NOKSAFIL

Material activ: Posaconazol
Când ATH: J02AC04
CCF: Agent antifungic
ICD-10 coduri (mărturie): B37.0, B37.1, B37.2, B37.3, B37.4, B37.6, B37.7, B37.8, B38, B43, B44, B45, B46, B47
Când CSF: 08.01.01
Producător: SCHERING-PLOW S.A. (Franța)

Forma farmaceutică, compoziție și ambalare

Suspensie orală alb; este permisă prezența particulelor semisolide translucide sau opace de culoare albă.

Excipienți: polisorbat 80, simeticonă, Benzoat de sodiu, citrat de sodiu dihidrat, acidul citric monohidrat, glicerol, gumă xantan, Lichid dextroză, Dioxid de titan, aromă de cireșe (#13174), Apa purificata.

105 ml – flacoane de sticlă de culoare închisă (1) complet cu o lingura de dozare – cutii de carton.

Acțiune farmacologică

Agent antifungic. Posaconazolul inhibă enzima lanosterol 14α-demetilază (СYP51), care catalizează un pas important în biosinteza ergosterolului, componenta principală a membranei citoplasmatice a ciupercilor. În consecință, posaconazolul are un spectru larg de acțiune antifungică.. Activ împotriva agenților patogeni ai drojdiei și a micozelor de mucegai, inclusiv tulpinile, rezistent la alte medicamente antifungice.

Posaconazolul este activ împotriva ciupercilor Candida (t. h. tulpini de Candida albicans, rezistente la fluconazol, itraconazol și voriconazol, Candida glabrata și Candida kruseiy, rezistent sau mai puțin sensibil la fluconazol, Candida lusitaniae, rezistente sau mai puțin sensibile la amfotericina B), Aspergillus spp. (t. h. izolate de Aspergillus spp., rezistente la fluconazol, voriconazol, itraconazol și amfotericină B). Posaconazol, spre deosebire de alte medicamente antifungice azolice, activ împotriva agenților cauzali ai zigomicozei (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.).

Posaconazolul a demonstrat activitate împotriva următoarelor microorganisme în experimente in vitro și în studii clinice: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ustus, Aspergillus ochraceus), Candida spp. (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioide fără milă, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

Experimentele in vitro activitatea posaconazole de asemenea, demonstrată împotriva următoarelor microorganisme: Candida spp. (Candida dubliniensis, benzi de Candida, Candida guiltiermondii, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida rugosa, Candida tropicalis, zeylanoides Candida, Candida inconspicua, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida C.pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowiali polytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, P. brasiliensis, apiospermum Scedospium, Sporothrix schenckii, dermatitidis Wangiella, Absida spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., spp Curvularia., Microsporum spp., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Cu toate acestea, în studiile clinice, eficacitatea și siguranța posaconazolului în tratamentul infecțiilor, cauzate de aceste microorganisme, nu a investigat.

Nu a fost posibil să se obțină tulpini de Candida albicans în condiții de laborator, rezistent la posaconazol. Tulpini de laborator mutate spontan de Aspergillus fumigatus, au arătat o scădere a sensibilității la posaconazol, întâlnit cu o frecvență de 1x10-8 la 1×10-9. Izolările clinice de Candida albicans și Aspergillus fumigatus cu sensibilitate redusă la posaconazol sunt rare. În aceste cazuri rare, nu a fost stabilită o relație clară între sensibilitatea redusă la posaconazol și ineficiența sa clinică.. Există cazuri de eficacitate clinică a posaconazolului în micoze, cauzată de agenți patogeni rezistenți la antifungici azolici sau amfotericină B., împotriva căruia posaconazolul a fost activ in vitro. Nu au fost stabilite criterii pentru semnificația clinică a susceptibilității in vitro a ciupercilor la posaconazol..

În studiul combinațiilor de posaconazol cu ​​caspofungină sau amfotericină B in vitro și in vivo, nu a existat niciun antagonism sau aproape niciun antagonism al medicamentelor antifungice, în unele cazuri, a fost observat un efect aditiv. Nu a fost determinată semnificația clinică a rezultatelor acestor studii..

Farmacocinetica

Absorbție

Durata absorbției posaconazolului este de, mediu, de la 3 la 5 h . Posaconazolul are farmacocinetică liniară cu doze unice sau multiple până la 800 mg. Când se utilizează posaconazol în doze mai mari de 800 mg / nu apare nicio creștere a parametrilor farmacocinetici. Modificarea pH-ului gastric nu afectează absorbția de posaconazol. Împărțirea dozei zilnice de posaconazol (de 400 mg 2) duce la creșterea parametrilor farmacocinetici cu 184% comparativ cu o singură doză 800 mg.

Comparativ cu postul, Posaconazol ASC atunci când sunt luați cu aditivi alimentari alimentari sau grăsimi scăzute (14 g grăsime) a crescut cu aproximativ 2.6 ori, și când se administrează cu grăsimi alimentare (despre 50 g grăsime) – în 4 ori.

Distribuire

Posaconazol dispune de un mare Vd (1114 L), indicând penetrarea pe scară largă a medicamentului în țesutul. Mai Mult 98% se leaga de droguri la proteinele, preferabil albumina din plasma sanguină.

Starea de echilibru se realizează după 7-10 zile de utilizare repetată a medicamentului.

Metabolism

Posaconazolul nu formează metaboliți circulanți activi, și puțin probabil, că concentrația sa se modifică sub acțiunea inhibitorilor izozimelor P450. Dintre metaboliții circulanți, cea mai mare parte a conjugaților glucuronidici ai posaconazolului și o mică proporție de (prin P450) metaboliți.

Deducere

Metaboliții excretie prin rinichi și prin intestinul este aproximativ 17% din doza administrată.

Posaconazol se elimină lent din organism, T1 / 2 este medie 35 h (de la 20 la 66 h ), şi clearance-ul total – 32 l /. Medicamentul este excretat în principal prin intestine (77%), partea principală (66%) cade asupra substanței active. Eliminarea renală reprezintă o proporție neglijabilă a eliminării – despre 14% (substanța activă este mai mică 0.2%).

Farmacocinetica în situații clinice speciale

După utilizarea posaconazolului într-o doză zilnică 800 mg, împărțit în mai multe etape, concentrația medicamentului în plasmă la pacienții de vârstă 8-17 ani a fost comparabil cu acest indicator la pacienții cu vârsta 18-64 an (mediu, 776 ng / ml 817 ng / ml, respectiv). Date farmacocinetice pentru copiii mai mici 8 ani nu sunt disponibili.

La persoanele în vârstă (senior 65 an) o creștere a Cmax cu 26% и на ASC 29% în comparație cu persoanele în vârstă 18-45 an. Cu toate acestea, în studiile clinice, indicatorii de siguranță a posaconazolului la tineri și bătrâni au fost similari.. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în funcție de vârstă..

Farmacocinetica posaconazolului la bărbați și femei nu diferă. Nu este nevoie să modificați doza de medicament în funcție de sex.

Mic (pe 16%) scăderea ASC și Cmax a posaconazolului la negru. Nu sunt necesare ajustări ale dozelor în funcție de rasă.

Cu o doză unică de posaconazol, insuficiență renală de severitate ușoară până la moderată (n = 18, CC >20 ml / min / 1,73 m2) nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii medicamentului, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la această categorie de pacienți. Pacienți cu insuficiență renală severă (n = 6, CC<20 ml / min / 1,73 m2) ASC al posaconazolului a variat foarte mult (coeficientul de variație 96%) comparativ cu alți pacienți cu insuficiență renală (coeficientul de variație <40%). Dar, deoarece clearance-ul renal al posaconazolului este neglijabil, improbabil, că insuficiența renală severă afectează farmacocinetica medicamentului, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei în acest caz.

La pacienții cu insuficiență hepatică, o creștere a T1 / 2 (26.6 h , 35.3 și h 46.1 h – pentru ușor, insuficiență hepatică moderată și severă conform Child-Pugh, respectiv), comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (22.1 h ). Datorită datelor farmacocinetice limitate, nu au fost elaborate recomandări pentru ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică.

Indicații pentru utilizarea medicamentului NOXAFIL

Prevenirea infecțiilor fungice invazive cu scăderea imunității și un risc crescut de a dezvolta astfel de infecții, de exemplu,, la pacienții hematologici cu neutropenie prelungită din cauza chimioterapiei, precum și la primitorii de transplanturi de celule stem hematopoietice, primind doze mari de imunosupresoare.

Tratarea infecțiilor fungice invazive:

- candidoză invazivă sau candidoză a esofagului, refractar la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol, sau intoleranță acestor medicamente;

- Invazivnый aspergillez, refractare la amfotericina B sau itraconazol, sau intoleranță acestor medicamente;

- zigomikoz (mucormicoză), kryptokokkoz, refractare la alte medicamente antifungice, sau dacă sunt intoleranți;

- Ofilirea Fusarium, refractar la amfotericina B, sau dacă sunteți intolerant;

- cromicoză și micetom, refractar la itraconazol, sau dacă sunteți intolerant;

- coccidioidoza, refractar la amfotericina B, itraconazol sau fluconazol, sau intoleranță acestor medicamente.

Refractoritatea este progresia infecției sau absența îmbunătățirii stării pacientului după tratament 7 zi (în candidoză – în timpul 3 zi, cu candidoza esofagului – în timpul 14 zi, cu alte forme de candidoză invazivă – 7 zi).

Tratamentul candidozei orofaringiene – terapia de primă linie la pacienții cu boală severă sau imunocompromisă, în care nu se așteaptă un efect semnificativ din utilizarea preparatelor topice.

Dozare regim

Medicamentul trebuie administrat pe cale orală la mese.. Pacientii, care nu poate combina administrarea medicamentului cu alimente obișnuite, pentru a îmbunătăți absorbția posaconazolului, medicamentul trebuie luat în același timp cu suplimentele alimentare lichide. Agitați bine suspensia înainte de utilizare..

Pentru prevenirea infecțiilor fungice invazive, medicamentul este prescris în conformitate cu 200 mg (5 ml) 3 Durata tratamentului profilactic depinde de durata neutropeniei la pacienții hematologici sau de severitatea imunosupresiei la receptorii transplanturilor de celule stem hematopoietice. La pacienții cu leucemie mieloidă acută sau sindrom mielodisplazic, tratamentul profilactic cu Noxafil trebuie început cu câteva zile înainte de debutul așteptat al neutropeniei și continuat pentru 7 zile după creșterea numărului de neutrofile la peste 500 / ml.

Pentru tratamentul infecțiilor fungice invazive, refractare la alte medicamente antifungice, sau în caz de intoleranță la alte medicamente antifungice, numiți 400 mg (10 ml) 2 Pacientii, care nu poate lua medicamentul cu alimente sau suplimente alimentare, se recomandă administrarea Noxafil conform 200 mg (5 ml) 4 Durata terapiei depinde de gravitatea bolii care stă la baza pacientului., severitatea imunodeficienței și eficacitatea tratamentului.

Pentru tratamentul candidozei orofaringiene, este prescris 200 mg (5 ml) 1 timp / – în prima zi de tratament (doză introductivă), atunci 100 mg (2.5 ml) 1 o dată / în perioada ulterioară 13 zi.

Pentru tratamentul candidozei orofaringiene, refractar la itraconazol și / sau fluconazol este prescris conform 400 mg (10 ml) 2 Durata terapiei depinde de severitatea bolii care stă la baza pacientului și de eficacitatea tratamentului..

Creșterea dozei de Noxafil mai mult decât 800 mg / nu crește eficacitatea tratamentului.

În cazul afectării funcției renale, nu există modificări ale parametrilor farmacocinetici, prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei pentru afectarea funcției renale.

Date farmacocinetice limitate pentru disfuncția ficatului, de aceea, nu au fost elaborate recomandări pentru ajustarea dozei la acest grup de pacienți. Un număr mic de pacienți cu funcție hepatică redusă a arătat o creștere a T1 / 2 a posaconazolului.

Efect secundar

Mai jos sunt toate evenimentele adverse legate de tratament, înregistrat în cercetare, implicând 2400 pacienți; dintre ei 172 pacientul a primit cel puțin posaconazol 6 Luni, și 58 pacienții au primit cel puțin posaconazol 12 Luni.

Cele mai frecvente evenimente adverse au fost greața. (6%) și dureri de cap (6%).

Evenimente adverse grave, înregistrat (o frecvență 1% fiecare) la pacienții cu micoze invazive, a inclus modificări ale concentrației altor medicamente, enzime hepatice crescute, greață, erupții cutanate și vărsături.

Evenimente adverse grave, înregistrat (o frecvență 1% fiecare) pacienți, care a primit posaconazol pentru prevenirea micozelor invazive, a inclus hiperbilirubinemie, enzime hepatice crescute, deteriorarea hepatocite, greață și vărsături.

Un singur caz de dezvoltare a tahicardiei ventriculare de acest tip “piruetă” pacientul, era în stare gravă și avea mai mulți factori de risc, care împreună ar putea duce la această complicație, precum aritmia, chimioterapie cardiotoxică recentă, antecedente de hipokaliemie și hipomagnezemie.

Au fost raportate cazuri rare de sindrom hemolitic uremic și purpură trombocitopenică trombotică, mai ales, pacienți, care, pe lângă tratamentul bolii de bază, au primit ciclosporină sau tacrolimus pentru a preveni respingerea transplantului.

Efectele secundare posaconazol sunt clasificate în funcție de frecvență: deseori (>1/100, dar <1/10), rar (>1/1000, dar <1/100), rareori (>1/10 000, dar <1/1000) și în ordinea descrescătoare a severității în cadrul fiecărui grup de frecvență.

Din sistemul hematopoietic: deseori – neutropenie; rar – trombocitopenie, leucopenie, anemie, eozinofilija, limfadenopatie; rareori – sindrom hemolitic uremic, tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura, pancitopenie, eșec coagulare, sângerare (nespecificat).

Pe partea sistemului imunitar: rar – reacții alergice; rareori – Sindromul Stevens-Johnson, reacții de hipersensibilitate.

Pe partea sistemului endocrin: rareori – insuficiență suprarenală, scăderea nivelului gonadotropinelor.

CNS: deseori – parestezii, amețeală, somnolență, durere de cap; rar – convulsii, Neuropatie, gipesteziya, tremur; rareori – psihoză, depresiune, leșin, encefalopatie, perifericheskaya neuropatie.

Pe partea de organul de vizibilitate: rar – vedere încețoșată; rareori – diplopie, scotom.

Pe partea de organul de auz: rareori – tulburări de auz.

Sistemul cardiovascular: rar – prelungirea intervalului QTc / QT, anomalii în ECG, emoție, mări sau micșora tensiunii arteriale; rareori – tahicardie ventriculară (incl. tip “piruetă”), moarte subita, stop cardiac și respirator, insuficienta cardiaca, infarct miocardic, accident vascular cerebral, embolism pulmonar, tromboză venoasă profundă (nespecificat).

Sistemul respirator: rareori – hipertensiune pulmonară, pneumonie interstițială, pneumonie.

Din sistemul digestiv: deseori – anorexie, vărsături, greață, durere abdominală, diaree, dispepsie, meteorism, gură uscată, distensie abdominală, creșterea parametrilor funcționali ai ficatului (inclusiv ALT, ACT, bilirubinei, Fosfataza alcalină, GGT); rar – ulcerarea mucoasei bucale, pancreatită, deteriorarea hepatocite; rareori – hemoragii gastro-intestinale, obstructie intestinala, insuficiență hepatică, hepatită colestatică, colestază, hepatosplenomegalie, sensibilitate hepatică, asterixis (tremor hepatic), leziuni grave ale ficatului.

Reacțiile dermatologice: deseori – eritem; rar – alopecie; rareori – erupţii cutanate veziculoase.

Pe partea aparatului locomotor: rar – dureri de spate.

Din sistemul urinar: rar – insuficiență renală (incl. acut), niveluri crescute de creatinină din sânge; rareori – nefrită interstițială, acidoză tubulară renală.

Pe partea sistemului reproductiv: rar – neregularități menstruale; rareori – dureri în piept.

Din parametrii de laborator: rar – modificări ale concentrațiilor serice ale altor medicamente.

Alte: deseori – febră, astenie, oboseală, dezechilibru electrolitic; rar – giperglikemiâ, edem, slăbiciune, durere, frisoane, indispoziție; rareori – umflarea limbii, umflarea feței.

Contraindicații pentru utilizarea NOXAFIL

- utilizare combinată cu alcaloizi de ergot (datorită riscului creșterii concentrației de alcaloizi ergot în sânge și dezvoltării ergotismului);

- utilizare combinată cu substraturi ale izoenzimei CYP3A4 terfenadină, astemizolom, cizapridom, pimozidom, halofantrină sau chinidină (datorită riscului de creștere a concentrației acestor medicamente în sânge, prelungirea ulterioară a intervalului QTc și, rareori, dezvoltarea de tip tahicardie ventriculară “piruetă”;

- utilizare combinată cu inhibitori de HMG-CoA reductază simvastatină, lovastatina și atorvastatina (datorită riscului unei creșteri a concentrației acestor medicamente în sânge și a dezvoltării rabdomiolizei);

- Hipersensibilitate la oricare dintre componentele medicamentului.

Medicamentul trebuie prescris cu precauție în caz de hipersensibilitate la alți compuși azoli din istorie, cu disfuncție hepatică severă, prelungirea congenitală sau dobândită a intervalului QTc, cardiomiopatie, mai ales în combinație cu insuficiență cardiacă, Bradicardia sinusal, aritmii simptomatice diagnosticate, când este luat împreună cu droguri, prelungirea intervalului QTc (altele decât cele enumerate în secțiune “Contraindicații”), datorită riscului crescut de a dezvolta aritmii cardiace.

Utilizarea medicamentului NOXAFIL în timpul sarcinii și alăptării

Nu există informații suficiente despre utilizarea posaconazolului la femeile gravide. În studiile pe animale, a fost relevat efectul toxic al medicamentului asupra fătului. Riscul potențial pentru om este necunoscut.

Femeilor în vârstă de reproducere li se recomandă să utilizeze contracepții eficiente în timpul tratamentului cu posaconazol.

Utilizarea posaconazolului în timpul sarcinii este contraindicată, cu excepția, beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul pentru făt.

Posaconazolul este excretat în lapte la șobolanii care alăptează. Excreția posaconazolului în laptele matern la om nu a fost studiată. La prescrierea posaconazolului, alăptarea trebuie întreruptă.

Cerere pentru încălcarea funcției hepatice

Medicamentul trebuie prescris cu precauție în cazul disfuncției hepatice severe..

Precauții

Tratamentul trebuie început de către un medic, cu experiență în tratamentul infecțiilor fungice sistemice.

Înainte de începerea tratamentului, este necesar să se obțină material de la pacient pentru studii microbiologice și alte studii de laborator pentru a identifica agentul cauzal al bolii. Tratamentul poate începe, fără a aștepta rezultatele acestor studii, cu toate acestea, după ce le-ați primit, dacă este necesar, ajustați terapia antifungică, daca este necesar.

Nu există informații despre sensibilitatea încrucișată între posaconazol și alți compuși azol antifungici. Se recomandă prudență la prescrierea Noxafil la pacienții cu hipersensibilitate la alți azoli..

Modificări ale funcției hepatice au fost raportate în timpul tratamentului cu posaconazol (de exemplu,, creștere ușoară până la moderată a nivelurilor ALT, ACT, ALP și bilirubină serică totală) în timpul tratamentului cu posaconazol. Aceste reacții au fost observate, mai ales, la pacienții cu boli severe de fond (de exemplu,, oncohematological), și nu erau un motiv pentru oprirea terapiei. Creșterea testelor funcției hepatice a fost reversibilă și s-a încheiat după întreruperea terapiei, iar în unele cazuri a fost observată normalizarea parametrilor funcționali înainte de întreruperea terapiei. În cazuri rare, s-au dezvoltat reacții hepatice severe cu evoluție fatală. Atunci când se prescrie posaconazol trebuie să se acorde atenție pacienților cu insuficiență hepatică severă. La acești pacienți, prelungirea timpului de înjumătățire al medicamentului poate duce la o creștere a efectului acestuia..

Pacientii, la care sa constatat o disfuncție hepatică pe fondul terapiei cu Noxafil, conform cercetărilor de laborator, trebuie monitorizat clinic pentru a preveni apariția unor leziuni hepatice mai grave. Monitorizarea trebuie să includă monitorizarea laboratorului a funcției hepatice (în special, determinarea nivelului ALT, ACT, ALP și bilirubină serică totală).

Anumiți compuși azolici provoacă prelungirea intervalului QT. Noxafil nu trebuie administrat împreună cu medicamente, care sunt un substrat pentru izoenzima CYP3A4 și prelungesc intervalul QT. Se recomandă prudență la prescrierea Noxafil la pacienții cu risc crescut de aritmii cardiace, de exemplu,:

- cu alungirea congenitală sau dobândită a intervalului QT;

- în prezența cardiomiopatiei, mai ales în combinație cu insuficiență cardiacă;

- cu bradicardie sinusală;

- cu aritmie simptomatică diagnosticată;

- când luați medicamente, prelungirea intervalului QT (cu excepția celor specificate în secțiunea “Contraindicații”).

Echilibrul electrolitic trebuie monitorizat, în special conținut de potasiu, magneziu și calciu, și dacă este necesar, faceți corecții înainte și în timpul terapiei cu posaconazol.

Posaconazolul este un inhibitor al izoenzimei CYP3A4 și, dacă pacientul ia deja medicamente, metabolizat de izoenzima CYP3A4, atunci posaconazolul trebuie utilizat numai în circumstanțe speciale.

Concentrația de posaconazol poate fi redusă semnificativ atunci când este utilizată în combinație cu agenți antibacterieni rifamicină (rifampicină, rifabutină), anticonvulsivante (fenitoina, Carbamazepină, fenobarbital, prymydon) şi cimetidină. Prin urmare, utilizarea lor combinată cu posaconazol trebuie evitată., dacă beneficiile utilizării comune nu depășesc riscul pentru pacient.

Doza zilnică recomandată de Noxafil conține aproximativ 7 g glucoza. Medicamentul nu trebuie administrat pacienților cu sindrom de malabsorbție (afectarea absorbției glucozei / galactozei).

Date despre farmacocinetica medicamentului la pacienții cu disfuncție gastrointestinală severă, ceea ce poate duce la scăderea concentrației medicamentului în sânge (de exemplu,, cu diaree severă sau vărsături), limitat. Acești pacienți trebuie monitorizați cu atenție pentru depistarea la timp a posibilei activări a infecției fungice..

Utilizarea la Pediatrie

Eficiența și siguranța utilizării Noxafil la copii cu vârsta sub vârsta de 13 nu au fost stabilite ani.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

Nu există date despre efectul Noxafil asupra capacității de a conduce vehicule și alte mecanisme..

Supradozaj

Pacientii, primind posaconazol în doze până la 1600 mg /, nu a dezvăluit evenimente adverse suplimentare comparativ cu acestea, care a primit doze mai mici. Supradozajul accidental a fost raportat la un pacient, care a luat drogul pentru 1200 mg 2 în timpul 3 zi. Evenimente adverse, supradozaj legate, acest pacient nu a avut.

Posaconazolul nu este excretat prin hemodializă.

Interacțiuni de droguri

Posaconazol metaboliziruetsя putem glюkuronirovaniя UDF (faza reacție enzimatică II) și substratul pentru îndepărtarea p-glicoproteina in vitro. Astfel, inhibitori (de exemplu,, verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicină, Eritromicină) sau inductori (de exemplu,, rifampicină, rifabutină, anumite anticonvulsivante) Aceasta modalitate poate fi crescută sau scăzută, respectiv, concentrațiile plasmatice de posaconazol.

Efavirenz (400 mg 1 timp /) reduce Cmax în plasmă și ASC pentru posaconazol cu 45% și 50% respectiv. Combinația dintre posaconazol și efavirenz trebuie evitată, dacă beneficiile unei astfel de utilizări nu depășesc riscurile pentru pacient.

Rifabutină (300 mg 1 timp /) reduce Cmax și ASC pentru posaconazol cu 57% și 51%, respectiv. Trebuie evitată utilizarea combinată de posaconazol și rifabutină sau inductori similari (de exemplu,, rifampicină), dacă beneficiile utilizării în comun nu depășesc riscul pentru pacient.

Fenitoină (200 mg 1 timp /) reduce Cmax și ASC pentru posaconazol cu 41% și 50%, respectiv. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de posaconazol și fenitoină sau inductori similari (de exemplu,, karʙamazepina, fenoʙarʙitala, prymydona), dacă beneficiile utilizării în comun nu depășesc riscul pentru pacient.

Concentrația plasmatică a posaconazolului (Cmax и ASC) poate scădea cu 39%, dacă posaconazolul este administrat concomitent cu cimetidină (400 mg 2). Efectul este asociat cu o scădere a absorbției, probabil, secundar unei scăderi a acidității gastrice. Trebuie evitată utilizarea combinată a posaconazolului și cimetidinei, dacă beneficiile utilizării în comun nu depășesc riscul pentru pacient. Efectul altor blocanți ai receptorilor H2 ai histaminei sau inhibitori ai pompei de protoni, capabil să reducă aciditatea sucului gastric timp de câteva ore, nivelul de posaconazol din plasmă nu a fost studiat, Cu toate acestea, din cauza unei posibile scăderi biodisponibilitate posaconazol trebuie să fie, eventual, evitați să o utilizați împreună cu aceste medicamente.

Posaconazolul este un inhibitor al CYP3A4. Administrarea dozei de posaconazol 200 mg 1 ori / crește conținutul (ASC) midazolama – substrat CYP3A4 – pe 83% după administrarea sa intravenoasă. Se recomandă precauție la prescrierea substraturilor de izoenzimă posaconazol și CYP3A4, introdus în / în, în acest caz, poate fi necesară reducerea dozei de substraturi a izoenzimei CYP3A4. Efectul posaconazolului asupra concentrației de substraturi de izoenzimă CYP3A4 în plasmă cu administrarea lor orală nu a fost studiat, dar te poți aștepta, că va fi mult mai pronunțat, decât cu pornirea / în introducerea substraturilor. Dacă posaconazolul este utilizat cu substraturi orale ale izoenzimei CYP3A4, care, atunci când concentrațiile plasmatice sunt crescute, pot provoca evenimente adverse grave, atunci nivelul substratului izoenzimei CYP3A4 din sânge ar trebui monitorizat cu atenție și ar trebui monitorizată eventuala dezvoltare a evenimentelor adverse și, daca este necesar, reduceți doza lor.

Utilizarea concomitentă de terfenadină, astemizola, cisapridă, pimozida, halofantrina sau chinidina cu posaconazol este contraindicată, tk. poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale acestor medicamente, urmată de prelungirea intervalului QT și, rareori, dezvoltarea de tip tahicardie ventriculară “piruetă”.

Posaconazolul poate crește concentrația de alcaloizi ergot în sânge (ergotamina și dihidroergotamină), ce poate duce la otrăvire – ergotism. Utilizarea combinată a alcaloizilor de ergot și a posaconazolului este contraindicată.

Posaconazolul poate crește semnificativ concentrația de sânge a inhibitorilor de HMG-CoA reductază (de exemplu,, simvastatin, lovastatină și atorvastatină), care sunt metabolizate de izoenzima CYP3A4. Inhibitorii HMG-CoA reductazei trebuie întreruși în timpul tratamentului cu posaconazol, deoarece o creștere a concentrației acestor substanțe în sânge este asociată cu dezvoltarea rabdomiolizei.

Posaconazolul poate crește concentrația de alcaloizi vincați în sânge (de exemplu,, vincristină și vinblastină), ce poate provoca reacții neurotoxice. Prin urmare, ar trebui evitată utilizarea combinată a alcaloizilor posaconazol și vinca., dacă beneficiile terapiei combinate nu depășesc riscurile pentru pacient. Dacă este necesar, se recomandă utilizarea combinată a acestor medicamente pentru a ajusta doza de alcaloid vinca.

Posaconazolul crește Cmax și ASC ale rifabutinei cu 31% și 72%, respectiv. Trebuie evitată utilizarea combinată a posaconazolului și rifabutinei, dacă beneficiile terapiei combinate nu depășesc riscurile pentru pacient. Atunci când aceste medicamente sunt utilizate împreună, se recomandă monitorizarea cu atenție a numărului de sânge și a prezenței reacțiilor adverse, asociate cu concentrația crescută de rifabutină (de exemplu,, uveita).

Pacientii, care au făcut un transplant de inimă și iau o doză stabilă de ciclosporină, Posaconazol Doză 200 mg 1 o dată / crește concentrația de ciclosporină în sânge, ceea ce necesită o reducere a dozei. În studiile de eficacitate clinică au fost raportate cazuri de reacții adverse grave, cauzată de o creștere a concentrației de ciclosporină în sânge, incluzând reacții nefrotoxice și un caz de leucencefalopatie fatală. Se recomandă monitorizarea nivelului ciclosporinei din sânge înainte de începerea tratamentului cu posaconazol, în timpul și după tratament, de adaptare, daca este necesar, doza de ciclosporină.

Posaconazolul crește Cmax și ASC de tacrolimus (doză unică – 50 ug / kg greutate corporală) pe 121% și 358%, respectiv. În studiile privind eficacitatea clinică, au fost raportate cazuri de dezvoltare a interacțiunilor medicamentoase semnificative din punct de vedere clinic, necesitând spitalizarea și / sau întreruperea posaconazolului. Când se prescrie posaconazol pacienților, luând tacrolimus, doza acestuia din urmă trebuie redusă (de exemplu,, la 1/3 din doza curentă). După începerea utilizării comune a medicamentelor și după încheierea utilizării posaconazolului, nivelul de tacrolimus în sânge trebuie monitorizat cu atenție și, daca este necesar, ajustați doza.

Posaconazol la voluntari sănătoși (400 mg 2 în timpul 16 zi) crește Cmax și ASC de sirolimus (2 mg 1 timp /) in medie 6.7 ori si 8.9 respectiv de ori. La prescrierea tratamentului cu posaconazol la pacienți, luând sirolimus, doza din acesta din urmă trebuie redusă (de exemplu,, la 1/10 din doza luată). În acest caz, este necesară monitorizarea frecventă a concentrației de sirolimus în sânge.. Se recomandă monitorizarea nivelului sanguin de sirolimus înainte de începerea tratamentului cu posaconazol., în timpul și după tratament, reglare, daca este necesar, doza de sirolimus.

Studiile clinice nu au arătat nicio interacțiune semnificativă clinic între zidovudină, lamivudină, ritonavir și indinavir cu posaconazol, în acest sens, nu este necesară corectarea regimului de dozare.

Medicamente antiretrovirale (inhibitori non-nucleozidici ai transcriptazei inverse) sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4, Acesta poate fi de așteptat, că posaconazolul crește nivelul sanguin al acestor medicamente antiretrovirale. Pacientii, luând aceste medicamente împreună cu posaconazol, ar trebui să fie sub observație clinică strânsă pentru a detecta posibile reacții toxice.

Deoarece inhibitorii de proteza HIV sunt substraturi ale izoenzimei CYP3A4, Acesta poate fi de așteptat, că posaconazolul crește nivelul sanguin al acestor medicamente antiretrovirale. Posaconazol la voluntari sănătoși (400 mg 2 în timpul 7 zi) crește Cmax și ASC de atazanavir (300 mg 1 timp / în 7 zi) in medie 2.6 ori și în 3.7 respectiv de ori. Utilizarea de posaconazol la voluntarii sănătoși (400 mg 2 în timpul 7 zi) crește Cmax și ASC de atazanavir într-o măsură mai mică atunci când se administrează concomitent cu ritonavir (300 mg de atazanavir + 100 mg ritonavir 1 timp / în 7 zi) – in medie 1.5 ori și în 2.5 respectiv de ori. Pacientii, luând aceste medicamente împreună cu posaconazol, ar trebui să fie sub observație clinică strânsă pentru a detecta posibile reacții toxice.

Doza de posaconazol 200 mg 2 în timpul 7 zile crește Cmax și ASC ale midazolamului (400 mcg in / in 1 timp /) in medie 1.3 ori și în 4.6 respectiv de ori. Doza de posaconazol 400 mg 2 în timpul 7 zile crește Cmax și ASC ale midazolamului (când se administrează intravenos) în 1.6 ori și în 6.2 respectiv de ori. Ambele regimuri de dozare a posaconazolului cresc Cmax și ASC ale midazolamului, administrat pe cale orală în doză 2 mg 1 timp /, în 2.2 ori și în 4.5 respectiv de ori. În afară de, doza de posaconazol 200 mg 400 mg crește T1 / 2 midazolam de la aproximativ 3-4 h la 8-10 h când este utilizat împreună. Aveți grijă când prescrieți benzodiazepine, care sunt metabolizate de izoenzima CYP3A4, pacienți, primind posaconazol.

Când se utilizează împreună cu posaconazol, se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse și toxice, asociate cu acțiunea blocantelor canalelor de calciu, metabolizat de izoenzima CYP3A4 (de exemplu,, diltiazem, verapamil, nifedipina, nizoldipine) și, daca este necesar, ajustați doza acestor medicamente.

Introducerea altor azoli este însoțită de o creștere a conținutului de digoxină. Prin urmare, posaconazolul poate crește, de asemenea, concentrația de digoxină în sânge., în acest sens, nivelul său trebuie monitorizat atunci când este administrat împreună cu posaconazol și la sfârșitul terapiei combinate.

La unii voluntari sănătoși, când glipizida și posaconazolul au fost folosite împreună, s-a observat o scădere a concentrației de glucoză. Se recomandă monitorizarea nivelului glicemiei la pacienții diabetici, primind sulfoniluree și posaconazol.

Condițiile de furnizare a farmaciilor

Medicamentul este eliberat în baza de prescriptie medicala.

Condiții și termeni

De droguri ar trebui să fie lăsat la îndemâna copiilor la sau peste 25 ° C; A nu se congela. Termen de valabilitate – 2 an.

După deschiderea flaconului medicamentul trebuie utilizat în decurs 4 săptămâni. A nu se utiliza după data de expirare.