MABTERA

Material activ: Rituximab
Când ATH: L01XC02
CCF: Anticancer de droguri. Anticorpi monoclonali
ICD-10 coduri (mărturie): C82, (C) 83.3, C85.1, M05
Când CSF: 05.02.01
Producător: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Elveția)

Forma farmaceutică, compoziție și ambalare

Concentrat pentru soluție perfuzabilă limpede sau ușor opalescentă, incolor sau galben deschis.

Excipienți: citrat de sodiu dihidrat, polisorbat 80, clorura de sodiu, acid clorhidric sau hidroxid de sodiu, apă d / i.

10 ml – flacoane din sticlă de calitate hidrolitică 1 EF (2) – cutii de carton.

Concentrat pentru soluție perfuzabilă limpede sau ușor opalescentă, incolor sau galben deschis.

Excipienți: citrat de sodiu dihidrat, polisorbat 80, clorura de sodiu, acid clorhidric sau hidroxid de sodiu, apă d / i.

50 ml – flacoane din sticlă de calitate hidrolitică 1 EF (1) – cutii de carton.

Acțiune farmacologică

Medicament imuno-biologic medical, este un șoarece himeric / anticorp monoclonal uman, care se leagă în mod specific de antigenul transmembranar CD20. Acest antigen este localizat pe limfocite pre-B și limfocite B mature, dar absentă pe celulele stem hematopoietice, celule pro-B, celule plasmatice normale, celulelor altor țesuturi și se exprimă mai mult, decât 95% cazuri de limfoame non-Hodgkin cu celule B. CD20 exprimat pe celulă, după legarea la anticorp, nu este interiorizat și încetează să curgă din membrana celulei în spațiul extracelular. CD20 nu circulă în plasmă ca antigen liber și, prin urmare, nu concurează pentru legarea anticorpilor.

Rituximab se leagă de antigenul CD20 de pe limfocitele B și inițiază răspunsuri imunologice, medierea lizei celulelor B. Posibilele mecanisme ale lizei celulare includ citotoxicitatea dependentă de complement, citotoxicitatea celulară dependentă de anticorpi și inducerea apoptozei. Rituximab sensibilizează liniile de limfom uman cu celule B la efectul citotoxic al anumitor medicamente chimioterapeutice in vitro.

Numărul de celule B din sângele periferic după prima injecție a medicamentului scade sub normal, și începe să se recupereze la pacienții cu boli hematologice maligne prin 6 Luni, atingerea valorilor normale prin 9-12 la o lună după terminarea terapiei. La pacienții cu poliartrită reumatoidă, durata scăderii numărului de celule B variază., pentru majoritatea pacienților, terapia de urmărire este prescrisă până când numărul lor este complet restabilit.

Au fost detectați anticorpi anti-himerici în 1.1% (4 de la 356) a examinat pacienții cu limfom non-Hodgkin și 10% – cu artrita reumatoidă.

Farmacocinetica

Nehodzhkinskaya limfom

La pacienții cu limfom recurent cu celule B, concentrația serică a rituximabului și a T-ului acestuia_1/2 crește odată cu creșterea dozei. După prima perfuzie intravenoasă în doză 375 mg / m² T_1/2 rituximab este 76.3 h , după a 4-a infuzie – 205.8 h . C_max după prima perfuzie este 205.6 ug / ml, după a 4-a perfuzie - 464.7 ug / ml, clearance-ul plasmatic – 0.0382 l/h şi 0.0092 l/h respectiv. Diferențele individuale în concentrația serică a medicamentului sunt destul de pronunțate.. Cu un tratament eficient, concentrațiile serice de rituximab sunt semnificativ mai mari. Concentrația medicamentului se corelează negativ cu magnitudinea încărcăturii tumorale.. Urme de rituximab pot fi găsite în organism pentru 3-6 lună după ultima perfuzie.

La pacienții cu limfom difuz cu celule B mari, concentrațiile serice de rituximab sunt comparabile cu cele la pacienții cu limfom non-Hodgkin de grad scăzut sau foliculare, primind aceeași doză de medicament.

Artrita reumatoida

După două perfuzii intravenoase de 1000 mg pauză de 2 săptămâni C_max rituximab – 369 ug / ml, Medie T_1/2 - 19.2-20.8 d, clearance-ul mediu al sistemului - 0.23 l / zi și V_d în echilibru - 4.6 L.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

V_d iar clearance-ul rituximab ajustat pentru suprafața corpului la bărbați este puțin mai mare, decât la femei; nu este necesară ajustarea dozei de rituximab.

Nu există date farmacocinetice la pacienții cu insuficiență renală și hepatică..

Mărturie

Nehodzhkinskaya limfom:

- celule B recurente sau rezistente la chimioterapie, Limfom non-Hodgkin pozitiv CD20-grad scăzut, sau foliculare;

- limfom folicular stadiul III-IV în combinație cu chimioterapie conform schemei CVP la pacienții netratați anterior;

- limfom folicular, ca terapie de întreținere după răspunsul la terapia de inducție;

- limfom non-Hodgkin cu celule B mari difuze pozitive CD20, în asociere cu chimioterapia CHOP.

Artrita reumatoida (formă activă) la adulți în asociere cu metotrexat pentru intoleranță sau răspuns inadecvat la schemele actuale de terapie, cuprinzând unul sau mai mulți inhibitori ai factorului de necroză tumorală (TNF-Α).

Dozare regim

Regimul standard de dozare

Introdus intravenos prin perfuzie (încet), printr-un cateter separat, doza 375 mg / m², 1 o dată pe săptămână. Nu poate fi administrat sub formă de bolus IV sau ca injecție IV.

Viteza de pornire recomandată prima infuzie este 50 mg / h, în viitor poate fi mărit cu 50 mg/h fiecare 30 m, conducând până la viteza maximă – 400 mg / h. Infuzii ulterioare puteți începe cu viteza 100 mg/h şi creşte pe 100 mg/h fiecare 30 min până la viteza maximă 400 mg / h.

Înainte de fiecare perfuzie cu MabThera^® este necesar să premedicați (analgezic / antipiretic, de exemplu,, paracetamol; antihistaminic, de exemplu,, difengidramin). Dacă Mabthera^® nu se utilizează în asociere cu chimioterapie CHOP sau CVP, corticosteroizii sunt, de asemenea, incluși în premedicație.

Ajustările dozei în timpul terapiei

Nu este recomandată reducerea dozei de rituximab. Dacă Mabthera^® administrat în asociere cu chimioterapie CHOP sau CVP, reducerea dozei de medicamente pentru chimioterapie se efectuează în conformitate cu recomandările standard.

Limfom non-Hodgkin sau folicular de grad scăzut

Terapia inițială: cu monoterapie în Adult – 375 mg / m² 1 o dată pe săptămână, în timpul 4 săptămâni.

Combinat cu CVP (ciclofosfamida, vynkrystyn, prednisolon): 375 mg / m², în prima zi a ciclului de chimioterapie după administrarea IV a unui corticosteroid ca parte a regimului CVP; 8 cicluri (ciclu – 21 zi).

Reaplicare în caz de recidivă: pacienți, răspunzând la primul curs de terapie – 375 mg / m² 1 o dată pe săptămână, în timpul 4 săptămâni.

Terapia de întreținere: după ce răspunsul la terapia de inducție este prescris într-o doză 375 mg / m² 1 o dată 3 lunii, nu mai 2 ani sau înainte de progresia bolii.

Limfom difuz non-Hodgkin cu celule B mari

Combinat cu chimioterapie CHOP: 375 mg / m², în prima zi a fiecărui ciclu de chimioterapie, 8 cicluri, după administrarea i.v. a unui corticosteroid. Alte componente ale circuitului SNOR (ciclofosfamida, doxorubicină și vincristină) administrat după numirea MabThera^®.

Artrita reumatoida

Terapia inițială: nmedie într-o doză 1000 mg / picurare, încet, prin 30 min după administrarea intravenoasă de metilprednisolon 100 mg, 1 o dată 2 a săptămânii, un curs de tratament – 2 infuzie.

Reapplicare posibil prin 6 -12 luni sau mai mult după primul curs de terapie: 1000 mg 1 o dată 2 a săptămânii, un curs de tratament – 2 infuzie.

În pacientii mai in varsta 65 an este necesară ajustarea dozei.

Reguli pentru pregătirea și depozitarea soluției

Cantitatea necesară de medicament se ia în condiții aseptice și se diluează până la concentrația calculată (1-4 mg / ml) într-o sticlă de perfuzie (pachet) de la 0.9% soluție injectabilă de clorură de sodiu sau 5% dextroză (soluțiile trebuie să fie sterile și fără pirogeni). Pentru amestecare, întoarceți ușor sticla (pachet) pentru a evita spumarea. Înainte de introducerea soluția trebuie inspectată pentru lipsa de materii străine sau modificări de culoare.

Inutil. Mabtera^® Acesta nu conține conservanți, soluția preparată trebuie utilizată imediat. Soluție preparată pentru infuzie MabThera^® stabil pentru 12 h la temperatura camerei sau pentru cel mult 24 h la o temperatură cuprinsă între 2 ° și 8 ° C. Medicul este responsabil pentru preparare, condițiile și timpul de depozitare a soluției finite înainte de utilizare.

Eficacitatea tratamentului

Limfom non-Hodgkin sau folicular de grad scăzut

Monoterapie

Terapia inițială, 4 a săptămânii. La pacienții cu limfom non-Hodgkin sau folicular recurent sau rezistent la chimioterapie cu celule B de grad scăzut, primind Mabthera^® doza 375 mg / m² ca 4 în / perfuzii 1 o dată pe săptămână, rata totală de remisiune era 48%, remisiune completă - 6%, remisie parțială - 42%. Timpul mediu până la progresia bolii – 13 Luni.

Rata de remisie cumulativă la pacienții cu subtipuri tumorale histologice B, C și D (Clasificarea IWF) A fost mai mare, decât cu subtipul A (58% și 12%, respectiv); la pacienții cu diametrul celui mai mare focar tumoral mai mic de 5 cm – superior, decât cu un diametru de focalizare mai mare 7 cm (53% și 38% respectiv) iar la pacienții cu recidivă chemosensibilă - mai mare, decât cu chimio-rezistente, durata remisiunii este mai mică 3 Luni (53% și 36% respectiv). Rata de remisie cumulativă la pacienți după transplant autolog de măduvă osoasă 78% comparativ cu 43% la pacienții fără transplant de măduvă osoasă. Rata de răspuns la terapia MabThera^® nu se corelează cu vârsta, sex, grad de malignitate, înfrângere masivă, localizarea leziunilor și nivelul LDH. A existat o corelație semnificativă statistic între rata de răspuns și afectarea măduvei osoase: 40% pacienții cu afectare a măduvei osoase au răspuns la tratament versus 59% pacienți fără afectare a măduvei osoase (p = 0,0186).

Terapia inițială, 8 săptămâni. La pacienții cu limfom recurent sau chimio-rezistent cu celule B non-Hodgkin, de grad scăzut sau folicular, răspunsul general este 57%, timpul mediu până la progresia bolii ca răspuns la terapie este 19.4 Luni (gamă 5.3-38.9 Luni).

Terapia inițială pentru boala masivă, 4 a săptămânii. La pacienții cu limfom non-Hodgkin cu celule B recurente sau rezistente la chimioterapie cu limfom de grad scăzut sau folicular cu implicare masivă (diametrul focarului tumoral ≥10 cm) răspunsul general este 36% iar timpul mediu până la progresia bolii ca răspuns la terapie este 9.6 Luni (interval 4,5–26,8 luni).

Terapie repetată, 4 a săptămânii. Frecvența remisiunii la pacienții re-tratați este comparabilă cu cea din primul curs de terapie.. La pacienții cu limfom non-Hodgkin recidivant sau chimiorezistent cu celule B de grad scăzut sau folicular cu un răspuns obiectiv la tratamentul anterior cu MabThera^® când a fost numit din nou, a ajuns răspunsul general la tratament 38%, timpul mediu până la progresia bolii la respondenți - 17.8 Luni.

Combinație cu CVP (R-CVP)

Cu terapia combinată R-CVP (Mabtera^® 375 mg / m² în prima zi a fiecărui ciclu, ciclofosfamida 750 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² la 2 mg / zi în prima zi a ciclului și prednison 40 mg / m²/d, 1-5 zi; fiecare 3 a săptămânii, Total 8 cicluri) principal criteriu de eficacitate – reducerea riscului de eșec al terapiei prin 67% și o creștere a timpului până la dispariția efectului terapeutic cu 6.7 Luni înainte 25.9 Luni (p<0.0001). Rata de raspuns (răspuns complet, răspuns complet neconfirmat, răspuns parțial) în grupul R-CVP a fost: 80.9% comparativ cu 57.2 % (p<0.0001). Prin 18 luni după inițierea terapiei, durata mediană a răspunsului la tratament nu a fost atinsă în grupul R-CVP și a fost 9.8 luna în grupul CVP (p<0.0001). Riscul de reapariție a bolii a scăzut cu 70% la prescrierea R-CVP (p<0.0001). Rata de supraviețuire fără evenimente prin 12 luna terapiei a fost 69% în grupul R-CVP, comparativ cu 32% în grupul CVP.

Mabtera^® crește timpul până când se prescrie o nouă terapie sau moartea, timpul până la progresia bolii cu 14.5 la 27 Luni (p<0.0001). Prin 12 luna u 81% pacienți, primind Mabthera^®, fără reapariția bolii, comparativ cu 58% pacienți, primind doar CVP.

Beneficiile combinației MabThera^® cu CVP au fost observate la toți pacienții, indiferent de vârstă, numărul leziunilor extranodale, afectarea măduvei osoase, crește nivelul LDH, b₂-microglobulină, prezența simptomelor B., înfrângere masivă, numărul de noduri afectate, nivelul hemoglobinei, valorile indicelui internațional de prognoză (IPI) și indicele FLIPI la pacienții cu limfom folicular.

Terapia de întreținere

La pacienții cu limfom folicular non-Hodgkin recurent sau refractar după terapia de inducție cu R-CHOP sau CHOP, terapia de întreținere cu MabThera^® semnificativ și statistic crește semnificativ supraviețuirea fără progresie la 42.2 luna comparativ cu 14.3 lună la pacienți, neprimirea terapiei de întreținere, reduce riscul de progresie a bolii sau de deces prin 61%. Supraviețuirea fără progresie așteptată prin 12 luna în grupul de terapie de întreținere a fost 78% comparativ cu 57% în grupul de control, nu a primit tratament de întreținere cu MabThera^®. Terapie de susținere cu MabThera^® reduce riscul de deces cu 56%, crește timpul până la prescrierea unui nou regim de terapie (38.8 luna comparativ cu 20.1 Luni) și reduce riscul de a prescrie un nou regim de terapie - cu 50%.

La pacienții cu răspuns complet sau neconfirmat, MabThera^® deoarece terapia de întreținere crește semnificativ supraviețuirea fără boală cu 16.5 Luni înainte 53.7 luni și reduce riscul de recidivă cu 67%.

Beneficiile terapiei de susținere MabThera^® obținut pentru toate subgrupurile de pacienți, indiferent de tipul terapiei de inducție (CHOP sau R-CHOP), răspuns la terapia de inducție (răspuns complet sau parțial), precum și indiferent de vârstă, sex, stadiu al bolii, Valorile IPI, FLIPI, Simptome B, afectarea măduvei osoase, numărul ganglionilor limfatici și focarelor extranodale afectate, numărul regimurilor de tratament anterioare, un răspuns mai bun la terapie, Nivel LDH, hemoglobina si β₂-microglobulină, excluzând un subgrup de pacienți cu leziuni masive.

Limfom difuz non-Hodgkin cu celule B mari

Aplicarea schemei R-SNOR (Mabtera^® 375 mg / m² în prima zi a ciclului în combinație cu CHOP: ciclofosfamida 750 mg / m², doxorubicină 50 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² la maxim 1 mg în prima zi a ciclului și prednison 40 mg / m²/zile în zile 1-5, fiecare 3 a săptămânii, Total 8 cicluri) la pacienții vârstnici și senili netratați (de la 60 la 80 an) duce la o creștere semnificativă statistic “lipsit de evenimente” supraviețuire cu 13 la 35 Luni, comparativ cu utilizarea doar a schemei SNOR (p = 0,0001) (la “evenimente” sunt fatale, recidiva sau progresia limfomului, precum și numirea unui nou regim de terapie). Utilizarea schemei R-CHOP reduce riscul acestor evenimente cu 41%. Urmărirea mediană a fost 31 lună. Supraviețuirea globală în grupul R-CHOP a crescut semnificativ la 68.2% comparativ cu 57.4% în grupul SNOR, în timp ce riscul de deces a scăzut cu 33% (p = 0,0094). Regimul R-CHOP a depășit, de asemenea, regimul CHOP în ceea ce privește frecvența remisiunii complete până la sfârșitul cursului de tratament. (76.2% și 62.4%, respectiv; p = 0,0028). Riscul progresiei bolii în grupul R-CHOP a fost redus cu 46%, iar riscul recidivei este 51%.

Avantajele schemei R-CHOP nu depind de sex, vârstă, valori IPI corectate în funcție de vârstă, ECOG, b₂-microglobulină, LDH, Albumină, Simptome B, înfrângere masivă, implicarea în procesul leziunilor măduvei osoase și extranodale.

Artrita reumatoida

Rituximab în asociere cu metotrexat reduce semnificativ activitatea bolii. Efect clinic nu mai puțin 20% conform criteriilor Colegiului American de Reumatologie (AKR20), comparativ cu monoterapia cu metotrexat a fost observată la majoritatea pacienților, independent de titrul factorului reumatoid, vârstă, sex, suprafața corpului, cursă, terapia anterioară și activitatea bolii. Ameliorare semnificativă din punct de vedere clinic și statistic cu terapia cu MabThera^® notat în raport cu toate criteriile CRP: numărul articulațiilor umflate și dureroase, indice de durere, Proteina C reactiva, factor reumatoid, împreună cu îmbunătățirea evaluării generale a eficacității tratamentului, conform medicului și pacientului, evaluarea intensității durerii în funcție de opinia pacientului, indice de handicap.

Rituximab reduce semnificativ indicele de activitate a bolii DAS28. Un răspuns EULAR bun până la moderat a fost obținut la un număr semnificativ mai mare de pacienți cu MabThera^® cu metotrexat, versus monoterapia cu metotrexat.

Pacientii, tratat cu MabThera^®, a remarcat o îmbunătățire semnificativă a indicelui de handicap (conform chestionarului de evaluare a stării de sănătate - HAQ-DI), slăbiciune (Face-F) și îmbunătățirea atât fizică, și indicatori mentali conform chestionarului SF-36.

Când se prescrie rituximab, există o scădere semnificativă a concentrației factorului reumatoid (gamă 45-64%). Concentrația imunoglobulinelor, număr de limfocite, leucocitele au rămas în intervalul normal, cu excepția unei scăderi tranzitorii a numărului de leucocite în timpul primei 4 săptămâni de la începerea terapiei. Ca și în cazul monoterapiei cu MabThera^®, și în combinație cu metotrexat, s-a observat o scădere semnificativă a markerilor inflamatori (IL-6, CRB, proteina amiloidă serică tip A, izotipurile A8 și A9 ale proteinelor S100).

Rata de răspuns la terapia MabThera^® la pacienții re-tratați este comparabilă cu cea din primul curs de terapie.

Efect secundar

Reacție, asociate cu perfuzie: frisoane, slăbiciune, dispnee, dispepsie, greață, eritem, maree, hipotensiune, hipertensiune arterială, febră, mâncărime, urticarie, iritația gâtului, rinită, tahicardie, vărsături, durere, semne ale sindromului de liză tumorală. În unele cazuri, în timpul schemei R-SNOR: infarct miocardic, fibrilație atrială și edem pulmonar.

Infecție: infecții ale tractului respirator (cel mai frecvent nazofaringită, sinuzita; bronșită, pneumonie, suprainfecția plămânilor), infecții ale tractului urinar, sepsis, herpes zoster, şoc septic, infecția implantului, septicemie stafilococică, infecții virale severe (reapariție sau reactivare) care pot fi fatale, cauzată de citomegalovirus, Varicelo-zosterian, Herpes simplex, poliomavirus JC (leucoencefalopatie multifocală progresivă), virusul hepatitei C; rareori – reactivarea hepatitei virale B.

Din sistemul hematopoietic: leucopenie, neutropenie (prin 4 săptămâni sau mai mult după ultima administrare de rituximab), trombocitopenie, anemie, neutropenie febrilă; Mai puțin 1% – limfadenopatie, eșec coagulare; rareori – pancitopenie, o creștere tranzitorie a nivelurilor de IgM la pacienții cu macroglobulinemie Waldenstrom, urmată de o revenire la valoarea inițială după 4 lunii; anemie aplastică parțială tranzitorie, gemoliticheskaya anemie.

Sistemul respirator: rinită, scurgeri nazale mucoase, bronhospasm, tuse sau agravarea tusei, boala respiratorie, dispnee, insuficiență respiratorie acută, infiltrate pulmonare; Mai puțin 1% – gipoksiya, afectarea funcției pulmonare, bronsiolita obliterantă, astm.

Din organism ca un întreg: iritația gâtului, dureri de spate, dureri în piept, dureri de gât, durere în focarele tumorale, simptome asemănătoare gripei, edem periferic, mukozit, leșin, slăbire, insuficienta multipla de organ, sindrom de liză tumorală rapidă; rareori – boala serului; Mai puțin 1% – o creştere în stomac, reacții anafilactice, durere la locul injectării.

Din sistemul digestiv: dispepsie, greață, vărsături, diaree, anorexie, disfagie, stomatită, constipație, Dureri de stomac, perforarea stomacului și / sau a intestinelor (eventual fatală).

Sistemul cardiovascular: hipotensiune, hipertensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică, tahicardie, bradicardie, aritmie (inclusiv tahicardie ventriculară și supraventriculară, fibrilație auricular), angina pectorala instabila, vasodilatație, Venoase tromboză, incl. tromboză venoasă profundă a extremităților, insuficienta cardiaca, reducerea fracției de ejecție, edem pulmonar, infarct miocardic; rareori – vasculita, predominant cutanata (leucocitoclastic), accident cerebrovascular ischemic.

Din sistemul nervos central și periferic: amețeală, durere de cap, parestezii, gipesteziya, migrenă, confuzie; rareori – neuropatia nervului cranian, cu sau fără neuropatie periferică (scăderea marcată a acuității vizuale, auz, deteriorarea altor simțuri, Paralizie Bell) la diferite perioade de terapie - până la câteva luni după terminarea cursului de tratament cu MabThera^®, confuzie; Mai puțin 1% – nervozitate, depresiune, anxietate, disgeuzie.

Pe partea aparatului locomotor: mialgie, artralgii, Muscle hipertonicitate, spasme musculare, osteoartrită.

Pe partea sistemului endocrin: giperglikemiâ, decompensarea diabetului zaharat.

Reacțiile dermatologice: mâncărime, eritem, urticarie, transpirație crescută noaptea, Transpirație, alopecie; rareori – reacții buloase severe, necroliză epidermică toxică fatală.

Din simțurile: tulburări de lacrimare, conjunctivită, durere şi tinitus.

Din parametrii de laborator: Creșterea LDH, hipocalcemie, hipercolesterolemie, giperglikemiâ, bacteriemie.

Monoterapie

Reactiile de infuzie apar mai des cu primele perfuzii. Frecvența reacțiilor la perfuzie scade odată cu 77% (dintre ei 7% – 3 și 4 severitatea) la prima perfuzie până la 30% (2% – 3 și 4 severitatea) la 4 și la 14% (nici o reacție 3 și 4 severitatea) la a 8-a infuzie.

Infecție: Mabtera^® provoacă epuizarea bazinului de celule B din 70-80% cazuri și scăderea concentrațiilor serice de imunoglobulină la un număr mic de pacienți. 30.3% – complicaţii infecţioase (indiferent de cauza), incl. 18.8% – infectii bacteriene, 10.4% – infecții virale, 1.4% – infecții fungice, 5.9% – infecții fără o etiologie specificată (este posibil ca un pacient să fi avut diferite infecții). Infecții severe (3 și 4 severitatea), inclusiv sepsis, notat în 3.9% pacienți: în timpul terapiei (1.4%) și la pacienți în timpul urmăririi fără tratament (2.5%).

Din sistemul hematopoietic: trombocitopenie tyazhelaya (3 și 4 severitatea) notat în 1.7% pacienți, neutropenie severă - în 4.2% pacienți și anemie de severitate severă (3 și 4) – în 1.1% pacienți. Raportat 1 în caz de anemie aplastică tranzitorie și 2 cazuri de anemie hemolitică.

Sistemul cardiovascular: au fost observate efecte secundare în 18.8% cazuri, comun – arterïalnaya hipo- şi hipertensiune arterială.

Mabtera^® în asociere cu chimioterapia CVP (R-CVP)

Reactiile de infuzie 3 și 4 severitatea (9%): frisoane, slăbiciune, dispnee, dispepsie, greață, eritem, maree.

Infecție: infecție (33% în timpul tratamentului și după 28 zile după terminarea terapiei, comparativ cu 32% pacienți, primind doar CVP), inclusiv infecții ale căilor respiratorii superioare (12.4%), cel mai frecvent nazofaringită, infecții grave (4.3%), infecțiile care pun viața în pericol nu au fost raportate.

Din sistemul sanguin: neutropenie 3 și 4 severitatea (24%), neutropenie 4 severitatea (3.1%). Incidența mai mare a neutropeniei în grupul R-CVP nu duce la o creștere a incidenței infecțiilor. Anemie – în 0.6% pacienți din grupul R-CVP și din 1.9% pacienți, primind CVP, trombocitopenie – în 1.2% în grupul R-CVP și absent la pacienți, primind CVP.

Incidența globală a tulburări cardiovasculare a fost similară la pacienții cărora li s-a administrat CVP (5%) и R-CVP (4%).

Mabtera^® în asociere cu chimioterapia CHOP (R-CHOP)

Reactiile de infuzie 3 și 4 severitate în timpul perfuziei sau în timpul 24 h după perfuzia cu MabThera^® au fost observate în timpul primului ciclu de R-CHOP în 9% pacienți. Până la al optulea ciclu de R-CHOP, frecvența reacțiilor la perfuzie a scăzut la mai puțin de 1%.

Infecție: infecție 2-4 severitate și / sau neutropenie febrilă în grupul R-CHOP – 55.4%, în grupul SNOR – 51.5%; neutropenie febrilă fără infecție documentată concomitent la pacienți, primind R-CHOP – 20.8%, pacienți, primind SNOR – 15.3%. Frecvența cumulativă a infecțiilor 2-4 severitatea în grupul R-CHOP a fost 45.5%, în grupul SNOR – 42.3%, cu toate acestea, nu a existat nicio diferență în incidența infecțiilor bacteriene și fungice sistemice. Frecvența infecțiilor fungice 2-4 severitatea în grupul R-CHOP a fost mai mare, decât în ​​grupul SNOR (4.5% și 2.6%, respectiv); această diferență s-a datorat incidenței mai mari a candidozei locale în timpul terapiei. Frecvența infecției cu herpes 2-4 severitatea, incl. cu leziuni oculare, a fost mai mare în grupul R-CHOP (4.5%), decât în ​​grupul SNOR (1.5%), în 7 de la 9 cazuri, notat în grupul R-CHOP, această boală a apărut în stadiul terapiei.

Din sistemul hematopoietic: după fiecare ciclu de leucopenie (88% comparativ cu 79%) și neutropenie (97% comparativ cu 88%) 3 și 4 severitatea a fost mai frecventă în grupul R-CHOP, decât în ​​grupul CHOP, respectiv. Diferențe în incidența anemiei 3 și 4 severitatea nu a fost observată la cele două grupuri (19% în grupul CHOR și 14% în grupul R-СНОР); nu a existat nicio diferență în incidența trombocitopeniei (15% în grupul CHOR și 16% în grupul R-СНОР). Timpul până la rezolvarea tuturor anomaliilor hematologice în cele două grupuri de tratament a fost comparabil.

Sistemul cardiovascular: frecvența aritmiilor cardiace 3 și 4 severitatea, în principal aritmii supraventriculare (tahicardie, flutter atrial și fibrilație atrială), în grupul R-CHOP a fost mai mare (6.9%), decât în ​​grupul SNOR (1.5%). Toate aritmiile s-au dezvoltat fie datorită perfuziei cu MabThera^®, sau au fost asociate cu astfel de condiții predispozante, ca febra, infecție, infarct miocardic acut sau boli concomitente ale sistemului respirator și cardiovascular. Grupurile R-CHOP și CHOP nu au diferit în ceea ce privește incidența altor evenimente adverse cardiace. 3 și 4 severitatea, inclusiv insuficiența cardiacă, boli miocardice și manifestarea bolilor cardiace ischemice.

Din sistemul nervos central și periferic: în timpul primului ciclu de terapie 4 pacienți (2%) din grupul R-CHOP cu factori de risc cardiovascular au dezvoltat accidente cerebrovasculare datorate tromboembolismului, Spre deosebire de 1.5% la pacienții din grupul CHOP în timpul perioadei de observare fără tratament. Nu a existat nicio diferență între grupuri în ceea ce privește incidența altor tulburări tromboembolice..

Artrita reumatoida

Frecvența infecțiilor este 0.9 cazuri pe an, proporția infecțiilor severe, dintre care unele au fost fatale, să nu depăşească 0.05 cazuri pe an.

Frecvență boli maligne după numirea lui MabThera^® este 1.5 pe 100 pacienți pe an și nu depășește indicatorii din populație.

Cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă fatală (PML) observat cu terapia MabThera^® la pacienții cu LES, ceea ce nu este prevăzut în instrucțiunile de uz medical. Relația cauzală cu administrarea MabThera^® neinstalat, pacienții au avut factori de risc pentru LMP: boli însoțitoare, utilizarea pe termen lung a terapiei imunosupresoare. LMP nu a fost raportată la pacienții cu poliartrită reumatoidă. Când apar simptome neurologice în timpul tratamentului cu MabThera^® consultați un neurolog și excludeți LMP.

Eficiența și siguranța MabThera^® neinstituit la pacienții cu LES

Categorii speciale de pacienți

Tumori mari de încărcare (diametrul focarelor unice mai mult 10 cm): frecvența crescută a reacțiilor adverse 3-4 severitatea.

Pacienți vârstnici (senior 65 an): frecvența și severitatea tuturor efectelor secundare și a efectelor secundare 3 și 4 severitatea nu diferă de cea a pacienților mai tineri.

Terapie repetată: frecvența și severitatea tuturor efectelor secundare nu diferă de cele din timpul terapiei inițiale.

Contraindicații

- boli infecțioase acute;

- imunodeficiență primară sau secundară pronunțată;

- Hipersensibilitate la medicament;

- hipersensibilitate la proteinele de șoarece.

DIN prudență utilizare pentru antecedente de insuficiență respiratorie sau infiltrare tumorală a plămânilor; cu numărul de celule maligne circulante >25 000/μl sau sarcină tumorală mare (leucemie limfocitară cronică sau limfom cu celule de manta); neutropenie (mai mult de 1.500 de celule / mm), trombocitopenie (Mai puțin 75 000/L); infectii cronice.

Sarcina și alăptarea

Efectul rituximab la femeile gravide nu a fost studiat. Efectul dăunător al MabThera^® asupra fătului și nu se cunoaște efectul medicamentului asupra fertilității. Nivelurile de celule B la nou-născuții cu MabThera^® în timpul sarcinii nu a fost studiat. Mabteru^® nu trebuie prescris în timpul sarcinii decât dacă, când beneficiul așteptat al tratamentului pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.

Pe durata tratamentului și de 12 luni de la încheierea femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente.

Necunoscut, este rituximab excretat în laptele matern. Luând în considerare, această clasă de imunoglobuline IgG, circulant in sange matern, excretat în laptele matern Mabthera^® nu ar trebui să fie utilizat în timpul alăptării.

IN cercetare experimentală spectacole, că rituximabul provoacă epuizarea bazinului de celule B la animalele nou-născute în perioada postnatală.

Precauții

Mabteru^® administrat sub supravegherea atentă a unui medic oncolog, hematolog sau reumatolog, în prezența condițiilor necesare măsurilor de resuscitare.

Dezvoltare reacții la perfuzie se poate datora eliberării citokinelor sau a altor mediatori. La majoritatea pacienților, în interior 30 min-2 ore după începerea primei perfuzii cu MabThera^® apare o febră cu frisoane sau frisoane. Reacțiile severe includ simptome pulmonare, hipotensiune, krapivnicu, angioedem, greață, vărsături, slăbiciune, Durere de cap, mâncărime, iritarea limbii sau umflarea faringelui (edem vascular), rinită, maree, durere în focarele bolii și, in unele cazuri, semne ale sindromului de liză tumorală rapidă. Reacțiile severe la perfuzie sunt dificil de distins de reacțiile de hipersensibilitate sau sindromul de eliberare a citokinelor. Există rapoarte de reacții fatale la perfuzie, descrisă în perioada de utilizare a medicamentului după înregistrare. Reacțiile la perfuzie dispar după încetinirea sau întreruperea administrării MabThera^® și activități de sprijin (incl. in / introducere 0.9% soluție de clorură de sodiu, difenhidramina și acetaminofenul, bronhodilatatoare, GCS). În majoritatea cazurilor, după ce simptomele au dispărut complet, perfuzia poate fi reluată cu o viteză, component 50% din precedent (de exemplu,, 50 mg / h în loc de 100 mg / h). La majoritatea pacienților cu reacții la perfuzie, care nu pun viața în pericol, cursul de tratament rituksimabom a fost în măsură să finalizeze.

Efecte secundare pulmonare: posibil agravarea simptomelor în timp sau agravare clinică după ameliorarea inițială. Pacienții cu simptome pulmonare sau alte reacții severe la perfuzie trebuie monitorizați îndeaproape până la rezolvarea simptomelor.. Continuarea terapiei după dispariția completă a simptomelor este rareori însoțită de reapariția reacțiilor severe la perfuzie. Insuficiența respiratorie acută poate fi însoțită de formarea infiltratelor interstițiale în plămâni sau de edem pulmonar, apare adesea în prima 1-2 h după începerea primei perfuzii. Dacă apar reacții pulmonare severe, perfuzia cu rituximab trebuie oprită imediat și trebuie prescrisă o terapie simptomatică intensivă. Deoarece îmbunătățirea inițială a simptomelor clinice poate fi urmată de o agravare, pacienții trebuie monitorizați cu atenție până când simptomele pulmonare se remit.

Sindromul de liză tumorală rapidă posibil după prima perfuzie de MabThera^® la pacienții cu un număr mare de limfocite maligne circulante. Sindromul de liză tumorală include hiperuricemie, hiperkaliemia, hipocalcemie, insuficiență renală acută, niveluri crescute de LDH. Pacienții cu risc necesită supraveghere medicală atentă și examene regulate de laborator. Odată cu dezvoltarea simptomelor de liză tumorală rapidă, se efectuează o terapie adecvată. După ameliorarea completă a simptomelor într-un număr limitat de cazuri, terapia cu MabThera^® a continuat în asociere cu prevenirea sindromului de liză tumorală rapidă.

Pacienți cu un număr mare de celule maligne circulante (Mai mult 25 000/L) sau sarcină tumorală ridicată (de exemplu,, cu leucemie limfocitară cronică sau limfom din celulele zonei mantalei), la care riscul reacțiilor la perfuzie extrem de severe poate fi deosebit de mare, Mabteru^® trebuie administrat cu precauție extremă, sub supraveghere atentă și numai dacă toate celelalte metode de tratament sunt ineficiente. Prima perfuzie a medicamentului la astfel de pacienți trebuie administrată într-un ritm mai lent..

În legătură cu potențialul de dezvoltare a reacțiilor anafilactoide cu administrare intravenoasă de medicamente proteice, este necesar să aveți fonduri pentru a le opri.: epinefrina (adrenalina), antihistaminice și corticosteroizi.

În timpul procesului de perfuzie este necesară monitorizarea atentă a pacienților cu antecedente de boli cardiovasculare. Datorită posibilității de a dezvolta hipotensiune cel puțin pentru 12 h înainte de perfuzia cu MabThera^® medicamentele antihipertensive trebuie întrerupte.

Deși monoterapie de către MabThero^® nu are efect mielosupresiv, este necesar să se decidă cu atenție asupra numirii medicamentului cu neutropenie mai mică de 1500 / μl și trombocitopenie mai mică 75 000/L, deoarece experiența utilizării sale clinice la astfel de pacienți este limitată. Aplicarea MabThera^® la pacienții după transplant autolog de măduvă osoasă și la alte grupuri de risc cu posibilă disfuncție a măduvei osoase nu a fost însoțit de simptome de mielotoxicitate. În timpul tratamentului, este necesar să se efectueze în mod regulat o analiză detaliată a sângelui periferic, inclusiv numărarea trombocitelor conform practicii normale.

Infecție: riscul de complicații infecțioase poate crește. Mabteru^® nu trebuie administrat pacienților cu infecție acută sau imunodeficiență severă (hipogammaglobulinemie sau număr scăzut de CD4, CD8). Trebuie avut grijă la prescrierea MabThera^® la pacienții cu infecție cronică sau în prezența unor afecțiuni care predispun la dezvoltarea infecțiilor grave. Dacă apare o complicație infecțioasă, trebuie prescrisă o terapie adecvată.

Foarte rare la prescrierea unei combinații de MabThera^® cu chimioterapie, pacienții cu limfom non-Hodgkin au avut reactivare a hepatitei B sau hepatită fulminantă, a cărui legătură cu recepția lui MabThera^® neinstalat. Acești pacienți trebuie monitorizați îndeaproape..

Imunizare: siguranța și eficacitatea imunizării cu orice vaccin, vaccinuri virale în special vii, după tratamentul cu MabThera^® nu a studiat. Vaccinarea trebuie finalizată cel puțin 4 săptămâni înainte de numirea rituximabului. Vaccinarea cu vaccinuri vii nu este recomandată dacă numărul de celule B este scăzut.

Anticorpi antiimerici. Apariția anticorpilor anti-himerici la majoritatea pacienților cu poliartrită reumatoidă nu a fost însoțită de manifestări clinice sau de o creștere a riscului de reacții în timpul perfuziilor ulterioare., dar rareori, prezența lor poate fi asociată cu reacții alergice sau la perfuzie mai severe cu perfuzii repetate în cursurile ulterioare și un efect insuficient asupra reducerii grupului de celule B în cursurile de terapie ulterioare.

Utilizarea la Pediatrie

Siguranța și eficacitatea medicamentului la copii nu au fost stabilite..

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

Nu se cunoaște dacă rituximab afectează capacitatea de a controla și utiliza mașinile și mecanismele, deși activitatea farmacologică și evenimentele adverse descrise nu oferă motive să își asume un astfel de efect.

Supradozaj

Nu au fost observate cazuri de supradozaj la om. Doze unice de rituximab mai mult 1000 mg nu au fost studiate. Doza maximă 5000 mg a fost prescris pacienților cu leucemie limfocitară, nu s-au primit date suplimentare de siguranță. Datorită riscului crescut de complicații infecțioase atunci când grupul de limfocite B este epuizat, rata de perfuzare trebuie anulată sau redusă, se recomandă efectuarea unui test general de sânge detaliat.

Interacțiuni de droguri

Date privind posibilele interacțiuni medicamentoase MabThera^® limitat. Când este administrat cu alți anticorpi monoclonali în scopuri diagnostice sau terapeutice la un pacient, avand anticorpi împotriva mouse proteine sau anticorpi antihimernye, riscul de reacții alergice crește.

Tolerabilitatea utilizării simultane sau secvențiale a MabThera^® și preparate, ceea ce poate reduce numărul de celule B normale (pe lângă schema CHOR sau CVP), nu exact stabilit.

Mabtera^® compatibil cu seturi sau pungi de perfuzie din PVC sau polietilenă.

Condițiile de furnizare a farmaciilor

Medicamentul este eliberat în baza de prescriptie medicala.

Condiții și termeni

De droguri ar trebui să fie lăsat la îndemâna copiilor, loc întunecos, la o temperatură de 2 ° până la 8 ° C. Termen de valabilitate – 2.5 an.