Norvir

Material activ: Ritonavir
Când ATH: J05AE03
CCF: Viricid, activă împotriva HIV
ICD-10 coduri (mărturie): B24
Când CSF: 09.01.04.02
Producător: Abbott Laboratories Ltd. (Marea Britanie)

FARMACEUTICĂ FORMULAR, COMPOZIȚIE ȘI AMBALARE

Capsule moi gelatină, alb, cu marca Abbott tipărită cu cerneală neagră, “100” și “DS”; Conținutul de capsule – lichid limpede.

Excipienți: etanol, butylhydroksytoluol, oleic acid, polioksil 35 ulei de ricin, apă.

Compoziția capsulelor coajă: gelatină, sorbitol (conține sorbitol anhidru și manitol), glicerol, Apa purificata, Dioxid de titan, trigliceride srednecepočnye, lecitină, Cerneală neagră.

84 PC. – sticle de plastic (1) – cutii de carton.
84 PC. – sticle de plastic (4) – cutii de carton.

Acțiune farmacologică

Medicament antiviral pentru utilizare în infecția cu HIV.

Ritonavir – inhibitor oral al aspartil proteazei HIV-1 și HIV-2, Activ peptidomimetik. Inhibarea de protează HIV previne ruperea de gag-pol conexiune poliproteina, care duce la formarea de imatur şi incapabil de a infec. Ritonavir are afinitate selectiv proteaze HIV şi arată activitate mic împotriva omului protează aspartil.

Activitatea antivirală in vitro a ritonavirului a fost evaluată pe linii celulare limfoblastice și limfocite pentru a suprima replicarea virală pe 50% (UE₅₀) a variat de la 0.0038 la 0.153 μmol în funcție de izolatele HIV-1 utilizate. În acest caz, valoarea medie a UE₅₀ Era 0.022 mmol. Un efect aditiv al ritonavirului în asociere cu zidovudina a fost demonstrat în celulele MT4 (ZDV) sau didanozină (ddI) pentru HIV-1.

Studiile privind citotoxicitatea ritonavirului pe mai multe linii celulare au arătat, ce este mai mult în concentrare 20 μmol ritonavir inhibă creșterea celulelor normale de către 50%, punctul O. indicele terapeutic in vitro pentru ritonavir nu este mai mic de 1000.

Izolate HIV-1, rezistent la ritonavir, au fost izolate in vitro. Analiza genotipică a izolatelor a arătat prezența mutațiilor în gena proteazei HIV, ceea ce a dus la substituții specifice de aminoacizi în codoni 84 (valein izoleucină), 82 (fenilalanină valină), 71 (alanină și valină) și 46 (metionină la izoleucină). Analiza genotipică și fenotipică a izolatelor, obținute în studiile clinice (Faza I / II), a arătat, că mutațiile genei proteazei HIV au apărut treptat și într-o ordine specifică. Mutații inițiale, care decurg din prevederi 82 (alanină / fenilalanină valină), 54 (valein izoleucină), 71 (alanină la valină / treonină) și 36 (izoleucina leucina), au fost ulterior însoțite de combinații de mutații în 5 pozițiile de aminoacizi. S-a găsit, că prezența unei mutații 82 necesar, dar nu suficient pentru formarea rezistenței fenotipice. Rezistența fenotipică a fost definită ca o scădere a sensibilității virusului de ≥ 5 ori comparativ cu valoarea inițială in vitro. Semnificația clinică a fenotipice și genotipice modificări, asociat cu tratamentul cu ritonavir nu a fost stabilit.

Posibilitatea rezistenței încrucișate între inhibitorii de protează nu este explorată pe deplin. Necunoscut, modul în care tratamentul cu ritonavir va afecta activitatea inhibitorilor de protează prescriși concomitent sau ulterior. Izolate seriale HIV, primit de la 6 pacienți în timpul tratamentului cu ritonavir, a prezentat in vitro o scădere a sensibilității la ritonavir în absența unei scăderi simultane a sensibilității la saquinavir în comparație cu izolatele părinte corespunzătoare. Cu toate acestea, izolate de 2 din acestea 6 pacienții au prezentat o scădere de 8 ori a sensibilității la indinavir in vitro. Izolați din 2 de la 5 pacienți, testat pentru rezistența încrucișată la amprenavir și nelfinavir, a arătat o scădere a sensibilității la nelfinavir (12-14-multiplu), și niciunul nu a dovedit că scade sensibilitatea la amprenavir. Rezistența încrucișată între ritonavir și inhibitorii revers transcriptazei este puțin probabilă, deoarece țintele sunt enzime diferite. In vitro un izolat, rezistent la zidovudină, a rămas pe deplin sensibil la ritonavir.

Farmacocinetica

Farmacocinetica ritonavirului este dependentă de doză: creșterea dozei de ritonavir crește ASC și C_max plasma.

Absorbție

Absorbția medicamentului atunci când este administrat pe stomacul gol crește cu 12%. Cu o singură doză de capsule de ritonavir pe stomacul gol 100, 200, 400, 600, 800 și 1000 mg, AUC a variat de la 3.92 la 123 μg × h / ml, respectiv, C_max a fost între 0.416 la 12.7 ug / ml. T_max aproximativ 2 h când luați medicamentul pe stomacul gol și 4 h după masă și cu o creștere a dozei de medicament rămâne constantă. Clearance-ul renal este <0.1 l / h și este relativ constant cu doze diferite. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a ritonavirului, deoarece nu există o formă de dozare pentru administrare parenterală. Cu o singură doză de capsule de ritonavir după mese 600 ASC mg a fost de 121,7 ± 53,8 μg × h / ml.

Cu doze repetate fără post, cumulul de ritonavir este puțin mai mic, decât calculat pe o singură doză, și depinde de momentul tratamentului și de creșterea clearance-ului dependent de doză (C1 / F). S-a găsit, că concentrația de ritonavir a scăzut ușor în timp, poate, datorită inducției enzimei, Totuși, stabilizat până la sfârșitul a două săptămâni.

C_ss în plasma sanguină atunci când luați medicamentul într-o doză 600 mg 2 ori / zi este atins până la sfârșit 2 a săptămânii, în care C_max și concentrația plasmatică reziduală (C_gros) sunt respectiv 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. La echilibru, clearance-ul la pacienți, luare 600 mg 2 ori / zi, mediu, este 8.8 ± 3.2 l /.

Diferență semnificativă clinic în ASC și C_max la bărbați și femei nu s-a remarcat. Nu a existat nicio relație semnificativă statistic între parametrii farmacocinetici ai ritonavirului și greutatea corporală..

Distribuire

În Кажущийся_d ritonavir este de aproximativ 0.41 ± 0,25 L / kg după o singură doză 600 mg. Legarea de proteinele plasmatice a ritonavirului la om este de aproximativ 98-99%. Ritonavir se leagă de ambele alfa₁-glicoproteină acidă umană, și cu albumina serică umană cu relativ aceeași afinitate. Legarea proteinelor plasmatice este constantă într-un interval de concentrații 1-100 ug / ml.

Metabolism

Ritonavirul este metabolizat pe scară largă cu participarea izoenzimelor sistemului citocromului hepatic P450, în principal cu participarea izoenzimei CYP3A și într-o măsură mai mică CYP2D6. Găsit în om 5 metaboliții ritonavirului. Principalul este metabolitul oxidativ al izopropiltiazolului (M-2), a cărei activitate antivirală este aceeași cu cea a ritonavirului. Cu toate acestea, ASC a metabolitului M-2 este numai 3% din ASC a medicamentului în sine.

Deducere

Se produce eliminarea ritonavirului, în primul rând, cu fecale – despre 86%. T_1/2 Ritonavir 3-5 h .

Farmacocinetica în situații clinice speciale

În copii în vârstă de 14 an clearance-ul de echilibru al ritonavirului atunci când este administrat oral la o doză de 250 mg / m² la 400 mg / m² 2 ori / zi a fost aproximativ 1.5-1.7 ori mai mare, decât la adulți. Concentrația de ritonavir în sânge după administrarea dozelor de 350 mg / m² la 400 mg / m² 2 ori / zi la copii este comparabilă cu concentrația de ritonavir la adulți, luare 600 mg (despre 330 mg / m²) 2 ori / zi.

În pacienții vârstnici farmacocinetica ritonavirului atunci când este utilizată într-o doză 100 mg în asociere cu lopinavir sau doze mai mari, dar fără inhibitori de protează nu diferă la pacienții vârstnici 50-70 ani și la pacienții mai tineri.

În prezent, nu există date privind farmacocinetica ritonavirului atunci când este utilizat în pacienții cu insuficiență renală. Dar, deoarece ritonavirul se leagă activ de proteine, improbabil, că va fi în mare măsură eliminată prin hemodializă sau dializă peritoneală.

În pacienți cu insuficiență hepatică ușoară Nu este necesară doză corecție, de la acțiunea ritonavirului într-o doză 400 La primirea mg 2 ori / zi a corespuns acestui efect la pacienții din grupul de control la o doză 500 mg 2 ori / zi. Nu există date suficiente privind utilizarea ritonavirului la pacienții cu insuficiență hepatică moderată.. Insuficiența hepatică ușoară până la moderată nu are niciun efect asupra legării ritonavirului de proteinele plasmatice.

Mărturie

- ca parte a terapiei combinate pentru infecția cu HIV la adulți și copii peste 3 an.

Dozare regim

Droguri, administrat oral în timpul mesei.

În Adult Doza recomandată este de 600 mg (6 Caps.) 2 ori / zi. O creștere treptată a dozei de Norvir în perioada inițială de tratament poate îmbunătăți tolerabilitatea medicamentului..

Doza inițială este cel puțin 300 mg 2 ori / zi în primele 3 zile, recomande creșterea dozei 100 mg 2 ori / zi 600 mg 2 ori / zi pentru o perioadă de timp, nu depășește 2 săptămâni. Nu continuați tratamentul cu ritonavir în doză 300 mg 2 ori / zi mai mult 3 zi.

Pacientul trebuie informat cu privire la cele mai frecvente reacții adverse. (tulburări gastro-intestinale moderate până la severe, parestezii), care poate scădea în cursul tratamentului.

Regimuri combinate cu doi inhibitori de protează HIV

Experiență clinică cu terapia duală, care implică utilizarea dozelor terapeutice de ritonavir în asociere cu un alt inhibitor de protează, limitat. La planificarea terapiei duale cu ritonavir, trebuie luate în considerare interacțiunile farmacocinetice și datele de siguranță pentru medicamentele utilizate.. Trebuie luată în considerare o combinație a celor doi inhibitori de protează cu cea mai mică rezistență încrucișată.

Utilizarea concomitentă a ritonavirului cu saquinavir necesită o titrare atentă a dozei, doza inițială de ritonavir fiind 300 mg 2 ori / zi.

Utilizarea concomitentă a ritonavirului cu indinavir trebuie, de asemenea, titrată cu atenție., începând tratamentul cu o doză de ritonavir 200 mg 2 ori / zi, crescându-l treptat peste 2 săptămâni până la 100 mg 2 ori / zi 400 mg 2 ori / zi.

În copiii mai mari 3 an ritonavir trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente antivirale.

Doza recomandată este de 350-400 mg / m² 2 ori / zi și nu trebuie să depășească 600 mg / m² 2 ori / zi. Doza inițială este de 250 mg / m², recomande creșterea dozei 50 mg / m² 2 ori / zi, la intervale 2-3 zi.

Dacă pacienții nu pot tolera doza maximă zilnică din cauza efectelor secundare, prescrierea dozei maxime tolerate de ritonavir în asociere cu alte medicamente antivirale.

Suprafaţa corpului (BSA) calculat prin formula: BSA (m²)= rădăcină pătrată a (înălțime în cm × greutate corporală în kg)/3600.

Siguranța și eficacitatea ritonavirului în copiii sub 3 an neinstalat.

În pacienții vârstnici Nu este necesară doză corecție.

Efect secundar

Cel mai adesea în Adult pacienții au prezentat astenie, gastrointestinal (greață, diaree, vărsături, anorexie, durere abdominală, tulburări ale gustului) și tulburări neurologice, inclusiv parestezii periorale și periferice.

Efecte secundare, observat mai mult, decât 2% pacienți din studiile clinice de fază II-III, care poate fi sau nu asociat cu ritonavir:

Din sistemul nervos central și periferic: anxietate, insomnie, amețeală, durere de cap, hiperestezie, parestezii, somnolență.

Sistemul respirator: crescut tuse, faringită.

Din sistemul digestiv: gură uscată, dispepsie, râgâială, meteorism, ulceratia gurii.

Pe partea aparatului locomotor: mialgie.

Metabolism: hiperlipidemie, slăbire.

Reacțiile dermatologice: erupții cutanate maculo-papulare, mâncărime, erupții cutanate, Transpirație.

Alte: febră, durere, astenie.

Efecte secundare, observat mai puțin, decât 2% pacienți din studiile clinice de fază II-III, care poate fi sau nu asociat cu ritonavir:

Din sistemul nervos central și periferic: tulburari de somn, amnezie, afazija, ataxie, convulsii, dystaxia, nevralgie, neuropatie periferică și senzorială, paralizie, ageuzie, tremur, încălcare a câmpurilor de vedere, încălcare a mirosului, anxietate, confuzie, depresiune, instabilitate emoțională, euforie, halucinații, nervozitate, tulburări de personalitate, anomalii de gândire.

Sistemul cardiovascular: palpitații, colaps, gemorragii, hipotensiune, migrenă, tulburări vasculare periferice, hipotensiune arterială ortostatică, tahicardie, infarct miocardic, dureri în piept.

Sistemul respirator: bronhospasm, dispnee, sângerări nazale, Ikotech, gipoventilyatsiya, pneumonie interstițială, leziuni pulmonare, rinită.

Din sistemul digestiv: încălcări ale catedrei, diaree cu sange, cheilită, colită, constipație, disfagie, esofagita, gastrită, gastroenterită, tulburări gastro-intestinale, hemoragii gastro-intestinale, gingivita, ileita, candidoza mucoasei orale, pancreatită, abcese parodontale, tenesmus, sete, kholangit, hepatită, gepatomegaliya, ficat, insuficiență hepatică.

Din sistemul urinar: dizurija, hematuria, pietre în rinichi, dureri în rinichi, nicturie, poliurie, pielonefrită, uretrit, urinare crescută, retenție urinară, insuficiență renală.

Din simțurile: tulburări vizuale, ambliopie / vedere încețoșată, .Aloe, diplopie, ochi iritați, irită, fotofobie, uveita, modificări patologice pe electrooculogramă, electroretinogramă; durere la nivelul urechii, tulburări de auz, formarea crescută a cerii, zgomot în urechi, amețeală.

Pe partea aparatului locomotor: artralgii, artroze, dureri de spate, tulburări articulare, spasme musculare (convulsii), slăbiciune musculară, miozita, durere în gât, gat intepenit, zvâcniri convulsive (teak), tulburări de mers.

Pe partea sistemului endocrin: diabet.

Sistem reproductiv: impotență, scăderea libidoului.

Din sistemul hematopoietic: anemie, echimoze, leucopenie, limfadenopatie, Limfocitoza, trombocitopenie.

Metabolism: beri, kaxeksija, degidratatsiya, umflătură, glicozurie, gută, hipercolesterolemie, edem periferic, redistribuirea / acumularea de grăsime în țesuturi.

Reacțiile dermatologice: acnee, dermatita de contact, xerosis, eczemă, umflarea feței, foliculita, molluscum contagiosum, fotosensibilitate, psoriazis, seboree, urticarie, vezikulobulleznaja erupţie.

Alte: reacții alergice, dureri în piept, frisoane, simptome asemănătoare gripei, indispoziție, gipotermiя.

Efecte secundare, înregistrat cu experiență de marketing cu ritonavir:

Din sistemul nervos central și periferic: convulsii, a căror legătură cu aportul de ritonavir nu a fost stabilită.

Sistemul cardiovascular: infarct miocardic.

Sistem reproductiv: menorragija.

Metabolism: degidratatsiya, frecvent asociat cu tulburări gastro-intestinale (uneori însoțită de hipotensiune arterială, leșin sau insuficiență renală).

Din parametrii de laborator: creșterea / scăderea glucozei (<1%), sodiu, Potasiu, cloruri, calciu total, Magneziu; creşterea creatininei (<1%), fosfor anorganic (<1%), Acid uric (2%), bilirubina totală (1%), Fosfataza alcalină (1%), ACT (4%), GOLD (6%), LDH (<1%), trigliceride (7%), GGT (12%), amilaza (2%), CPK (8%); numărul de leucocite (1-16%), numărul de neutrofile (1-3%), numărul de eozinofile (2%), timpului de protrombină (1%), APTT (<1%), scăderea conținutului de hemoglobină (3%), gematokrita (8%), Albumină (<1%), numărul de trombocite (<1%).

Natura efectelor secundare observate în copii a fost similar cu cel la pacienții adulți. Vărsături, diareea și erupțiile cutanate / alergiile au fost singurele efecte secundare moderate până la severe asociate cu medicamentul, supravegheat, decât 2% copii, luând ritonavir.

Următoarele modificări ale parametrilor de laborator 3-4 s-au observat grade peste, decât 3% copii, tratat cu ritonavir singur sau în asociere cu inhibitori de transcriptază inversă: neutropenie (9%), creșterea amilazei (7%), trombocitopenie (5%), anemie (4%) și creșterea ACT(3%).

Contraindicații

- Gradul de insuficiență renală severă;

- utilizarea simultană a alfuzozinei, amiodarona, astemizola, bepridila, cisapridă, digidroэrgotamina, ergometru, metilergometrina, ergotamină, encainide, flekainida, clozapina, pimozida, propafenonă, xinidina, Terfenadină, midazolama, triazolama, vorikonazola, simvastatin, Lovastatin, rifaʙutina, pethidină, piroxicam, dextropropoxifen, acid fusidic, clorazepat de dicalia, estazolam, diazepama, flurazepam, bupropion, Pregătirile sunătoarei;

- Copiii până la vârsta de 3 an;

- hipersensibilitate la ritonavir și / sau componente medicamentoase.

DIN prudență medicamentul trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată, Hepatita, alte boli hepatice concomitente, cu o creștere a activității enzimelor hepatice.

Utilizarea concomitentă a ritonavirului cu anumite antihistaminice, sedative, hipnotice, medicamentele antiaritmice pot duce la efecte secundare potențial grave și / sau care pun viața în pericol datorită posibilului efect al ritonavirului asupra metabolismului medicamentelor în ficat.

Sarcina și alăptarea

În prezent, nu există date adecvate privind utilizarea ritonavirului la femeile gravide.

Utilizarea medicamentului în timpul sarcinii este posibilă numai în cazul în care, când beneficiile scontate pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.

Femeile cu HIV nu ar trebui să-și alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV.

Precauții

Nivelurile modificate ale trigliceridelor sunt asociate cu aportul de ritonavir, colesterol, GOLD, ACT, GGT, CPA și acid uric. Testele de laborator adecvate trebuie efectuate înainte de inițierea terapiei cu ritonavir și repetate la intervale periodice în timpul terapiei sau dacă sunt prezente semne clinice sau simptome, care apare în timpul tratamentului.

Tratamentul cu ritonavir singur sau în asociere cu saquinavir duce la creșteri semnificative ale nivelului trigliceridelor și al colesterolului total. Determinarea trigliceridelor și a colesterolului trebuie efectuată înainte de începerea tratamentului cu ritonavir și la intervale periodice în timpul acestuia., ar trebui prescrisă o terapie adecvată în cazul încălcării acestor indicatori.

La pacienții cu hemofilie de tip A sau B, primind tratament cu inhibitori de protează, au existat cazuri de hemoragie crescută, inclusiv formarea spontană de hematoame cutanate și hemartroză. Unora dintre pacienți li s-a prescris un factor VIII suplimentar. Mai Mult, în mai mult de jumătate din cazurile descrise, tratamentul cu inhibitori de protează a fost continuat sau reluat. Deși se stabilește o legătură cauzală, mecanism de interacțiune necunoscut.

Pacientii, primind ART, există o redistribuire / acumulare de grăsime în corp cu depunerea sa în spate și gât (“cocoașă de bivolă”), Reducerea depozitelor de grasime pe fata si extremitati, mărirea sânilor și “cushingoid” aspectul.

Sindromul de reconstituire imună a fost descris la pacienții infectați cu HIV, primind ART combinat, inclusiv ritonavir. În faza inițială a ART, pacienții pot exacerba infecțiile oportuniste anterior asimptomatice sau reziduale (incl. cauzată de Micobacterium Avium, Citomegalovirus, pneumonie, cauzată de Pneumocystis carinii, tuberculoză), care poate necesita monitorizare și tratament suplimentar.

Au fost descrise reacții alergice, inclusiv urticarie, erupții cutanate ușoare, bronhospasm și angioedem. Există, de asemenea, rapoarte despre cazuri rare de anafilaxie și sindrom Stevens-Johnson.

Pacientii, luând ritonavir singur sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, există o creștere de 5 ori a transaminazelor hepatice, manifestări clinice ale hepatitei și icterului. Riscul creșterii transaminazelor este observat la pacienți, cu hepatita B sau C. Prin urmare, pacienții cu afecțiuni hepatice, modificări ale enzimelor hepatice sau ale hepatitei, ritonavir trebuie utilizat cu precauție.

A fost raportată o disfuncție hepatică, și în mai multe cazuri cu un rezultat letal. Cele mai recente, obișnuit, au fost observate la pacienți, administrarea unui număr mare de medicamente concomitente și / sau cu SIDA avansată. Nu a fost stabilită nicio relație cauzală definită cu ritonavir.

Unii pacienți, tratamentul cu ritonavir, pancreatită observată cu hipertrigliceridemie. Cazuri fatale raportate. Pacienții cu SIDA în stadiu avansat prezintă un risc crescut de creștere a trigliceridelor și pancreatită.. Pancreatita trebuie suspectată în prezența simptomelor clinice caracteristice. (greață, vărsături, durere abdominală) sau modificări ale parametrilor de laborator (incl. niveluri crescute de lipază sau amilază serică). Pacientii, care au aceste semne sau simptome, ar trebui examinat, și, dacă este diagnosticat cu pancreatită, tratamentul cu ritonavir trebuie întrerupt.

S-a raportat diabet cu debut nou, agravarea diabetului zaharat existent și a hiperglicemiei la pacienții infectați cu HIV, primind tratament cu inhibitori de protează. Unii pacienți au necesitat administrarea sau ajustarea dozei de insulină sau medicamente hipoglicemiante orale pentru a trata aceste afecțiuni. În unele cazuri, s-a dezvoltat cetoacidoză diabetică. Uneori, hiperglicemia a persistat după întreruperea inhibitorilor de protează. Nu a fost stabilită o relație de cauzalitate între aceste evenimente și terapia cu inhibitori de protează..

Efecte sistemice cu corticosteroizi, inclusiv sindromul Cushing și supresia suprarenalei, au fost descrise cu administrarea concomitentă de ritonavir cu propionat de fluticazonă inhalat sau intranasal. Dezvoltarea simptomelor similare atunci când ritonavirul este utilizat împreună cu alți corticosteroizi inhalatori, care sunt metabolizate similar cu flutikazonom (ʙudezonid) Imposibil de șters. Trebuie acordată o atenție specială utilizării simultane a ritonavirului și a oricăruia dintre corticosteroizii inhalatori sau intranazali menționați mai sus..

Metabolismul inhibitorilor HMG-CoA reductazei (simvastatin, Lovastatin) depinde semnificativ de metabolismul izoenzimei CYP3A, prin urmare, utilizarea concomitentă a ritonavirului cu simvastatină sau lovastatină nu este recomandată din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. De asemenea, este necesar să fiți atenți și să reduceți dozele în timp ce prescrieți atorvastatină, care este metabolizată de izoenzima CYP3A4 într-o măsură mai mică. Când, dacă pacientul este indicat pentru tratamentul cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei, se recomandă utilizarea pravastatinei sau fluvastatinei.

Pe baza rezultatelor unui studiu de interacțiune medicamentoasă cu ketoconazol, un alt inhibitor puternic al CYP3A4, și alfuzozină, în prezenţa ritonavir (600 mg 2 ori / zi), ar trebui așteptată o creștere semnificativă a expunerii la alfuzozină. Prin urmare, alfuzozina nu trebuie administrată concomitent cu ritonavir..

Raportat, că utilizarea tipranavirului în asociere cu ritonavir într-o doză 200 mg a fost însoțită de dezvoltarea hepatitei cu manifestări clinice și decompensare hepatică cu rezultate fatale în mai multe cazuri. Trebuie acordată o atenție deosebită pacienților cu hepatită cronică cronică B sau C., deoarece riscul de efecte hepatotoxice al acestor medicamente este crescut.

Odată cu utilizarea simultană cu ritonavir, concentrația plasmatică a clorazepatului dipotasic crește, diazepama, estazolam, flurazepam, midazolam și triazolam, prin urmare, există un risc crescut de supra-sedare și depresie respiratorie.

Utilizarea la Pediatrie

În copiii mai mari 3 an ritonavir trebuie utilizat în asociere cu alte medicamente antivirale.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

Ritonavirul nu a fost testat în mod specific pentru posibilul său efect asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje.. Deoarece somnolența și amețeala sunt efecte adverse cunoscute ale ritonavirului, acest lucru trebuie luat în considerare atunci când conduceți o mașină și lucrați cu mecanisme.

Supradozaj

Observațiile supradozajului acut la om sunt limitate.

Simptomele: pacientul, gazdă 1500 mg / zi ritonavir timp de două zile, s-au observat parestezii, oprit cu o scădere a dozei de medicament. Într-un alt caz, a fost raportată dezvoltarea insuficienței renale., însoțită de eozinofilie.

Tratament: este de a desfășura activități de sprijin, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și a stării pacientului. Spălarea gastrică recomandată printr-un tub și introducerea cărbunelui activ. Nu există un antidot specific. Deoarece ritonavirul este metabolizat extensiv de ficat și este puternic asociat cu proteinele plasmatice din sânge, dializa nu va fi eficientă pentru a elimina cantități mari de medicament.

Interacțiuni de droguri

Preparate, sunt inductori ai CYP3A: fenobarbital, Carbamazepină, Dexametazona, fenitoina, rifampicină și rifabutină, duce la creșterea clearance-ului ritonavirului, ca urmare, concentrația sa în plasma sanguină scade.

Rifampicina duce la scăderea ASC și a C_max Ritonavir, în timp ce claritromicina și fluconazolul cresc valorile acestor parametri, iar didanozina și zidovudina nu le afectează. Fluoxetina crește ASC a ritonavirului, dar pe C lui_max nu are niciun efect.

Când se fumează tutun, ASC al ritonavirului scade cu 18%.

Ritonavirul are o afinitate mare pentru mai multe izoenzime ale sistemului citocromului P450, care pot fi aranjate în ordine descrescătoare în rând: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, SYP1A2, СYP2E1.

S-au dovedit, că ritonavirul poate crește activitatea glucuronosiltransferazei, ceea ce poate necesita o creștere a dozei de medicamente, biotransformată de această enzimă, datorită unei scăderi a eficacității acestora cu utilizarea simultană.

Există rapoarte privind dezvoltarea reacțiilor adverse din sistemul cardiovascular și nervos cu administrarea simultană de ritonavir cu disopiramidă, meksiletinom, nefazodonă, fluoxetina.

C scade semnificativ statistic_max alprazolam (16%) și efectul său sedativ atunci când este utilizat simultan cu ritonavir. De asemenea, pot apărea tulburări psihomotorii minore.

Utilizarea concomitentă cu ritonavir crește concentrația de amprenavir.

Buspirona este metabolizată în principal de CYP3A4, prin urmare, concentrația sa poate crește semnificativ, în consecință, se recomandă reducerea dozei de buspironă în timp ce se utilizează împreună cu ritonavir.

Metabolismul este semnificativ inhibat, în urma căreia C_max claritromicina crește cu 31%, C_min – pe 182% и на ASC 77%. Formarea 14-hidroxiclaritromicinei este aproape complet suprimată (metabolit major al claritromicinei). Datorită gamei terapeutice largi de claritromicină, nu este necesară reducerea dozei la pacienții cu funcție renală normală. Pentru pacienții cu insuficiență renală, ajustarea dozei: la CC 30-60 ml / min doza de claritromicină trebuie redusă cu 50%, la CC<30 ml / min doza de claritromicină trebuie redusă cu 75%. Doze de claritromicină >1 g / zi nu trebuie administrat în asociere cu ritonavir.

Delavirdine – inhibitor al medicamentelor metabolizate CYP3A4. Crește echilibrul C_max și ASC ritonavir de 50% și 75% respectiv, ca urmare, este necesară o reducere a dozei de ritonavir. La rândul său, ritonavirul nu afectează farmacocinetica delavirdinei..

Ritonavirul crește cu 145% ASC a desipraminei, prin urmare, ar trebui luată în considerare o reducere a dozei de desipramină la pacienți, luându-l în asociere cu ritonavir.

Ritonavirul reduce echilibrul C_max și ASC ale didanozinei 16% și 13% respectiv. Pentru a evita incompatibilitatea, se recomandă utilizarea medicamentelor cu un interval de cel puțin, decât 2.5 h .

Utilizarea concomitentă a ritonavirului (300 mg fiecare 12 h ) iar digoxina duce la o creștere semnificativă a nivelurilor de digoxină. Precauţie trebuie să fie exercitată, prin monitorizarea adecvată a nivelurilor plasmatice de digoxină.

Capsulele de ritonavir conțin 12% etanol, de aceea, trebuie evitată asocierea ritonavirului cu disulfiram sau medicamente, având o acțiune asemănătoare disulfiramului, de exemplu,, metronidazol.

Atunci când este utilizat simultan cu ritonavir, ASC de echilibru al efavirenzului a crescut cu 21%. În acest sens, la 17% ASC crescută a ritonavirului.

Utilizarea simultană a ritonavirului și propionatului de fluticazonă duce la o creștere a concentrației de propionat de fluticazonă.

Așteptat, că utilizarea ritonavirului în combinație cu acidul fusidic crește concentrația ambelor acid fusidic, și ritonavir în plasmă.

Sunătoarea nu trebuie luată (Hypericum perforatum) în combinaţie cu ritonavir, deoarece concentrația plasmatică de ritonavir scade datorită inducerii CYP3A4. Ca urmare, eficacitatea terapeutică scade și se dezvoltă rezistența la ritonavir.

Ritonavir inhibă metabolismul indinavirului, Mediat de CYP3A, și duce la o creștere a concentrației de indinavir în plasmă. Riscul de nefrolitiază poate crește odată cu asocierea ritonavirului cu indinavir în doze, egală sau mai mare 800 mg 2 ori / zi. Este necesar să se mențină o hidratare adecvată a pacienților și să se monitorizeze starea acestora.

Utilizarea concomitentă a ritonavirului cu ketoconazol (200 mg / zi) a fost exprimată printr-o creștere notabilă a concentrațiilor plasmatice de ketoconazol: ASC medie_0-24 a crescut de la 244% și C_max – pe 55%. Medie T_1/2 ketoconazol a crescut de la 2.7 la 13.2 h . ASC medie_0-24 și C_max ritonavir crescut cu 18% și 10% respectiv. Dozele de ritonavir nu trebuie ajustate atunci când se administrează cu ketoconazol, în timp ce dozele de ketoconazol ≥200 mg / zi nu trebuie utilizate în asociere cu ritonavir. Se recomandă reducerea dozei de ketoconazol.

Utilizarea concomitentă a ritonavirului cu metadonă a determinat scăderea concentrației de metadonă. Poate fi necesară creșterea dozei de metadonă.

Interacțiunea dintre ritonavir și nelfinavir, probabil, apare ca la inhibare, și cu inducerea izozimelor sistemului citocromului P450. Simultan cu o creștere semnificativă a concentrației de M8 (principalul metabolit activ al nelfinavirului), concentrația de nelfinavir în sine crește într-o măsură mai mică.

Utilizarea concomitentă a ritonavirului cu forme combinate de etinilestradiol (pentru administrare orală sau sub formă de plasture) a fost exprimată printr-o scădere a ASC medie a etinilestradiolului cu 32%, un C_max – pe 40%. Dozele contraceptive trebuie crescute, care conține etinilestradiol, sau utilizați metode alternative de contracepție.

Utilizarea concomitentă a rifabutinei cu ritonavir are ca rezultat multiple (de la 4 la 35 timp) o creștere a ASC a rifabutinei și a metabolitului său activ 25-O-deacetil rifabutină, respectiv, ce este relevant din punct de vedere clinic. Se recomandă reducerea dozei de rifabutină, cel puțin, pe 3/4 din doza zilnică obișnuită 300 mg (adică. 150 mg zi sau 3 ori pe săptămână). Dacă este necesar, se recomandă reducerea suplimentară a dozei..

Datele farmacocinetice ale pacienților indică, că utilizarea simultană a saquinavirului cu ritonavir determină o creștere multiplă a concentrației de saquinavir în sânge (ASC, 17-mărire). Terapie combinată pe termen lung în doze >400 mg 2 ori / zi a fiecărui medicament a fost însoțită de o creștere a frecvenței reacțiilor adverse. Saquinavir și ritonavir nu trebuie administrate concomitent cu rifampicină din cauza riscului de hepatotoxicitate severă, manifestată printr-o creștere a nivelului transaminazelor hepatice.

Se recomandă utilizarea Sildenafilului cu precauție la pacienți, luând ritonavir. Administrarea de sildenafil în asociere cu ritonavir determină semnificativ (11-multiplu) ASC crescută a sildenafilului în plasmă, în legătură cu care crește riscul de a dezvolta reacții adverse, asociat cu sildenafil (incl. hipotensiune, leșin, tulburări vizuale, erecție prelungită).

Tadalafil în asociere cu ritonavir trebuie utilizat cu precauție, în doze mici – nu >10 mg fiecare 72 h cu monitorizare îmbunătățită a dezvoltării fenomenelor nedorite.

Vardenafil în asociere cu ritonavir trebuie utilizat cu precauție, în doze mici – nu >2.5 mg fiecare 72 h cu monitorizare îmbunătățită a dezvoltării fenomenelor nedorite.

Utilizarea concomitentă a ritonavirului cu asocierea sulfametoxazol / trimetoprim cauzată 20% o scădere a ASC a sulfametoxazolului și 20% creșterea ASC a trimetoprimului. În timpul terapiei cu ritonavir nu este necesară ajustarea dozelor de sulfametoxazol / trimetoprim.

Este posibil să fie necesară creșterea dozei de teofilină, deoarece utilizarea în asociere cu ritonavir a determinat o scădere a ASC a teofilinei cu 43%.

Utilizarea concomitentă de ritonavir și trazodonă poate crește concentrația de trazodonă. Astfel de fenomene nedorite au fost observate, greață, amețeală, hipotensiune arterială și sincopă. Se recomandă prudență la prescrierea trazodonei în asociere cu ritonavir: poate fi necesară reducerea dozei de trazodonă.

Utilizarea concomitentă a ritonavirului 400 mg fiecare 12 h reduce ASC-ul voriconazolului în starea de echilibru cu o medie de 82%. Nu se recomandă administrarea concomitentă a acestor medicamente.

Concentrația warfarinei poate varia atunci când este utilizată concomitent cu ritonavir. Se recomandă monitorizarea parametrilor de coagulare a sângelui.

Odată cu utilizarea simultană a ritonavirului a scăzut C_max și AUC zidovudina de exemplu 27% și 25% respectiv. Cu toate acestea, nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru zidovudină atunci când este utilizat cu ritonavir..

Ritonavirul duce la creșterea semnificativă a ASC (≥ 3 ori) următoarele medicamente: alfetanil, Amiodarona, atorvastatin, bromcriptina, buspirona, verapamil, Dexametazona, diltiazem, indinavir, izradipin, itraconazol, Carbamazepină, ketoconazol, lidokain, lovastatin, loratadina, mikonazol, nefazodon, nikardipin, nimodipină, nisoldipină, nitrendipină, nifedipina, rifabutină, saquinavir, sertralina, simvastatin, sirolimus, tacrolimus, tamoxifen, lansare ad.felodipin, Fentanil, fluticasone propionat, acid fusidic, chinone, ciclosporina, Eritromicină.

Ritonavirul duce la o creștere moderată a ASC (în 1.5-3 ori) preparate: Amitriptilină, bupropion, venlafaxină, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidol, hidrocodonă, desipramina, dexfenfluramină, diazepam, disopiramida, dronabinol, zolpidem, imipramina, claritromicină, clomipramină, clonazepam, dicalia clorazepat, maprotylyn, mexiletin, Metamfetamina, metoprolol, nortryptylyn, Oxicodonă, ondansetron, paclitaxel, paroxetina, penbutolol, perfenazină, pindolol, prednisolon, dextropropoxifenă, risperidona, tioridazin, trazodonă, tramadol, TRIMIPRAMINE, fluoxetina, flurazepam, clorpromazină, estazolam, etoposid, etosuximidă.

Ritonavirul duce la o creștere sau scădere moderată a ASC a medicamentelor: gliburidă, glimeprid, glipizidă, diclofenac, Ibuprofen, Indometacin, ifosfamidă, lansoprazol, losartan, omeprazol, piroxicam, proguanil, propranolol, tolbutamid, flurbyprofen, ciclofosfamida.

Cu utilizarea simultană cu ritonavir, este posibilă reducerea ASC a medicamentelor: atovakhon, hidromorfonă, divalprex, difenoxilat, Ketoprofen, ketorolac, klozapyn, clofibrat, codeina, lamotrigină, loperamida, Lorazepam, petidină, metadonă, metoclopramid, morfină, naproxen, oxazepam, Propofol, temazepam, teofilină, fenitoina, etinilestradiol.

Condițiile de furnizare a farmaciilor

Medicamentul este eliberat în baza de prescriptie medicala.

Condiții și termeni

De droguri ar trebui să fie lăsat la îndemâna copiilor, la o temperatură de 2 ° până la 8 ° C; A nu se congela. Termen de valabilitate – 2 an.

O sticlă deschisă poate fi depozitată fără frigider la o temperatură care nu depășește 25 ° C pentru 30 zi.