MILERAN

Material activ: Busulfan
Când ATH: L01AB01
CCF: Anticancer de droguri. Conexiune Alkilirutee
ICD-10 coduri (mărturie): C92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
Când CSF: 22.01.05
Producător: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusia)

Forma farmaceutică, compoziție și ambalare

Pastilele, acoperit alb, rotund, lenticular, Gravate “GX EF3” pe de o parte și “M” – un alt.

Excipienți: bezvodnaya lactoză, amidon pre-gelatinizat, stearat de magneziu.

Compoziția de coajă: Alb opadraj OY-S-7322, gipromelloza, Dioxid de titan, triacetină.

25 PC. – flacoane de sticlă de culoare închisă (1) – cutii de carton.

Acțiune farmacologică

Anticancer de droguri, bifunkcional′Noe alkilirutee conexiune. Se crede, Mecanismul de acţiune se datorează legarea de ADN; au fost alocate diguanilovye derivate, dar educaţia mežcepočečnyh link-uri nu a fost confirmată în final.

Cauzele influenţei selectiv unic pe busulfan granoulozitopoez nu a fost complet stabilită. Desi medicamentul este nu permite pentru a realiza vindecarea, dar în mod semnificativ reduce numarul total de granulocite, duce la ameliorarea simptomelor şi de a îmbunătăţi starea generală a pacienţilor.

Mileran cauze remisie pe termen lung dacă este adevărat polycytemia, mai ales curge cu o trombozitozom pronunţată. Pot fi eficiente în unele cazuri essencialna trombozitemii şi mielofibrosa.

Terapia de droguri este mai eficientă, mult de iradiere a splinei, În funcţie de următoarele criterii:, supravieţuirea şi întreţinere a hemoglobinei. Influenţa splina dimensiune eficienta de ambele metode este aceeaşi.

Farmacocinetica

Absorbție.La adulţi biodisponibilitatea orală busulfan se caracterizează prin diferenţe pronunţat în acelaşi pacient, în intervalul de la 47% la 103% (mediu- 68%). Aria de sub curba «concentraţiei în plasmă timp» (ASC) și concentrații maxime (Smaks) Busulfan din plasma este liniar dependent de doza. După o singură administrare orală 2 mg de busulfan AUCi Smaks s-a ridicat 125 ± 17 NG x h/ml 28 ± 5 ng/ml, respectiv. Aspectul lag busulfan în plasmă a remarcat 2 ore după admiterea sa.

Indicatori de farmacocinetica de busulfan, de asemenea, a studiat la pacienţii, administrarea unor doze mari de droguri (1 mg / kg fiecare 6 h pentru 4 zi). AUCi Smaks în adulţi variază foarte mult şi pentru a determina metoda HPLC s-a ridicat, respectiv, 8260 NG x h/ml (gamă 2484 la 21090) și 1047 ng / ml (gamă 295 la 2558), şi pentru a determina metoda cromatografică - 6135 NG x h/ml (gamă 3978 la 12304) și 1980 ng / ml (gamă 894 la 3800).

Distribuire.La adulţi, volumul de distributie este de busulfan 0.64 ± 0,12 l/kg.. Când asociaţi busulfan în doze mari, cade în lichidul cefalorahidian (LCR) la concentrații, comparabil cu plasmă, mediu raportul dintre concentrațiile în LCR : plasma este egal cu 1.3 : 1. Distribuţia de busulfan în salivă : plasma este 1.1 : 1. Reversibile busulfan legarea de proteinele plasmatice variază de la mici la 55%. Legarea ireversibile de droguri și globule de proteinele plasmatice este, respectiv, 47% și 32%.

Metabolism. Metabolismul include busulfan reacţia cu glûtationom, care are loc în ficat sub influenţa de glutation-S-transferază.

Pacientii, tratate cu doze mari de busulfan, în urină au fost găsite metaboliții acesteia: 3-gidroksisul′folan, tetragidrotiofen-1-oxid si sulfolane.

Deducere. Half-life eliminarea medie este între busulfan 2.3 la 2.8 ora. La pacienţii adulţi clearance-ul busulfan este egal cu 2.4 - 2.6 ml / min / kg. Readmisia half-life busulfan scade, sugerează că, că busulfan, poate, accelerează metabolismul propriu. O cantitate foarte mică de droguri (1-2%) excretată în urină sub formă nemodificată.

Grupuri speciale de pacienţi

Copii.Biodisponibilitatea orala Busulfan este foarte variabila, de la 22% la 120% (mediu, 80%). În desemnare a dozei de medicament 1 mg / kg fiecare 6 ore în timpul 4 zile cu plasma clearance-ului la copii 2 - 4 mai sus de ori în sine la adulţi. Atunci când distribuirea medicament în funcţie de zona de suprafata corpului AUCi Smaks de la copii la fel, ca şi adulţi. Aria de sub curba la copii sub 15 ani este pe jumătate, şi copii sub 3 ani-un sfert din Tariful la adulţi. Volumul de distribuţie de busulfan la copii este egal cu 1.15 ± 0.52 l/kg.. În desemnare a dozei de medicament 1 mg / kg fiecare 6 ore în timpul 4 zile raportul dintre concentraţiile sale în LCR : plasma este egal cu 1.02 : 1. Dar, Atunci când doza de numire 37.5 mg / m² fiecare 6 ore în timpul 4 Acest raport egal de zile 1.39 : 1.

Pacientii cu obezitate.Obezitatea creste clearance-ul de busulfan. La pacienţii obezi, doza se calculează baza pe greutate corporală ideală suprafaţă sau ajustate.

Mărturie

-aer conditionat moduri inainte de transplant a celulelor progenitoare sanguine în cazul acestor, Când cea mai bună opţiune pentru condiţionarea pacient este o combinaţie de doze busulfan şi ciclofosfamidă;

este paliativa tratament leucemie mieloidă cronică în fază cronică a bolii;

policitemia vera este, mai ales permeabil cu pronunţat trombozitozom(pentru a obţine remisie pe termen lung);

— essencialnaya trombozitemia şi Myelofibrosis (in unele cazuri).

Dozare regim

Medicamentul este prescris de obicei cursuri sau continuu. Doza luat individual pentru fiecare pacient în funcţie de indicatorii stării clinice şi hematologice. În cazul în care pacientul necesită o doză zilnică este mai mică decât, Aceasta corespunde o machetă existentă de dozare, de droguri pot fi luate zilnic, (a) la intervale de una sau mai multe zile. Nu se poate diviza pilula în părţi.

La pacienţii cu obezitate doza se calculează pe baza suprafeţei corpului sau greutatea corporală ideală.

IN moduri de aer condiţionat înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice adult doza recomandată busulfan este 1 mg / kg de greutate corporală la fiecare 6 h pentru 4 zi, incepe din nou 7 transplant de zile până la. De obicei, prin 24 h după primirea ultimei busulfan numi ciclofosfamidă doza 60 mg / kg / zi timp de 2 zi.

Copiii sub 18 an doza cumulată busulfan recomandată variază de la 480 la 600 mg / m². Doze de ziklofosfamida acelaşi, ca şi adulţi.

La mielolakose cronice la inducerea remisie în Adult Tratamentul este, de obicei, a început imediat după diagnostic. Doza este 0.06 mg / kg / zi; doza iniţială maximă – 4 mg / zi, Aveţi posibilitatea să asociaţi într-un singur pas. Reacţie privat foarte diferite busulfan; Unii pacienţi posibil mare sensibilitate de măduvă osoasă la droguri. În timpul remiterea de inducţie, este necesar pentru a controla numărul de sânge pierdut cel puțin o dată pe săptămână.

Doza trebuie crescută numai în cazul în care există nici efectul scontat prin 3 a săptămânii. Tratamentul ar trebui să continue până, În timp ce numărul total de celule a fost redus la un 15 000-25000/MKL (de obicei, în termen de 12-20 săptămâni). Apoi puteţi opri tratamentul; După aceea pentru altul 2 săptămâni poate fi în continuare de reducere a numărului de celule. Doza de inductie a continuat tratamentul după acest moment sau după scăderea numărului de trombocite mai puţin 100 000/MCL este însoţită de risc semnificativ de un lung şi, poate, ireversibile aplazii medular.

La efectuarea de terapie de intretinere la adulti timp ştergerea de leucemie poate fi menţinută fără terapie de busul′fanom mai departe; cursuri suplimentare de tratament, de obicei cheltui în timp ce creşterea numărului de celule pentru a 50 000× 10⁹/simptome l sau resetare.

Unii practicieni preferă să-şi petreacă o terapie de susţinere continuă. Cura permanenta este mai adecvat la scurtă durată de remisiune. Scopul tratamentului – suport a numărului de celule la nivelul 10 000-15 000/L; numărul de celule din sânge trebuie monitorizate cel puțin o dată o 4 a săptămânii. De obicei, sprijinirea doză este 0.5-2 mg / zi, Cu toate acestea, în cazuri individuale, poate fi considerabil mai mici.

În combinaţie cu alte fonduri citotoxice busulfan trebuie să desemneze în doze mai mici.

Leucemie mieloida cronica în copii rar. Busulfan poate fi utilizat pentru tratamentul leucemiei cu cromozom Philadelphia (PH-ul '-pozitiv). PH-ul juvenilă "-varianta negativă pe terapie busul′fanom îndeplineşte rău.

La policitemia vera Doza recomandată este de 4-6 mg / zi; tratamentul se efectuează în termen de 4-6 săptămâni, sub atenta supraveghere a unui număr de celule din sânge, mai ales trombocite.

Odată cu dezvoltarea de recidive, organiza cursuri de perfecţionare de tratament. Alternativ, puteţi efectua terapia de susţinere la o doză, aproximativ jumătate din doza de inductie.

Daca tratamentul se face de cele mai multe ori polycytemia venesekcij, pentru a controla numărul de trombocite poate fi asociată cursuri scurte de busulfan.

La mielofiʙroze este recomandată plecare doza busulfan 2-4 mg / zi. Necesită atentă monitorizare indicatori de sânge, având în vedere sensibilitatea foarte mare de celule de măduvă osoasă în mielofibroze.

La trombozitemii esentiale Doza recomandată este de 2-4 mg / zi. Tratamentul trebuie întrerupt, În cazul în care numărul total de celule mai puţin 5000/μl sau numărul de trombocite scade mai puţin 50 0000/L.

Efect secundar

Împotriva acestei droguri nu există date clinice moderne, care ar putea fi folosite pentru a determina frecvenţa reacţii adverse. Frecvenţa reacţiilor adverse poate varia în funcţie de doză busulfan, precum şi fiind folosit în combinaţie cu alte medicamente.

Frecvenţa reacţiilor adverse sunt clasificate după frecvenţa de apariţie folosind următoarea absolvire: Deseori – ≥ 0,1; deseori – ≥ 0.01 şi <0.1; uneori – ≥ 0.001 şi <0.01; rareori – ≥ 0.0001 şi <0.001; rareori – <0.00001.

Benign, Tumorile maligne și tumorile cu grad nedeterminat de malignitate (inclusiv chisturi şi polipi): leucemie acută frecvent secundar.

Din sistemul hematopoietic: Deseori – inhibarea dependentă de doză de măduvă osoasă, reflectate în special lakopenia şi trombocitopenie; rareori – aplasticheskaya anemie, de obicei, după un lung utilizarea de doza standard şi folosind doze busulfan.

Din sistemul nervos central și periferic: rareori – convulsii folosind doze mari; foarte rar-miastenia gravis.

Pe partea de organul de vizibilitate: rareori – schimbarea cristalinului si cataracta, care pot fi bilaterale; subţierea corneei după transplantul de măduvă osoasă, precedat de doze busulfan terapie.

Sistemul cardiovascular:deseori– Tamponada cardiaca la pacientii cu talasemie, primesc doze busulfan.

Sistemul respirator: foarte adesea, sindromul idiopatică pneumonie pe fondul doze terapie; deseori – Fibroză pulmonară interstiţială cu utilizarea pe termen lung de doze standard de. Toxicitatea pulmonară atunci când se utilizează busulfan în mare sau standard de doze nespecifice, de obicei, arătat neproductive tuse, dificultăţi de respiraţie şi hipoxie simptome de disfunctie respiratorie. Alte medicamente citotoxice pot provoca leziuni pulmonare toxice aditiv. Poate, leziune subclinică a plămânilor, cauzate de busul′fanom, poate fi agravată de activitatea desfășurată în radioterapia ulterioare. În prezenţa toxicitate pulmonară predicţie este considerat nesatisfăcător, În ciuda eliminării de busulfan; eficacitatea de corticosteroizi in aceasta situatie un pic evident. Sindromul pneumoniei idiopatică – Acest lucru le difuze pneumonie, care pot să apară în termen de trei luni după aplicarea busulfan conditionat regimul înainte de celule alogene sau autologe. Hemoragii alveolare difuze pot fi detectați și în unele cazuri de lavaj bronsic. Folosind Radiografia toracică şi CT scanare a detectat difuze sau nespecifice infiltrate locale, şi în cazul în care biopsia detectat pneumopatie interstiţială şi leziune alveolare difuze şi, uneori, fibroza. Intersticialnaya pneumonie pot dezvolta atunci când se utilizează doze standard şi duce la fibroză pulmonară, de obicei, după mulţi ani de terapie. Începutul complicaţiilor treptată, dar poate exista un ascuţit. Semne histologice includ modificari epiteliale atipice alveole şi Bronchioles şi prezenţa de celule gigant cu nuclee de mare cu o mulţime de cromatinei. Această patologie pulmonara poate fi complicată de infecţii. De asemenea, descrie osificare şi calcificări distrofice ale plămânilor.

Din sistemul digestiv: Deseori – greață, vărsături, diaree şi stomatita ulceroasa în modul vysokodoznom de terapie, giperʙiliruʙinemija, icter, ocluzie de venele hepatice si fibroza centrolobulârnyj sinusoidale cu necroză hepatocitară şi atrofie folosind doze mari; rar - greață, vărsături, Stomatita ulceroasa si diaree atunci când se utilizează doze standard, şi aceste simptome sunt reduse ca un preparat fracţionată numirea, Icter colestatic şi încălcări ale probelor functionale hepatice atunci când este utilizat în doze normale, centrolobulârnyj fibroza sinusoidale. Se crede, că busulfan normale dozei terapeutice are nicio acţiune hepatotoxice semnificative. În același timp, analiza retrospectiva autopsie datelor pacienţilor, care au primit doza mică busulfan pentru cel puţin doi ani peste leucemie granulocytic cronică, centrolobulârnogo descoperit fibroza sinusoidale.

Reacțiile dermatologice: deseori – alopecie în terapia modul vysokodoznom, giperpigmentatsiya; rareori – alopecie atunci când este utilizat în doze normale, reacții cutanate, inclusiv urticarie, multiformnuu eritem, uzlovatuû eritem, Late fiecare Porfir, erupţii cutanate allopurinolovogo tip, precum şi uscarea excesiva si fragilitatii pielii cu angidrozom complet, se usuce membranele mucoase ale cavitatii bucale si cheilită, Sindromul Sjogren. Modificări mai radiant ale pielii la pacienţii, primesc radioterapie la scurt timp după aplicarea busul′fanom de terapie vysokodoznogo. Descrie cazurile de hiperpigmentare, în special, negricios pacienţii. Cele mai multe ori este exprimată în gât, trunchiul superior, Niplu, pe falduri abdomen şi ladonnyh. Hiperpigmentarea ar putea fi parte a unui sindrom clinic.

Din sistemul urinar: deseori – Cistita hemoragica atunci când se tratează doze mari în combinație cu ciclofosfamidă.

Pe partea sistemului reproductiv: očen′často – inhibarea funcţiei ovariene şi amenoree cu simptomele menopauzei la pacienţii, vârsta menopauzei (Atunci când se tratează doze mari); insuficienta ovariana severe şi rezistente la, inclusiv lipsa de pubertate dupa doze mari de tineri fete si fetite, varsta adolescentei. Sterilitate, azoospermia şi atrofie testiculară la pacienţii de sex masculin, primirea busulfan; uneori – inhibarea funcţiei ovariene şi amenoree cu simptomele menopauzei la pacienţii, vârsta menopauzei, Când dozele convenţionale de tratament, în cazuri foarte rare, a fost o restaurare a functiei ovariene pentru a continua tratamentul; rareori – ginecomastie. (Busulfan animale furnizat un efect toxic asupra sistemului de reproducere.)

Din organism ca un întreg: in unele cazuri – Sindromul clinic (slăbiciune, oboseală severă, anorexie, slăbire, greață și vărsături, dermatomelasma), insuficiență suprarenală asemănătoare (Boala Addison), dar fara semne biochimice de opresiune napochechnikov, hiperpigmentare a mucoaselor şi căderea părului; rareori – displazie epiteliala comune (observate în cazuri rare, după busul′fanom de terapie pe termen lung). Acest sindrom uneori dispare după anularea busulfan. Pacientii, tratate busul′fanom, descoperit numeroase modificări citologice şi histologice, inclusiv displazie de col uterin epiteliului comune, bronhiile si epiteliul de diferită localizare. În majoritatea cazurilor, aceste modificări apar ca urmare a terapiei pe termen lung, Cu toate acestea, sunt descrise anomalii epiteliale tranzitorii şi după tratamentul pe termen scurt cu doze mari de.

Contraindicații

— identificate anterior rezistenta la busul′fanu;

- Hipersensibilitate la oricare dintre componentele medicamentului.

Sarcina și alăptarea

Dacă este posibil, evita busulfan rolurilor în timpul sarcinii, în special în trimestrul I. În fiecare caz este necesar să se evalueze riscul potenţial pentru făt şi beneficiul aşteptat pentru mama.

Necunoscut, Dacă alocaţi busulfan cu laptele matern. Femei, gazdă busulfan, Vă recomandăm că vă opriţi alăptarea.

Ca orice tratament zitotoksicskimi droguri, Atunci când luaţi oricare dintre busulfan parteneri trebuie să ia măsuri pentru a preveni sarcina.

Busulfan furnizate efecte teratogene in studiile pe animale, şi are proprietăţi potenţial teratogen la om. Descrie câteva cazuri de malformaţii congenitale, care nu au fost neaparat legate de busul′fanom; utilizarea de droguri în al treilea trimestru de sarcina poate fi însoţită de încălcarea creşterii fetale. În acelaşi timp, există multe cazuri născut copii sănătoşi după aplicarea busulfan, chiar şi în timpul trimestrul 1 de sarcina.

Femei, vârsta menopauzei, adesea observate de inhibare a funcţiei ovariene şi amenoree cu simptomele menopauzei. În cazuri rare, remarcat restabilirea functiei ovariene pentru a continua tratamentul.

Tratament de busul′fanom în doze mari de fete în copilărie şi adolescenţă a condus la esecul functiei ovariene, inclusiv lipsa de pubertate.

Busulfan încalcă spermatogenezei la animalele de experiment; bărbaţii sunt cazuri de sterilitate, azoospermia şi atrofie testiculară.

Precauții

Busulfan este citotoxic mijloace, care ar trebui să fie utilizat numai sub supraveghere medicală, cu o experienta de terapie medicamente similare.

Atunci când se utilizează un plic exterior intacte comprimate Busulfan reprezintă riscul. Comprimatele nu ar trebui să fie împărţit în părţi. Dacă tu eşti folosire comprimate Busulfan trebuie să fie conforme cu recomandările privind utilizarea de medicamente citotoxice.

Busulfan ar trebui eliminate atunci când semnele de efecte toxice asupra plămânilor.

Obișnuit, Busulfan (myleran®) nu se aplică în combinaţie cu radioterapia sau la scurt timp după aceea.

Busulfan este ineficientă în blastnoj etapă de transformare (blastice criza).

În cazul în care pacienţii cu posibile leziuni toxice a plămânilor trebuie anestezie generala, concentrația de oxigen inhalate trebuie menținute la cel mai scăzut nivel în condiţii de siguranţă; în perioada postoperatorie, vă trebuie atent monitoriza şi menţine externe funcţiei respiratorii.

Nu se recomandă imunizarea pacienţilor immunokomprometirovannyh live vakcinymi.

La pacienţii cu leucemie mieloidă cronică este adesea marcată de niveluri ridicate de acid uric în sânge şi/sau urină, care ar trebui să fie abordate înainte de numirea de busulfan. În timpul tratamentului busul′fanom necesară prevenirea gieperriquemii și mochekisloy, nefropatia, inclusiv consumul de lichide suficiente şi utilizarea de alopurinol.

Să fie prudenţi atunci când se aplică tratament busulfan pentru adevărat şi esenţiale polycytemia trombozitemii, având în vedere proprietățile cancerigene de droguri. Când aceste boli se recomandă busulfan la pacienţii de vârstă fragedă sau, în absenţa unor simptome. În cazul în care rezervarea este necesară busulfan, cursuri de terapie ar trebui să fie cât mai scurte.

În timp ce primesc o doza standard busulfan şi itraconazol sau metronidazol ar trebui să respecte cu atenţie pacientul pentru detectarea din timp a semnelor de toxicitate de busulfan. Receptie simultana de metronidazol şi busulfan în doze mari nu este recomandat. Numirea de doze mari de busulfan simultan cu itrakonazolom este lăsat la latitudinea curant şi trebuie să se bazeze pe o evaluare de echilibrul dintre riscuri şi beneficii.

Când aplicarea busulfan în modul de doze terapie pacienţii ar trebui să ia profilactice anticonvulsivante; Este preferabil să se numească droguri stimulente benzodiazepinovogo, mai degrabă decât fenitoina.

Pacientii, luând busulfan, Au fost o varietate de aberații cromozomiale. Încheierea care, Există o legătură de cauzalitate între cerere dezvoltare busulfan si cancerul. Pacientii, mult timp a luat busulfan, identifica displazie epiteliala comune, unele modificări au fost similare cu precanceroase. Mai mulţi pacienţi, primit busulfan, Descrie cazurile de tumori maligne.

Acumula datele pe, că Busulfan, ca alte mijloace gentii, oferă lejkozogennoe efect. Deşi leucemia acută, probabil, este o componentă a istoria naturală a true polycytemia, tratament prelungit un instrument gentii poate creşte riscul de dezvoltare.

Monitorizarea parametrilor de laborator

În timpul tratamentului busul′fanom trebuie să stabilească în mod regulat numărul de sânge vrac pentru a evita mielosupression pronunţat şi ireversibil aplazii medular.

Supradozaj

Simptomele: manifestare de toxicitate acută dozolimitiruûŝej de busulfan fiinţe umane, este mielosuprescia. Principala manifestare a cronică droguri supradozaj – sânge de kostnomozgovy opresiunii şi pancitopenie.

Tratament: antidot necunoscut. Posibil dializă (Există un singur raport de succes reproducere busulfan de dializă). În cazul în care există semne de gematotoksičeskogo acţiuni efectua terapia de susţinere corespunzătoare.

Interacțiuni de droguri

Combinaţie cu alte medicamente citotoxice busulfan, oferind efecte toxice asupra plămânilor, poate avea un efect aditiv toxice asupra ţesutului pulmonar.

Numirea de fenitoina pacienţi, gazdă busulfan în doze mari, mielosupressivnogo poate reduce efectul de ultima.

Aplicarea simultană busulfan și itraconazol pot reduce Garda la sol de despre busulfan 20%, cu o creştere corespunzătoare în concentraţii de busulfan în plasmă. Metronidazol creşte concentraţia minimă de aproximativ busulfan 80%. Fluconazolul nu a afectat clearance-ul busulfan. Din acest motiv, terapia doze busul′fanom în combinaţie cu itrakonazolom sau metronidazol este însoţită de un risc crescut de toxicitate de busulfan.

Pacientii, primesc doze busul′fanom terapia în asociere cu ciclofosfamidă, WENO frecventa-okklûzivnoj boli de ficat şi alte semne de toxicitate ale acestui regim este redus, În cazul în care numirea prima doză de ziklofosfamida lay up, decât 24 h după primirea ultimei busulfan.

Condițiile de furnizare a farmaciilor

Medicamentul este eliberat în baza de prescriptie medicala.

Condiții și termeni

De droguri ar trebui să fie lăsat la îndemâna copiilor la sau peste 25 ° C. Termen de valabilitate – 3 an. Nu utilizaţi medicamentul după data expirării, pe ambalaj.

Comprimate neutilizate ar trebui să distrugă în conformitate cu normele de substanțe periculoase și nocive.