.

S fenobarbitalom boli pozorované klinicky významné interakcie.

Udržiavacie dávky kortikosteroidov vo všeobecnosti znižujú hladiny takrolimu v krvi.. Vysoké dávky prednizolónu alebo metylprednizolónu, používa sa na liečbu akútnej rejekcie, môže zvýšiť alebo znížiť hladiny takrolimu v krvi.

Karbamazepín, metamizol a izoniazid môžu znížiť hladiny takrolimu v krvi.

Takrolimus inhibuje izoenzým CYP3A4 a ak sa užíva súčasne, môže ovplyvniť lieky, metabolizovaný izoenzýmom CYP3A4. T_1/2 cyklosporínu pri súčasnom použití s ​​takrolimom. Môžu sa vyskytnúť aj synergické/aditívne nefrotoxické účinky.. Z týchto dôvodov sa súbežné podávanie cyklosporínu a takrolimu neodporúča., a pri predpisovaní takrolimu pacientom, ktorí predtým užívali cyklosporín, Musíte byť opatrní.

Takrolimus zvyšuje hladiny fenytoínu v krvi.

Zbytočne. takrolimus môže znížiť klírens hormonálnych kontraceptív, je dôležité byť opatrný pri výbere antikoncepčných prostriedkov.

Údaje o interakcii takrolimu so statínmi sú obmedzené.. Nasvedčujú tomu klinické pozorovania, že pri súčasnom užívaní s takrolimom sa farmakokinetika statínov nemení.

Experimentálne štúdie na zvieratách ukázali, že takrolimus má potenciál znižovať klírens a zvyšovať T_1/2 fenobarbital a antipyrín.

Systémová expozícia takrolimu môže byť zvýšená prokinetickými látkami (Metoclopramid, cisaprid), cimetidín, hydroxid horečnatý a hlinitý.

Súbežné podávanie takrolimu s liekmi, vlastniť nefro- alebo neurotoxicita (napr, aminoglikozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, Kotrimoxazol, NSAID, ganciklovir, acyklovir), môže tieto účinky zosilniť..

V dôsledku kombinovaného použitia takrolimu s amfotericínom B a ibuprofénom sa pozorovalo zvýšenie nefrotoxicity..

Keďže takrolimus môže podporovať alebo zhoršovať hyperkaliémiu, treba sa vyhnúť vysokým dávkam draslíka alebo draslík šetriacich diuretík (amilorid, triamterén, spironolaktón).

Imunosupresíva môžu zmeniť odpoveď tela na očkovanie. Očkovanie počas liečby takrolimom môže byť menej účinné. Živým atenuovaným vakcínam sa treba vyhnúť.

Takrolimus sa aktívne viaže na plazmatické proteíny. Je potrebné zvážiť možnú kompetitívnu interakciu takrolimu s liekmi, s vysokou afinitou k plazmatickým proteínom (NSAID, perorálne antikoagulanciá, orálny antidiabetiká).

Takrolimus nie je kompatibilný s PVC (PVC). skúmavky, striekačky a iné vybavenie, používa sa na prípravu suspenzie z kapsúl Advagraf^®, nesmie obsahovať PVC.

Advagraf: podmienky výdaja z lekární

Liečivo je šírený pod lekársky predpis.

Advagraf: podmienky skladovania

Liek by mal byť uchovávaný mimo dosahu detí, v originálnom balení pri teplote neprevyšujúcej 25°С. Doba použiteľnosti – 3 rok, po otvorení hliníkového vrecka – 1 rok.