Takrolimus (ATC kód L04AD02)

Keď ATH:
L04AD02

Farmakologický účinok

Takrolimus sa viaže na cytozólový proteín (FKBP12), zodpovedný za intracelulárnu drog akumulácie. FKVR12 komplex-takrolimu osobitne a konkurenčné inhibuje kalcineurín interakciu s jeho, čo vedie k inhibícii vápniku závislej T-buniek ciest prenosu signálov a zabrániť transkripcii určitej skupiny génov lymfokínov. Inhibuje tvorbu cytotoxických lymfocytov, že, predovšetkým, sú zodpovedné za rejekciu štepu, znižuje aktiváciu T-buniek, proliferácie závislá na T-pomocných buniek, a tvorbu lymfokínov (ako je napríklad interleukín-2, a 3 a interferón-gama), Expresie interleukínu-2 receptora.

Farmakokinetika

To sa vstrebáva predovšetkým z horného GI. Požitie stredne tuku znižuje rýchlosť a rozsah absorpcie, znižuje AUC 27% a Cmax 50%, zvyšuje v TSmax 173%. Žlč neovplyvňuje absorpciu. TCmax 1-3. U niektorých pacientov je liečivo absorbované nepretržite po dlhú dobu, dosiahnutie relatívne plochý profil absorpcie. TCSS - 3 dní po orálnom podaní 0,3 mg / kg / deň pre pacientov s transplantáciou pečene. Tam je silná korelácia medzi AUC a Cmin v krvi, keď CSS. Distribúcia po na / vo formulácii je dvojfázová. Z veľkej časti spojené s erytrocyty. distribúcia pomer celého koncentrácie v krvnej plazme - 20:1. Kontaktné bielkoviny - 98,8% (hlavne na sérový albumín a alfa 1-kyslý glykoproteín). Široko rozložené v tele. Distribučný objem v plazme - 1300 l, v krvi - 47,6 l. Celkový klírens (koncentrácie plnej krvi) - v priemere, 2,25 l /; u dospelých pacientov s štepu pečene a obličiek - 4,1 l / h a 6,7 l / h, v danom poradí. U detí s transplantácii pečene v celkovej klírens 2 krát vyššia, ako u dospelých pacientov s transplantáciou pečene. Do značnej miery metabolizuje v pečeni za vzniku zahŕňajúce CYP3A4 8 metabolity, z ktorých jeden má významnú imunosupresívnu aktivitu. T1 / 2 plné krvi - o 43 žiadna; u dospelých a detských pacientov s transplantáciou pečene - 11,7 a h 12,4 h, v danom poradí, u dospelých pacientov s transplantáciou obličiek - 15,6 žiadna. Potom, čo na / v orálnom podávaní a sú vylučované prevažne stolicou, 2% vylučujú močom. Menej 1% vylučuje v nezmenenej podobe.

Svedectvo

Prevencia a liečba odmietnutia štepu pečene, obličky a srdce, vr. refraktérna k štandardným imunosupresívnych režimov terapie.

Kontraindikácie

Precitlivenosť (vr. makrolid a polyoxyethylovaný hydrogenovaný ricínový olej (HCO-60)).

Režim dávkovania

Vnútri i / in. Dávka vybral jednotlivo, v závislosti od koncentrácie s výsledkami testov uskutočnených liečiva v krvi.

Vnútri: denná dávka je rozdelená do 2 vstupné (ráno a večer). Kapsuly by sa mali užiť ihneď po vybratí z blistra, hladovania alebo 1 hodiny pred alebo po 2-3 hodinách postprandial, prehltnúť celé, s nejakou tekutinou (s výhodou vo vode) alebo v prípade potreby sa obsah kapsúl môžu byť rozpustené vo vode a podávajú nasogastrickou sondou.

To sa neodporúča pre vstup lúča! Použitie len transparentné a bezfarebné roztoky. B / kvapkanie (5 mg / ml zriedeného 5% alebo dextróza 0,9% roztoku chloridu sodného,). Koncentrácia infúzny roztok by sa mala pohybovať v 0,004-0,1 mg / ml. Celkový objem infúzie 24 Tri - 20-500 ml.

Pečené transplantácia

Primárna imunosupresia u dospelých: orálne - 0,1-0,2 mg / kg / deň. Užívanie tejto drogy by sa mala začať prostredníctvom 12 hodín po operácii. V prípade, že pacient nie je schopný prijímať liek vnútri, v / v infúzii - 0,01 až 0,05 mg / kg / deň počas 24 žiadna. Primárna imunosupresia u detí: ústne - 0,3 mg / kg / deň. V prípade, že pacient nie je schopný prijímať liek vnútri, v / infúziu - 0,05 mg / kg / deň po dobu 24 žiadna.

Udržiavacia liečba u dospelých a detí: dávka všeobecne znižuje; takrolimus v niektorých prípadoch môžu byť použité samotné ako základ (za súvisiace s imunosupresívne lieky). Zlepšená pacient po transplantácii môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu, čo môže vyžadovať úpravu dávky. Deti sú obvykle vyžadovaná dávka je 1,5-2 krát vyššia ako dávky pre dospelých.

Liečba odmietnutia u dospelých a detí: vyžaduje použitie vyšších dávok takrolimu v kombinácii s krátkym priebehu kortikosteroidmi a mono / polyklonálnych protilátok. V prípade akýchkoľvek príznakov toxicity, To môže vyžadovať zníženie dávky takrolimus.

Transplantácia obličiek

Primárna imunosupresia u dospelých: Pacienti, neschopnosť základnej terapiu (zamerané na stimuláciu produkcie protilátok) ústne - 0,3 mg / kg / deň. farmakoterapia by malo začať približne 24 hodín po operácii.

Pacienti, prijímanie základné terapiu vnútri - 0,2 mg / kg / deň. V prípade, že pacient nie je schopný prijímať liek vnútri, / Kvapkanie - 0,05-0,1 mg / kg / deň počas 24 žiadna.

Primárna imunosupresia u detí: Pred začatím operácie - vnútri 0,15 mg / kg. Po operácii - / odkvapovej 0,075-0,1 mg / kg / deň počas 24 h s prechodom na ústnu 0,3 mg / kg / deň.

Udržiavacia liečba u dospelých a detí: dávka všeobecne znižuje; takrolimus v niektorých prípadoch môžu byť použité samotné ako základ (za súvisiace s imunosupresívne lieky). Zlepšená pacient po transplantácii môže zmeniť farmakokinetiku takrolimu, čo môže vyžadovať úpravu dávky. Dávka vybral jednotlivo, V súlade s výsledkami klinického procesu vyhodnocovania odmietnutia a znášanlivosti. Ak sú zrejmé klinické príznaky odmietania, je potrebné zvážiť zmenu režimu imunosupresívnej terapie.

Liečba odmietnutia u dospelých a detí: vyžaduje použitie vyšších dávok takrolimu v kombinácii s krátkym priebehu kortikosteroidmi a mono / polyklonálnych protilátok. V prípade akýchkoľvek príznakov toxicity, To môže vyžadovať zníženie dávky takrolimus.

odmietnutia transplantovaného srdca

Počiatočná liečba odmietnutia: ústne - 0,3 mg / kg / deň. V prípade, že klinický stav pacienta neumožňuje, aby si vzal liek vnútri, v / infúziu - 0,05 mg / kg / deň po dobu 24 žiadna.

U pacientov so závažným poškodením pečene môže vyžadovať zníženie dávky; CRF v dávkach nie je nutná korekcia, Avšak, vzhľadom k prítomnosti takrolimus nefrotoxicity by mali starostlivo sledovať funkciu obličiek (vr. koncentrácie kreatinínu v sére, KK a diurézu).

Preklad z cyklosporínovej terapie: Liečba by sa mala začať po stanovení cyklosporín plazmatických koncentrácií a klinického stavu pacienta. Použitie liečiva by mala byť odložená v prítomnosti zvýšenej koncentrácie cyklosporínu. V praxi je liečba zahájená 12-24 hodín po ukončení liečby cyklosporínom. Liečba začína počiatočnej perorálnej dávke, odporúčané pre primárnu imunosupresiu v štepu konkrétnom (u dospelých a detí).

Vedľajší efekt

Často (viac 1/10); často (viac 1/100 menej 1/10); Nestáva sa často (viac 1/1000 menej 1/100); zriedka (viac 1/10000 menej 1/1000); zriedka (menej 1/10000, vr. izolované prípady).

Z CCC: často - zvýšený krvný tlak, často - zníženie krvného tlaku, tachykardia, Arytmia, Poruchy drôtová, tromboembolizmus, išemiâ, angína, cievne ochorenia; Nestáva sa často - EKG sa zmení, infarkt, SN, otras, hypertrofia myokardu, zástava srdca.

Zo zažívacieho systému: Veľmi často - hnačka, nevoľnosť, vracanie; často - k narušeniu funkcie tráviaceho traktu (vr. dyspepsia), Zvýšená aktivita "pečeňových enzýmov", bolesť brucha, zápcha, zmeny hmotnosti, poruchy chuti do jedla, Gastrointestinálne sliznice zápaly a vredy, žltačka, dysfunkcia močového mechúra žlčových ciest a žlčníka; zriedka - ascites, koľkých, gepatotoksichnostь, pankreatitída; zriedkavo - zlyhanie pečene.

Zo strany hematopoézy: Často - anémia, leukopénia, trombocytopénia, gemorragija, leukocytóza, poruchy krvnej zrážanlivosti; zriedka - inhibícia krvotvorby, vr. pancytopénia, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Z močového funkciu: Veľmi často - dysfunkcia obličiek (vr. giperkreatininemiя); Často - porážka tkanivo obličiek, zlyhanie obličiek; Moc často nie - proteinúria.

Metabolizmus: Veľmi často - hyperglykémia, hyperkaliémia, giperglikemiâ; Často - hypomagneziémia, hyperlipidémia, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperurikémia, hypokalciémia, Acidóza, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; Nestáva sa často - gipoproteinuriya, giperfosfatemiя, zvýšenie amylázy, gipoglikemiâ.

Na strane pohybového aparátu: často - záchvaty; zriedka - myasthenia, artritída.

Z nervového systému a zmyslových orgánov: Veľmi často - tras, bolesť hlavy, nespavosť; Často - dyzestézia (vr. parestézia), zrakové postihnutie, zmätok, depresia, závrat, podráždenie, neuropatia, kŕče, ataxia, psychóza, úzkosť, nervozita, poruchy spánku, poruchy vedomia, emočná labilita, halucinácie, strata sluchu, aphronia, encefalopatia; zriedka - zvýšený vnútrolebečný tlak, očné ochorenia, amnézia, Šedý zákal, poruchy reči, paralýza, kóma, hluchota; Veľmi zriedka - slepota.

Dýchací systém: Často - respiračné zlyhanie (vr. dýchavičnosť), pleurálny výpotok; zriedka - pľúcna atelektáza, bronchospazmus.

Pre kožu: Často - svrbenie, alopécia, vyrážka, Potenie, akné, fotosenzitivita; Nestáva sa často - nadmerné ochlpenie; zriedka - Lyellov syndróm; Veľmi zriedka - Stevens-Johnsonov syndróm.

Ostatné: Veľmi často - lokalizovaná bolesť (vr. artralgia); Často - horúčka, periférny edém, asténia, porušenie močenie; Nestáva sa často - genitálne opuch a zápal pošvy u žien.

Novotvary: vývoj benígnych a malígnych nádorov, vr. spojené s vírusom Epstein-Barrovej, lymfoproliferatívne ochorenia a rakoviny kože.

Alergické a anafylaktickej reakcie

rozvoj vírusovej, bakteriálne, hubové a prvokov choroby; zhoršenie predtým diagnostikovaných infekčných chorôb.

Vo výnimočných prípadoch, tam bol vývoj hypertrofia komory alebo hypertrofia mezikomorového prepážky srdca, registrovaný, ako kardiomyopatia, predovšetkým, deti. Medzi rizikové faktory patrí pre-existujúce ochorenia srdca, Uplatňovanie SCS, arteriálnej hypertenzie, zhoršenie funkcie obličiek alebo pečene, infekcie, gipergidratatsiya, opuch.

Náhodne / a alebo perivaskulárnej podráždenie podanie môže dôjsť v mieste vpichu.

Pre orálnu aplikáciu frekvencia nežiaducich účinkov zväčšiť, ako keď sa na / v.

Nadmerná dávka. Príznaky: tremor, bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie, infekcie, žihľavka, letargia, zvýšenie koncentrácie dusíka močoviny v krvi a hypercreatininemia, zvýšená ALT.

Liečba: symptomatický; po orálnom podaní - výplach žalúdka a / alebo prijímacích sorbentov (Aktívne uhlie). Žiadne špecifické antidotum. Vzhľadom k vysokej molekulovej hmotnosti, zlá rozpustnosť vo vode a vysokej väzby s erytrocyty a plazmatické bielkoviny, očakávaný, že dialýza nie je účinné. U niektorých pacientov (s veľmi vysokou koncentráciou účinnej látky v krvnej plazme) hemofiltrácii a diafiltrácia boli účinné, znižuje toxické koncentrácii liečiva. Klinické skúsenosti v liečbe predávkovania je obmedzená.

Upozornenie

Odporúčania pre dosiahnutie požadovanej koncentrácie účinnej látky v krvi: v ranom pooperačnom období by mala byť monitorovaná Cmin takrolimu v plnej krvi. Na perorálne podanie pre stanovenie Cmin musí získať vzorky krvi cez 12 h potom brať takrolimus, bezprostredne pred nanesením ďalšiu dávku. regulácia frekvencie Cmin je závislá na klinickej potrebe. Vzhľadom k tomu, takrolimus má nízky klírens, Korekcia dávkovací režim môže trvať niekoľko dní pred dátumom, kedy zmeny v koncentrácii liečiva v krvi budú zrejmé. Cmin je potrebné monitorovať 2 krát týždenne v období po transplantácii skoré a potom pravidelne počas udržiavacej terapii. Skontrolujte tiež po zmene dávky Cmin, imunosupresívnej režim potom alebo súčasné užívanie s PM, ktorý môže mať vplyv na koncentráciu takrolimu v krvi. Výsledky analýzy klinických štúdií naznačujú,, že úspešná liečba sa dosiahne pri nižšej Cmin 20 ng / ml.

V klinickej praxi, v období krátko po transplantácii Cmin v celej krvi boli 5-20 ng / ml u pacientov po transplantácii pečene a 10-20 ng / ml - u pacientov po transplantácii obličiek s. Preto, v priebehu udržiavacej liečby koncentrácia lieku v krvi by mala byť 5-15 ng / ml u príjemcov pečene a obličiek transplantáciu.

Vzala na vedomie vývoj spojený s vírusom Epstein-Barrovej (EBV) lymfoproliferatívne ochorenia, , Ktoré môžu byť spôsobené nadmernou imunosupresiu pred aplikáciou liečivá. Pri prechode na takrolimus terapia kontraindikovaná súčasná liečba anti-lymfocytov. V EBV-ceponegativnyh detí mladších 2 rokmi označené zvýšené riziko vzniku lymfoproliferatívnych ochorení (pred začatím liečby je nutné sérologické stanovenie EBV).

To prechádza placentou a vylučuje sa do materského mlieka. Zdravie a bezpečnosť u tehotných žien nebola stanovená, Preto by nemal byť podávaný liek počas tehotenstva, okrem, kedy zamýšľaný prínos pre matku preváži potenciálne riziko pre plod. Počas liečby sa odporúča zrušiť dojčenie.

V prvom období po transplantácii nevyhnutné kontrolovať krvný tlak, EKG, neurologické a očné status, koncentrácia glykémie, proteíny v krvnej plazme, elektrolyty (najmä K +), funkciou pečene a obličiek, Kompletný krvný obraz, ukazovatele zrážanlivosti krvi.

Vzhľadom k potenciálnemu riziku vzniku malígnych ochorení kože počas liečby by sa mala obmedziť expozíciu slnečnému a UV žiareniu, chrániť odev kože a používaním krémov s vysokým ochranným faktorom.

koncentrát pre / v úvode obsahuje hydrogenricínoleoylmakrogol, ktorý, môže dôjsť k anafylaktickej reakcie. Riziko anafylaxie by mohla byť znížená zavedením koncentrátu riedeného s nízkou rýchlosťou, alebo pred podávaním antihistaminiká.

Nepoužitý koncentrát na / v otvorenej ampulky alebo nepoužitého rekonštituovaného roztoku by mal byť okamžite zlikvidovať, aby nedošlo k bakteriálnej kontaminácii.

Takrolimus nie je kompatibilný s PVC (PVC plast je absorbovaný) - trúbky, striekačky, nasogastrickou rúrky, atď.. Zariadenie, sa používa na prípravu a podávanie koncentrátu alebo kapsule obsah infúznej, Sonda by nemali obsahovať PVC.

Počas liečby by sa mali zdržať činnosťou potenciálne nebezpečných činností, vyžadujú vysokú koncentráciu a rýchlosť psychomotorických reakcií (vr. vodičský).

Liekové interakcie

Súčasná liečba látkami, inhibujú alebo indukujú CYP3A4, To môže ovplyvniť metabolizmus takrolimu, a zodpovedajúcim spôsobom znížiť alebo zvýšiť koncentráciu takrolimu v krvnej plazme.

To môže mať vplyv na metabolizmus liekov, метаболизирующихся CYP3A4 (vr. kortizón, Testosterón).

Vzhľadom na vysoký stupeň väzby takrolimu proteínu je možné interakcie s ostatnými. Lieky s vysokou afinitou k proteínom krvi (vr. NSAID, perorálne antikoagulanciá a hypoglykemická činidlá na orálne použitie).

Súčasné liečenie neuro- a nefrotiksicheskih PM (vr. aminoglikozidy, inhibítory gyrázy, vankomycín, Kotrimoxazol, NSAID, ganciklovir, acyklovir) To zvyšuje riziko neuro- a nefrotoxicita.

Zvyšuje riziko hyperkaliémie, zatiaľ čo používanie drog K +, a diuretík šetriacich draslík (vr. amilorid, triamterén, spironolaktón).

Vyhnúť podávanie živých oslabených vakcín proti pozadia takrolimus terapia (môže znížiť účinnosť vakcíny).

Zvýšenie koncentrácie takrolimu v krvnej plazme (To môže vyžadovať úpravu dávky): ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, klotrimazol, vorikonazol, nifedipín, nikardipín, Erytromycín, klaritromycín, dzhozamitsin, Inhibítory proteázy HIV, danazol, etinylestradiol, omeprazol, BMKK (vr. diltiazem), nefazodón, grapefruitový džús.

Zníženie koncentrácie takrolimu v krvnej plazme (To môže vyžadovať úpravu dávky): rifampicín, fenytoín, fenobarbital, ľubovník bodkovaný.

Takrolimus zvyšuje koncentráciu fenytoínu v krvnej plazme.

Metylprednizolón môže zvýšiť alebo znížiť koncentráciu takrolimu.

amfotericín B, ibuprofén zvýšiť riziko nefrotoxicity takrolimu.

Zvyšuje T1 / 2 cyklosporín, súčasne môže zvýšiť toxický účinok. Neodporúča sa súčasné vymenovanie cyklosporín a takrolimus u pacientov, predtým liečených cyklosporínom. Odporúča sa vziať pri prechode pacienta z cyklosporínu na takrolimus terapii (nutné kontrolovať koncentrácia cyklosporínu).

Inhibovať metabolizmus takrolimu: bromokriptín, kortizón, dapson, ergotamín, gestodén, lidokaín, mefenytoínu, mikonazol, midazolam, nilvadipin, poretidron, chinidín, tamoxifen, oleandomiцin, verapamil.

Indukovať metabolizmus takrolimu: Karbamazepín, metamizol, Izoniazid.

To môže ovplyvniť metabolizmus perorálnej antikoncepcie (nevyhnutné použiť alternatívne metódy antikoncepcie).

spoločná aplikácia Rekonštituovaný koncentrát je potrebné sa vyhnúť infúziou atď. Premiér, zmeny pH roztoku (vr. ganciklovir a acyklovir), tk. takrolimus v alkalickom prostredí nie je stabilný.