Dasatinib

Când ATH:
L01XE06

Acțiune farmacologică

Agentul antitumoral, un inhibitor al protein tirozin kinaze: BCR-ABL, Familie SRC (SRC, LCK, DA, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFR бета. Asociate cu multe формами ABL киназы, activă în liniile celulare de leucemie, cât de sensibil, sau rezistente la imatinib. Inhibă creșterea liniilor de celule și leucemia mieloida cronica leucemie limfoblastică acută exces BCR-ABL. Depăși rezistența la imatinib, asociate cu mutatii in domeniul kinazei BCR-ABL, activarea căilor de semnalizare alternative, Familia de kinaze SRC, cuprinzând (LYN, NSK) și exces multidrug gena de rezistență.

Farmacocinetica

TCmax - 0,5-6, ASC și eliminarea este proporțională cu doza 15-240 mg / zi. La o doză de 100 mg după 30 minute după ASC masă gras crește cu 14% (impactul alimentelor nu are nici o semnificație clinică). Volumul de distribuție - 2505 L (distribuite în mod considerabil în spațiul extravascular). Contactați proteine ​​dasatinib - 96%, ego aktivnogo metaboliți - 93%, și este independentă de concentrația în intervalul de 100-500 ng / ml. Metabolizate de enzimele citocromului P450 ZA4, flavin conținând monooxigenazei 3 și uridin difosfat-glucuronoziltransferaza. CYP3A4 este principala enzimă, participarea la formarea metabolitului activ. ASC aktivnogo metaboliți - 5% от ASC дазатиниба, punctul O. metabolit activ nu are o acțiune farmacologică semnificativ. În microzomi hepatici, dasatinib este slab, Indiferent de efectul inhibitor dată împotriva CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Afisate (în timpul 10 zi) principal intestine - 85% (19% în formă nemodificată), muguri - 4% (0,1% în formă nemodificată).

Mărturie

Leucemia mieloida cronica in faza cronica, faza accelerată, limfoidnogo sau mieloidnogo criză blastnogo (ineficiența terapiei anterioare, inclusiv ca imatinib). Leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv (ineficiența terapiei anterioare).

Contraindicații

Hipersensibilitate, sarcină, lactație, copilărie și adolescență (la 18 an).

Atent. Insuficiență hepatică.

Dozare regim

Interior, înghițire întreg, indiferent de masă.

În faza cronică leucemie mieloida cronica 100-140 mg 1 timp (în dimineața sau seara) sau 100 mg 2 ori pe zi în leucemia mieloidă cronică avansată și leucemia limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv.

In alte cazuri, 70 mg 2 o data pe zi (în timp ce mănâncă) sau 140 mg 1 o data pe zi (post).

Prin reducerea numărului de absolut de neutrofile sub 500 / l și / sau număr de trombocite mai mic de 50000 / microlitri (leucemie mieloida cronica in faza cronica) ar trebui să ia o pauză de tratament până când numărul absolut de neutrofile mai mare de 1000 / l și număr de trombocite mai mare de 50000 / microlitri. Apoi reia tratamentul cu aceeași doză.

Dacă numărul de trombocite este mai mică de 25000 / l și / sau numărul absolut de neutrofile devine mai puțin de 500 / mm (într-o 7 zi) - Fă o pauză de tratament și, după atingerea obiectivelor de referință, Terapia reluat la o doză redusă 80 mg 1 o data pe zi (al doilea episod) sau întrerupe tratamentul (al treilea episod).

În cazul în care numărului absolut de neutrofile mai mic de 500 / l și / sau număr de trombocite mai mic de 10.000 / microlitri în faza accelerată sau criză blastică a leucemiei mieloide cronice și leucemia limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv ar trebui să facă mai întâi asigurați, citopenie care nu se datorează leucemie (aspirat sau biopsie kostnogo mozga). Dacă nu citopenia este asociată cu leucemia, tratamentul trebuie întrerupt până când numărul de neutrofile absolută a mai mult de 1000 / l și numărul de trombocite de mai mult de 20.000 / microlitri și se reia tratamentul cu aceeași doză.

În cazul reapariției ar trebui să confirme din nou natura citopeniei și se reia tratamentul cu o doză redusă 50 mg 2 o data pe zi (al doilea episod) sau 40 mg 2 o data pe zi (al treilea episod). Dacă citopenia originea asociate cu leucemie, ar trebui să ia în considerare creșterea dozei de 100 mg 2 o data pe zi.

Efect secundar

Frecvență: deseori (Mai mult 1/100 Mai puțin 10/100), rar (Mai mult 1/1000 Mai puțin 1/100).

Din sistemul digestiv: de multe ori - diaree, greață, vărsături, constipație, durere abdominală, inflamarea mucoasei orale (inclusiv mucozită / stomatită), gastrită, colită, enterocolită, fisuri anale, disfagie, tulburari de alimentatie; rar - esofagita, ulcere gastrointestinale superioare, obstructie intestinala, pancreatită, colecistita, hepatită, colestază, creșterea transaminazelor, giperʙiliruʙinemija, ascita.

Pentru piele si piele fanere: Piese de schimb - alopecie, xerosis, acnee, urticarie, dermatită (inclusiv eczema), fotosensibilitate, Modificări ale unghiilor, tulburări de pigmentare; rar - ulcere cutanate, dermatoză neutrofilice febrile acute, dermatită buloasă, sindromul mana-picior eritrodizestezii.

Sistemul respirator: infiltrate pulmonare - de multe ori, pneumonie, astm bronsic, edem pulmonar, pleurezie, tuse, dispnee; rar - bronhospasm, sindrom de detresa respiratorie acuta, asfixie reticular.

CNS: de multe ori - somnolență, leșin, tremur, convulsii; Necas - Amnesia, accident vascular cerebral, ischemic tranzitor, Sindromul leucoencefalopatiei posterioare reversibile.

Din partea hematopoieza: Piese de schimb - trombocitopenie, anemie, neutropenie; rar - hipocoagulabilitati, eritroblastopenia.

Pe partea aparatului locomotor: de multe ori - miozita, slăbiciune musculară, rigiditate musculară; rar - tendinită, raʙdomioliz.

Din CVC: de multe ori - tahicardie, anghină, kardiomegalija, infarct miocardic, "Tides" de căldură, creștere / scădere a tensiunii arteriale; neregulat - pericardită, tahicardie ventriculară, sindrom coronarian acut, miokardit, Prelungirea intervalului QTc pe ECG.

Din sistemul urinar: de multe ori - urinare frecventă, insuficiență renală; Necas - proteinurie.

Sistem reproductiv: de multe ori - ginecomastie; tulburări menstruale - rar, scăderea libidoului.

Din simțurile: de multe ori - conjunctivită, ochi uscat, zgomot în urechi, amețeală; disgeuzie.

Rezultatelor de laborator: de multe ori - activitatea CPK crescut, concentrație crescută a troponinei, hiperuricemie (Sindrom de liză tumorală); rar - hipoalbuminemie, încălcare a agregarii plachetare, hipocalcemie, gipofosfatemiя.

Alte: de multe ori - slăbiciune, infecție cu herpes, sepsis (inclusiv letale), enterocolită, retenție de lichide (edem periferic); rar - hipersensibilitate.

Supradozaj

Tratament: Terapia simptomaticheskaya.

Interacțiuni de droguri

Evitați utilizarea în comun cu ingibitoramimi CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, Eritromicină, claritromicină, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicină) - Creșterea concentrației de plasmă dasatinib. Dacă este necesar, utilizarea în comun a dasatinib redus doza de 20-40 mg / zi.

Atunci când sunt combinate cu inductori ai CYP3A4 (Dexametazona, fenitoina, Carbamazepină, rifampicină, fenobarbital) Scăderi de concentrare plasmatice de dasatinib. Ar trebui să fie prescris o capacitate mai mică de a induce enzima.

Hypericum perforatum preparate dasatinib reduce concentrația în plasma sanguină, deci nu se recomandă utilizarea lor combinată.

Utilizarea simultană a antiacide nu este de dorit; dacă este necesar, sunt luate pentru 2 ore înainte sau după 2 h după administrarea de dasatinib.

Suprimarea secreției de acid clorhidric blocante receptorilor H2-histamină și inhibitori ai pompei de protoni (famotidina și omeprazol) reduce concentrația de dasatinib. Nu se recomandă utilizarea lor în comun.

Substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic mic (alfentanil, astemizol, terfenadină, cisapridă, ciclosporina, Fentanil, pimozid, chinidina, sirolimus, tacrolimus, ergotamin, digidroergotamin) trebuie utilizat cu prudență atunci când sunt combinate cu dasatinib.

Precauții

In tratamentul trombocitopeniei severe pot apărea, anemie și neutropenie, mai frecvent la pacienții cu LMC în fază avansată sau leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv. Supresia măduvei osoase este reversibilă și are loc în momentul în care anularea sau reducerea dozei.

Hemoleucograma completa ar trebui sa fie efectuate 1 o dată pe săptămână în primul 2 luni de tratament, atunci 1 o dată pe lună sau mai des (Indicatii clinice).

În trombocitopenie severă pot fi observate sângerări, sangerare la nivelul creierului, inclusiv letale.

Este posibil să apară retenție de lichide (pleural, efuziune pericardică, ascita vyrajyennyi, edeme generalizate, edem pulmonar).

Retenție ajustat diuretice fluide sau cursuri scurte de corticosteroizi, în pleurezie severe pot necesita toracocenteză și terapie cu oxigen.

Dasatinib utilizat cu prudență la pacienții cu intervale prelungite QTc, sau cu risc de alungirea (kaliopenia, gipomagniemiya, sindrom de QT prelungit congenital, cu tratament antiaritmic, etc.. PM, posibilitatea de a prelungi intervalul QT, terapia anterioară cu doze mari de antracicline). Înainte de tratament dasatinib ar trebui să efectueze corectarea hipokaliemie și hipomagneziemie.

Creșterea transaminazelor, giperʙiliruʙinemija 3 sau 4 Art., hipocalcemie și hipofosfatemie 3 sau 4 Articol. au fost observate mai frecvent la pacienții cu criză blastică mieloidă fază sau limfoid de leucemie mieloida cronica, cu leucemie limfoblastică acută cu cromozom Philadelphia pozitiv.

Normalizarea transaminazelor și / sau concentrația bilirubinei apare după reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. Relief de hipocalcemie 3 sau 4 Articol. medicamente transportate Ca2 (interior).