SPRAJSEL

Material activ: Dasatinib
Când ATH: L01XE06
CCF: Anticancer de droguri. Un inhibitor al protein tirozin kinazei
ICD-10 coduri (mărturie): (C) 91.0, C92.1
Când CSF: 22.06
Producător: Bristol-Myers Squibb Compania (Statele Unite)

Forma farmaceutică, compoziție și ambalare

Pastilele, Filmate alb sau aproape alb, rotund, lenticular, marcat “entecavir” pe de o parte și “527” – un alt.

Excipienți: lactoză monohidrat, celuloza microcristalina, giproloza, Croscarmeloză de sodiu, stearat de magneziu, Opadry белый (Dioxid de titan, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – cutii de carton.

Pastilele, Filmate alb sau aproape alb, Oval, lenticular, marcat “entecavir” pe de o parte și “528” – un alt.

Excipienți: lactoză monohidrat, celuloza microcristalina, giproloza, Croscarmeloză de sodiu, stearat de magneziu, Opadry белый (Dioxid de titan, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – cutii de carton.

Pastilele, Filmate alb sau aproape alb, rotund, lenticular, marcat “entecavir” pe de o parte și “524” – un alt.

Excipienți: lactoză monohidrat, celuloza microcristalina, giproloza, Croscarmeloză de sodiu, stearat de magneziu, Opadry белый (Dioxid de titan, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – cutii de carton.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

Acțiune farmacologică

Anticancer de droguri, inhibitor de proteintirozinkinazy. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, Familie SRC (SRC, LCK, DA, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, cât de sensibil, sau rezistente la imatinib. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, asociate cu mutatii in domeniul kinazei BCR-ABL, activarea căilor de semnalizare alternative, Familia de kinaze SRC, cuprinzând (LYN, NSK) și exces multidrug gena de rezistență.

Farmacocinetica

Absorbție

După administrare orală, C_max дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 h . Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 la 240 mg / zi. При приеме дазатиниба в дозе 100 mg după 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Distribuire

În Кажущийся_d дазатиниба составляет 2505 L, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% și 93% respectiv, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 ng / ml.

Metabolism

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 este principala enzimă, participarea la formarea metabolitului activ. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Probabil, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Deducere

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 la 240 mg / zi. T_1/2 дазатиниба составляет 3-5 h .

Дазатиниб выводится главным образом с калом. După o singură aportul de ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% și 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% și 19% doza, выводимой с мочой и калом, respectiv, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Mărturie

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, inclusiv ca imatinib;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Dozare regim

Comprimatele trebuie înghițite întregi.

La хронической фазе хронического миелолейкоза Doza inițială recomandată este de 100 mg 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 mg 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 mg / zi).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза la 140 mg 1 timp / zi, la далеко зашедшем хроническом миелолейкозе și остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой – la 100 mg 2 ori / zi.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Apoi reia tratamentul cu aceeași doză. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 zi – делают перерыв в лечении и, după atingerea obiectivelor de referință, Terapia reluat la o doză redusă 80 mg 1 timp / zi (al doilea episod) sau întrerupe tratamentul (al treilea episod).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, citopenie care nu se datorează leucemie (aspirat sau biopsie kostnogo mozga). Dacă nu citopenia este asociată cu leucemia, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. În cazul reapariției ar trebui să confirme din nou natura citopeniei și se reia tratamentul cu o doză redusă 50 mg 2 ori / zi (al doilea episod) sau 40 mg 2 ori / zi (al treilea episod). Dacă citopenia originea asociate cu leucemie, ar trebui să ia în considerare creșterea dozei de 100 mg 2 ori / zi.

Pacienți vârstnici nu este necesară o schimbare a dozei.

Efect secundar

Determinarea frecvenței reacțiilor adverse: deseori (≥1% – <10%); uneori (≥0,1% – <1%).

Din sistemul digestiv: deseori – diaree, greață, vărsături, constipație, durere la nivelul abdomenului, mucozită (inclusiv mucozită / stomatită), gastrită, colită, enterocolită, трещины в области анального отверстия, disfagie, tulburari de alimentatie; uneori – esofagita, ulcere gastrointestinale superioare, obstructie intestinala, pancreatită, colecistita, hepatită, colestază, creșterea transaminazelor, bilirubinei, ascita.

Sistemul respirator: deseori – infiltrate pulmonare, pneumonie, astm, edem pulmonar, pleurezie, tuse, dispnee; uneori – bronhospasm, sindrom de detresa respiratorie acuta, asfixie reticular.

CNS: deseori – disgeuzie, somnolență, leșin, tremur, convulsii; uneori – amnezie, accident vascular cerebral, ischemic tranzitor, Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile.

Din sistemul hematopoietic: deseori – trombocitopenie, anemie, neutropenie; uneori – снижение коагуляции, eritroblastopenia.

Pe partea aparatului locomotor: deseori – miozita, slăbiciune musculară, rigiditate musculară; uneori – Tendinita, raʙdomioliz.

Sistemul cardiovascular: deseori – emoție, anghină, kardiomegalija, infarct miocardic, bufeuri, reducerea sau creșterea tensiunii arteriale; uneori – perikardit, tahicardie ventriculară, sindrom coronarian acut, miokardit, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Din sistemul urinar: deseori – urinare frecventă, insuficiență renală; uneori – proteinurie.

Pe partea sistemului reproductiv: deseori – ginecomastie; uneori – neregularități menstruale, scăderea libidoului.

Din simțurile: deseori – conjunctivită, ochi uscat, zgomot în urechi, amețeală.

Reacțiile dermatologice: deseori – retenție de lichide (поверхностные отеки), alopecie, xerosis, acnee, urticarie, dermatită (inclusiv eczema), fotosensibilitate, Modificări ale unghiilor, tulburări de pigmentare; иногда – язвенные поражения кожи, dermatoză neutrofilice febrile acute, буллезный дерматоз, sindromul mana-picior eritrodizestezii.

Din parametrii de laborator: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, hiperuricemie (Sindrom de liză tumorală); uneori – hipoalbuminemie, încălcare a agregarii plachetare, hipocalcemie, gipofosfatemiя.

Alte: deseori – slăbiciune, infecție cu herpes, sepsis (inclusiv letale); uneori – hipersensibilitate.

Contraindicații

- Sarcina;

- Alăptarea (alăptarea);

- Copilărie și adolescență până 18 an (nu au fost stabilite eficacitatea și siguranța);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

DIN prudență medicamentul trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică.

Sarcina și alăptarea

Medicamentul este contraindicat în timpul sarcinii și alăptării (alăptarea).

Precauții

Atenție! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись – Do not eat. Contents: Silica Gel – Не есть. Cuprins: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Supresia măduvei osoase

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 și 4 степени по классификации NCI CTC) trombocitopenie, anemie și neutropenie. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 luna de tratament, а затем ежемесячно или чаще, Indicatii clinice. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Sângerare

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, inclusiv letale, зарегистрированы у менее 1% pacienți, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% pacienți; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% pacienți.

Retenție de lichide

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% pacienți, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% și 1% pacienți, respectiv. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% pacienți. În 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии de la включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Interval de alungirea QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT_{de la} или с риском его удлинения (cu hipopotasemie, gipomagniemii, sindrom de QT lung congenital, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, posibilitatea de a prelungi intervalul QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 sau 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 sau 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Relief de hipocalcemie 3 sau 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Supradozaj

Descris 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

Tratament: наблюдение, daca este necesar – Terapia simptomaticheskaya.

Interacțiuni de droguri

Ингибиторы CYP3A4 (de exemplu,, ketoconazol, itraconazol, Eritromicină, claritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodon, нельфинавир, ritonavir, saquinavir, telitromicină) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 mg / zi.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Pacientii, получающим индукторы CYP3A4 (de exemplu,, Dexametazona, fenitoina, Carbamazepină, rifampicină, fenobarbital), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 ore înainte sau după 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (de exemplu,, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и Спрайсела не рекомендуется.

Substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic mic, такие как альфентанил, astemizol, terfenadină, cisapridă, ciclosporina, Fentanil, pimozid, chinidina, sirolimus, такролимус и производные спорыньи (ergotamin, digidroergotamin), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Condițiile de furnizare a farmaciilor

Medicamentul este eliberat în baza de prescriptie medicala.

Condiții și termeni

De droguri ar trebui să fie lăsat la îndemâna copiilor, la temperatura de la 15 ° până la 30 ° C. Termen de valabilitate – 2 an.