Rituximab

Când ATH:
L01XC02

Rituximab – Caracteristică

Este un sintetic (ingineria genetică) himernye anticorpi monoclonali mouse/persoana, poseda specificitate antigenul CD20, obnaruzhivaemomu pe suprafaţa de normale si maligne de limfocite b. Pe structura de rituximab se referă la clasa G antiseruri₁ (IgG₁ Kappa), sale moleculă conţine murine fragmente variabila de lumina şi lanţuri grele şi permanent umane segment. Rituximab este format din 2 lanţuri grele de 451 aminoacizi şi 2 lanţuri uşoare de 213 aminoacizi și are o greutate moleculara de aproximativ 145 kd. Afinitate de rituximab antigenul CD20 aproximativ 8 nM. Himernye anticorpi anti-CD20 sunt produse de cele din hrănitoare miercuri celulelor de mamifere (cultura de celule de hamster chinezesc), care a fost introdus de inginerie genetică a himerică gene.

Rituximab – Acțiune farmacologică

Antitumoral.

Rituximab – Cerere

Celule B non - Hodgkin Lymphoma (recurente sau himioustoichive, grad mic sau folicular) adult.

Rituximab – Contraindicații

Rituximab – Se aplică restricții

Tumori mari de încărcare (dimensiuni de buzunare de mai mult 10 cm), infiltrare tumorala pulmonar, insuficienţă pulmonară în istorie, bolile cardiovasculare (anghină, aritmie), neutropenie (Mai puțin 1500 celule /), trombocitopenie (Mai puțin 75000 celule /), copilărie (nu au fost stabilite siguranța și eficacitatea la copii).

Rituximab – Sarcina și alăptarea

Asocia femeilor gravide poate fi, În cazul în care beneficiile terapiei depăşesc riscul potenţial pentru făt. Au existat studii pe termen lung animale să stabilească potenţial cancerigen al, mutageneză, impactul asupra fertilităţii, nu a studiat efectul toxic al rituximab pe sistemul de reproducere a animalelor. Rituximab poate exercita efecte vătămătoare asupra fătului, când asociază femeile gravide şi dacă capacitatea de a procrea, necunoscut. Cunoscut, IgG clasa de imunoglobuline, care trec prin bariera placentară, Prin urmare, rituximab poate provoca epuizare a piscinei celulelor B la făt. În timpul şi pentru 12 luni de la terminarea tratamentului la femei aflate la vârsta fertilă ar trebui să fie rituksimabom să folosească metode eficiente de contraceptie.

Acțiuni categoria duce la FDA - C. (Studiul de reproducere la animale a evidențiat efecte adverse asupra fătului, și studii adecvate și bine controlate la femeile gravide nu s-au desfășurat, Cu toate acestea, beneficiile potențiale, asociate cu medicamente din gravide, poate justifica utilizarea sa, în ciuda riscului posibil.)

Necunoscut, Dacă rituximab alocate cu piept de lapte la femeile. Cu toate acestea, având în vedere că, această clasă de imunoglobuline IgG, circulant in sange matern, laptele matern se încadrează, Rituximab ar trebui să numească mamele care alăptează.

Rituximab – Efecte secundare

Reactii fatale perfuzie. Au existat rapoarte de rezultate fatale pentru 24 h după perfuzii de rituximab. Aceste cazuri fatale au fost rezultatul dezvoltării complexe a infuzie reacţii, inclusiv hipoxie, infiltrare a plamanilor, sindrom de detresa respiratorie acuta, infarct miocardic, Fibrilaţie ventriculară sau şoc cardiogen. Despre 80% s-au observat reactii fatale perfuzie în timpul prima perfuzie (cm. "Reactiile de infuzie» şi «precauţii»).

Sindromul de liză tumorală. A fost raportat despre insuficienţă renală acută, înfiinţată în tratamentul rituksimabom şi care necesită dializă, Există cazuri letale (cm. "Complicatii renale» şi «precauţii»).

Rituximab este cauza rapidă liza celulelor CD20-pozitiv benigne si maligne. Descrie apariţia de simptome, tumora liză sindrom caracteristic (insuficiență renală acută, hiperkaliemia, hipocalcemie, hiperuricemie, giperfosfatazemija), în termen de 12-24 de ore după prima Infuzii de rituximab.

Complicatii renale. Introducerea de rituximab, insotite uneori de toxicitate renală severă, inclusiv insuficienţă renală acută cu nevoia pentru dializă şi în mai multe cazuri soldate cu moartea. Incidenţa de toxicitate renală a fost mai mare la pacienţii cu un număr mare de circulant limfocitelor şi tumora maligna cu încărcare mare (cm. Sindromul de liză tumorală), și la pacienții, care efectua studii clinice simultan numit cisplatin. Combinaţie de cisplatin cu rituksimabom nu este recomandat. În cazul utilizării acestor combinaţii nevoie de asistenţă medicală de urgenţă şi strâns monitoriza pacientii pentru depistarea precoce a cresterea nivelului creatininei serice sau oligurie.

Reacţii severe de mucoaselor şi a pielii . Descrie exprimat reacţia, uneori însoţite de moarte, în legătură cu tratamentul de rituksimabom (cm. Precauții). Aceste reactii includ paraneoplasticheskuju puzyrchatku (rareori apar boli, care se manifestă la pacienţii cu tumori maligne), Sindromul Stevens-Johnson, lihenoidnyj dermatita, vezikulobulleznyj dermatita, necroliză epidermică toxică. Apariţia acestor reacţii în cazuri au variat de la 1 la 13 săptămâni după introducerea rituximab. Pacienţii cu severă a pielii reacţii nu trebuie să fie vreodată în continuare Infuzii de rituximab (securitate reintroducerii de rituximab acest grup de pacienţi nu a fost evaluată).

Cele mai grave reacţii adverse, cauzate de rituksimabom, include: reacții la perfuzie, Sindromul de liză tumorală, reacţie la mucoaselor şi a pielii, reacții de hipersensibilitate, aritmii cardiace, stenokardiю, insuficienţă renală. Cele mai frecvente reacţii de perfuzie şi lymphopenia.

Monoterapie rituksimabom

In tabelul 1 prezinta date despre efectele secundare, au fost observate la pacienții, tratate cu rituximab ca monoterapie (N = 356), Atunci când efectuează non-randomizate studii nesravnitel'nyh. Majoritatea pacientilor primesc doze de rituximab 375 mg / m² 1 o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni. Aceşti pacienţi au 39 Au existat tumori mari (valoarea de ≥ 10 cm) și 60 pacienți, Cine a luat mai multe 1 tratament rituksimabom. Cele mai multe efecte secundare simptome grupate în caseta ca "3 şi 4 severitatea "în conformitate cu criterii comune de toxicitate National Cancer Institute.

Date despre efectele secundare, obţinute la efectuarea studiilor clinice, nu pot fi utilizate direct pentru compararea cu rezultatele altor cercetări clinice (tk. diverse studii au fost efectuate cu un alt set de condiţii), precum şi pentru a prezice apariţia unor reacţii adverse în practica medicală obişnuită, deoarece starea pacienţilor şi alţi factori pot diferi de cele, care a prevalat în studiile clinice. Cu toate acestea, informaţii cu privire la efecte secundare, cu experienţă în efectuarea studiilor clinice, pot da o idee despre contribuția relativă a substanței în sine, şi alţi factori în dezvoltarea de efecte adverse atunci când se aplică HP într-o populaţie.

Tabelul prezintă efecte adverse, marcate în efectuarea studiilor clinice, nu mai puţin 5% pacienţii pentru perioada 12 luni după tratamentul rituksimabom.

Efecte secundare, observate în studiile clinice pentru tratamentul rituksimabom

Factori de risc, având o relaţie cu creşterea frecvenţei de efecte secundare. Introducere 8 doze de rituximab 1 ori pe săptămână a dus la o creştere a frecvenţei reacţiilor adverse 3 și 4 nivelul de severitate a 70% (comparativ cu 57% Odată cu introducerea 4 doze). Frecvența reacțiilor adverse 3 și 4 gradul de severitate a fost similar la pacienţii, din nou primit rituximab, comparativ cu tratamentul initial (58 și 57% respectiv).

La pacientii cu tumori mari de încărcare (dimensiunile singur focarele ≥ 10 cm in diametru) (N = 39) în comparaţie cu pacienţii cu dimensiunea de buzunare <10 cm (N = 195) frecvența a crescut după reacţiile adverse clinic exprimate-dureri abdominale, anemie, dispnee, gipotenziya, neutropenie.

Reactiile de infuzie (cm. de asemenea Reactii fatale perfuzie şi «precauţii»). În majoritatea pacienţilor în timpul prima perfuzie a remarcat infuzia simptom de uşoară până la moderată în severitate, şi anume apariţia febră şi frigul/shake. Alte frecvent observate simptome de perfuzie sunt greaţă, mâncărime, angioedem, astenie, gipotenziya, durere de cap, bronhospasm, iritaţiile în gât, rinită, urticarie, eritem, vărsături, mialgie, amețeală, hipertensiune. Obișnuit, Aceste reacţii apar în termen de 30-120 min după prima perfuzie şi dispar după încetinirea sau întreruperea injectare şi deţine acţiuni de sprijin (incl. din/în introduceri de soluţie fiziologică, Difenhidramină si paracetamol). Atunci când analiza rituximab de introducere date 356 pacienți, primirea descărcări 1 infuziu în timpul 4 (N = 319) sau 8 (N = 37) săptămâni, frecvenţa de aceste răspunsuri a fost mai mare în timpul prima perfuzie şi a fost 77%, şi cu fiecare perfuzie ulterioare a scăzut cu: la 30% (4-Am perfuzie) și 14% (8-Am perfuzie).

Complicaţii infecţioase . Rituximab a sărăcit piscină celulele B la 70-80 % din pacienţii şi de a reduce nivelurile de imunoglobuline in serul de un număr mic de pacienţi; lymphopenia cu durata mediană a 14 zi (gamă 1 la 588 zi). Frecvenţa infecţiilor a fost 31%: 19% - Infecții bacteriene, 10% -virale, 1% -fungice, 6% -etiologie necunoscută (Aceste procente nu trebuie să renunţi, tk. la pacientul individual poate fi prins mai mult de un tip de infectie). Cazuri grave de (3-ND şi 4-lea grad de gravitate), inclusiv sepsis, a avut loc în 2% pacienți.

Evenimentele adverse hematologice. În studiile clinice la pacienţii, tratate rituksimabom, în 48% zitopenia dezvoltat de cazuri, incl. limfopenie (40%), neutropenie (6%), leucopenie (4%), anemie (3%), trombocitopenie (2%). Durata mediană a lymphopenia s-a ridicat 14 zi (gamă 1 la 588 zi), neutropenie- 13 zi (gamă 2 la 116 zi). După tratamentul rituksimabom descris 1 un caz de anemie aplastică pasageră (Aplazie numai jeritrocitarnogo germeni) și 2 caz de anemie hemolitică.

În afară de, Există un număr limitat de mesaje postmarketingovyh despre prelungit pancitopenie, hipoplazie medular şi neutropenie (definit ca având loc după 40 zile după ultima injectare de rituximab) la pacienţii cu boli maligne hematologice.

Evenimente adverse cardiovasculare. Reacţii cardiovasculare de 3-rd-4-lea şi gradul de severitate includ hipotensiune arterială. Descrie rare, cazuri fatale de insuficienţă cardiacă congestivă, cu dezvoltarea de simptome săptămâni după începerea tratamentului rituksimabom.

Perfuziei ar trebui să fie oprit în caz de grave, aritmie amenintatoare de viata. Pacientii, care au dezvoltat clinic pronunţat aritmie, monitorizare cardiaca ar trebui să fie întreprinse în timpul şi după următoarele Infuzii de rituximab. La pacienţii cu tulburări cardiace anterioare, inclusiv aritmie şi angină pectorală cardiace, posibil de manifestare a simptomelor în timpul terapiei rituksimabom, Prin urmare, ar trebui să fie monitorizate pe toată durata de perfuzie şi imediat după aceea.

Simptomele pulmonare. În studiile clinice, evenimentele adverse pulmonare au fost observate în 135 pacienți (38%). Cele mai frecvente efecte secundare ale căilor respiratorii includ: crescut tuse, rinită, bronhospasm, dispnee, sinuzita. Ca şi în studii clinice, şi în postmarketingovyh au existat un număr limitat de observații raportate obliteriruuschem bronhiolite, nalichestvujushhem până la 6 luni după rituximab perfuzie, şi numărul limitat de posturi pe pnevmonite (inclusiv pneumopatie interstiţială), pana in prezent 3 luni după rituximab perfuzie (unele dintre aceste complicatii pulmonare au fatale). Siguranţa reapariția sau continuarea introducerii de rituximab la pacienţii cu pneumopatie sau distrugerea bronhiolitom necunoscuta.

Reactivarea hepatitei b. A fost raportat despre o reactivare a virusului hepatitei b cu hepatita fulminantă dezvoltarea, insuficienta hepatica si deces în câţiva pacienţi cu zlokachestvennost'ju hematologice, tratate cu terapie de rituksimabom. Majoritatea pacientilor primesc rituximab în asociere cu chimioterapie. Timpul median de hepatita diagnoscirovanija a fost aproximativ 4 luni după începerea de injecţie rituximab si aproximativ 1 luni după ultima doză.

Pacienţii cu un risc ridicat de infectare cu virusul hepatitei b trebuie să examineze înainte de a începe tratamentul rituksimabom la spre detect virus. Transportatorii de virus hepatita b ar trebui examinate cu atenţie pentru semne de infecţie activă şi simptome de hepatită în timpul terapiei, rituksimabom şi câteva luni după ce. În cazul pacienţilor cu hepatită virală rituximab si orice chimioterapie concomitentă ar trebui eliminate și atribuite tratament adecvat, inclusiv iniţială tratamentului antiviral. Insuficiente date, pentru a demonstra siguranţa reluarea tratamentului pacienţilor rituksimabom, care au dezvoltat hepatita din cauza reactivarea virusului hepatitei b.

Imunitar/autoimune reactii nedorite. S-au raportat astfel de reacţii, Cum uveita, nevrită optică la pacienţii cu vaskulitom sistemice, pleurezie la pacienţii cu sindrom de volchanochnopodobnym, ser de boală cu poliartikuljarnym artrită şi vasculită cu o erupţie cutanată.

Mai puţin frecvente reacţii adverse observate. În studiile clinice de mai puţin 5% Și altele 1% observate pacienţii au avut următoarele reacţii adverse (o relaţie de cauzalitate cu numirea de rituximab nu este instalat) -agitatie psihomotorie, anorexie, artrită, conjunctivită, depresiune, dispepsie, Eden, giperkineziya, hipertensiune, gipesteziya, gipoglikemiâ, durere la locul de injectare, insomnie, încălcare a lacrimation, indispoziție, iritabilitate, nevrita, neuropatie, parestezii, somnolență, amețeală, subponderali.

Rituximab – Cooperare

Odată cu introducerea de alt scop diagnostic de anticorp monoclonal pentru pacienţii, avand anticorpi împotriva mouse proteine sau anticorpi antihimernye, ei pot dezvolta o reacţie alergică sau reacţii de hipersensibilitate.

În întâlnirea cu ciclofosfamidă, doxorubicină, Vincristine, Prednisolon este creşterea incidenţei efectelor toxice s-au observat. PM, deprimant sânge OS-cerebrale, crește riscul de mielosupresie.

Rituximab – Supradozaj

S-au observat cazuri de supradozaj în studiile clinice la om. Cu toate acestea, doza unica asupra 500 mg / m² nu a studiat.

Dozare și Administrație

B /. Se concentreze anterior, diluate în infuzionnom flacon (pachet) steril, non-pirogene 0,9% soluţie apoasă de clorură de sodiu sau 5% dextroză concentrare la 1-4 mg/ml; introducerea picurare în doza 375 mg / m² suprafață corporală 1 O dată pe săptămână pentru 4 Soare; viteza inițială perfuzie prima introducere 50 mg/h, cu o creştere treptată a 50 mg/h fiecare 30 m (viteza maximă 400 mg / h); în procedurile de urmat, puteţi începe cu viteza 100 mg/h şi creşte pe 100 mg/h fiecare 30 min şi Max (400 mg / h).

Rituximab – Precauții

Infuziile sunt posibile numai într-un spital sub atenta supraveghere a hematologist sau oncolog, cu experienţa unui astfel de tratament, În timp ce la gata ar trebui să fie tot ce este necesar pentru a efectua resuscitarea integral. În legătură cu riscul de hipotensiune recomandat ridicarea antihipertensive pentru 12 ore înainte de începerea şi pe parcursul timpului de perfuzie. Regimurile de perfuzie trebuie să fie respectate cu stricteţe, nu este validă în/într-un Jet sau introducerea în formă de bolusa.

Pentru a preveni dezvoltarea sindromului de presă citokine "pentru 30-60 de minute înainte de fiecare procedură trebuie premedication: analgezic/antipiretic (de exemplu, paracetamol) şi antigistaminnoe (Difenhidramină etc.) mijloace, şi cu un risc crescut de reactii alergice-corticosteroizi. Uşoare sau moderat exprimat reacţie pot fi eliminate prin reducerea vitezei de, Vă puteţi mări din nou după dispariţia simptomelor. În cele mai multe cazuri, pacienţii cu reacţii adverse, nu pun viaţa în pericol, cursul de tratament rituksimabom a fost în măsură să finalizeze.

Sindromul de liză tumorală. S-au observat cazuri izolate de rezultate fatale în legătură cu dezvoltarea acestui sindrom la pacienţii, tratate cu rituximab. Riscul de apariţie a sindromului este mai mare la pacienţii cu un număr mare de limfocite maligne care circulă (≥ 25000 celule/mm²) sau când tumora mare de încărcare. Pacienţii cu risc pentru sindromul de liză tumorală este necesar pentru îndeplinirea activităţilor de prevenire (observare atentă, legate de laborator de monitorizare, incl. monitorizarea funcţiei renale şi electrolit echilibru, Atunci când în curs de dezvoltare simptome de liză rapidă a tratamentului de droguri legate de tumora, corectarea tulburărilor electrolitice, dializă). Într-un număr limitat de cazuri după completa ventuze terapie rituksimabom simptomele au continuat, împreună cu tumora rapidă liză sindromul prevenirea.

Precauţie trebuie să fie exercitată (prima introducere — reduce viteza de perfuzie, observare atentă) la pacienţii cu focarele single-dimensiunea tumorii mai mult 10 cm în diametru sau numărul de celule maligne care circulă este ≥ 25000 celule/mm³ din cauza creşterea frecvenţei reacţiilor adverse grave. Din cauza riscului ridicat de sindromul de eliberare de citokine "pacienţi cu anamnesticheskimi de orientare pe insuficienţă pulmonară şi misiune de infiltrare neoplazice pulmonar este posibil în condiţii de observare atentă şi doar lipsa de eficienţă a alte metode de tratament. Cu dezvoltarea sindromului de presă citokine» infuziu ar trebui să înceteze imediat şi începe intensiv terapia simptomatică.

Se abtine numi pacienţii cu neutropenie (Mai puțin 1500 Celulele 1 L) şi trombocitopenie (Mai puțin 75000 Celulele 1 L); pe parcursul a o monitorizare periodică a celulelor din sângele periferic.

Imunizare. Orice siguranţă de vaccin de imunizare, vaccinuri virale în special vii, Dupa tratament nu a fost rituksimabom. Capacitatea de a oferi primară sau anamnesticheskuju răspuns umoral la orice vaccin nu este, de asemenea, a studiat.