KORAKSAN

Material activ: Ivabradina
Când ATH: C01EB17
CCF: Droguri antianginoasă. Селективный ингибитор If-каналов синусового узла
ICD-10 coduri (mărturie): i20
Când CSF: 01.12.06
Producător: Les Laboratoires Servier (Franța)

Forma farmaceutică, compoziție și ambalare

Pastilele, acoperit Orange-roz, Oval, lenticular, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой на двух сторонах (pe una din fețe – logo-ul companiei, un alt – figura “5”).

Excipienți: lactoză monohidrat, stearat de magneziu, amidon de porumb, maltodextrină, Dioxid de siliciu coloidal anhidru, gipromelloza, Dioxid de titan (E171), macrogol 6000, glicerol, oxid de fier galben (E172), oxid de fier roșu (E172).

14 PC. – blistere (1) – cutii de carton.
14 PC. – blistere (2) – cutii de carton.
14 PC. – blistere (4) – cutii de carton.

Pastilele, acoperit Orange-roz, triunghiular, с гравировкой на двух сторонах (pe una din fețe – logo-ul companiei, un alt – число “7.5”).

Excipienți: lactoză monohidrat, stearat de magneziu, amidon de porumb, maltodextrină, Dioxid de siliciu coloidal anhidru, gipromelloza, Dioxid de titan (E171), macrogol 6000, glicerol, oxid de fier galben (E172), oxid de fier roșu (E172).

14 PC. – blistere (1) – cutii de carton.
14 PC. – blistere (2) – cutii de carton.
14 PC. – blistere (4) – cutii de carton.

Acțiune farmacologică

Droguri antianginoasă. Механизм действия заключается в селективном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС.

Влияние на сердечную деятельность специфично для синусового узла, не затрагивает время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также сократительную способность миокарда. Процессы реполяризации желудочков остаются без изменения.

Ивабрадин также может взаимодействовать с Ihканалами сетчатки глаза, сходными с If каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (de exemplu,, быстрая смена яркости) частичное ингибирование Ih каналов ивабрадином вызывает так называемый феномен изменения световосприятия (fotopsie). Для фотопсии характерно проходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля.

Основной фармакологической особенностью ивабрадина является его способность дозозависимого снижения ЧСС. Анализ зависимости величины снижения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 mg 2 раза/сут и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта), что снижает риск развития тяжелой, плохо переносимой брадикардии (HR puțin 40 u. / min).

При назначении препарата в рекомендуемых дозах урежение ЧСС составляет примерно 10 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.

Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократимость (не вызывает отрицательный инотропный эффект) или процесс реполяризации желудочков. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В специальных исследованиях с участием более 100 пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса 30-45%) было продемонстрировано, что ивабрадин не влияет на сократимость миокарда.

Антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина была продемонстрирована в 4 dublu-orb, рандомизированных исследованиях (2 плацебо-контролируемых исследования и 2 сравнительных исследования с атенололом и амлодипином). В этих исследованиях участвовало 3222 пациента с хронической стабильной стенокардией, din care 2168 получали ивабрадин.

Stabilit, что ивабрадин в дозе 5 mg 2 раза/сут оказывал благоприятное влияние на все показатели нагрузочных проб уже через 3-4 săptămâni de tratament. Эффективность была подтверждена и для дозы 7.5 mg 2 ori / zi. În special, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 mg 7.5 mg 2 раза/сут был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин уже через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 mg 2 ori / zi, при этом после дополнительного 3-месячного приема ивабрадина в дозе 7.5 mg 2 раза/сут отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 sec. В данном исследовании антиангинальная и антиишемическая эффективность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 și mai mari. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 mg 7.5 mg 2 раза/сут отмечалась в указанных исследованиях в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм ниже изолинии), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Режим дозирования с применением ивабрадина 2 раза/сут позволял обеспечить равную эффективность на протяжении 24 h .

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с участием 725 пациентов не показало какой-либо дополнительной эффективности ивабрадина при присоединении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (prin 12 ore de la ingestie), в то время как на пике активности (prin 3-4 ore de la ingestie) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана. В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития фармакологической толерантности отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым снижением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × систолическое АД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на величину АД и ОПСС было незначительным и клинически не выраженным.

Устойчивое снижение ЧСС было продемонстрировано у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 an (n=713). Никакого влияния на метаболизм глюкозы или липидов при этом не наблюдалось.

La pacienții cu diabet zaharat (n=457) ивабрадин демонстрирует эффективность и безопасность, как и у других, сопоставимых по численности, групп пациентов.

Farmacocinetica

Фармакокинетика ивабрадина является линейной при дозах от 0.5 la 24 mg.

Ивабрадин очень хорошо растворяется в воде (>10 mg / ml). Молекула ивабрадина представляется собой S-энантиомер с отсутствием биоконверсии (по данным исследований in vivo). Stabilit, что у человека основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.

Absorbție

После приема препарата внутрь ивабрадин быстро высвобождается из таблеток, а затем быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ.

C_max concentrațiile plasmatice atinse după 1.5 ч после приема внутрь натощак. Biodisponibilitatea este de aproximativ 40%, что обусловлено эффектом “prima trecere” prin ficat.

Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и повышает концентрацию в плазме крови с 20% la 30%. Для уменьшения межиндивидуальной вариабельности препарат рекомендуется принимать во время еды.

Distribuire

Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%.V_d este despre 100 L. C_ss^maxв плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 mg 2 раза/сут составляет приблизительно 22 ng / ml (CV=29%). Medie C_ss în plasmă este 10 ng / ml.

Metabolism

Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления в присутствии изофермента CYP3А4. Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S18982), его часть составляет 40% дозы исходного соединения и характеризуется аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии CYP3A4.

Ивабрадин обладает низким сродством к CYP3A4, при этом каких-либо признаков индукции или ингибирования фермента не отмечается. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин изменяет метаболизм или концентрации субстратов CYP3A4 в плазме крови. Pe de altă parte, комбинированное применение сильных ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450 может значительно повлиять на концентрации ивабрадина в плазме крови.

Deducere

T_1/2 ивабрадина составляет в среднем приблизительно 2 h (70-75% ASC) и эффективный T_1/2 este 11 h . Clearance-ul total – despre 400 ml / min, Rinichi – despre 70 ml / min. Выведение метаболитов и незначительных количеств неизмененного вещества происходит с одинаковой скоростью почками и через ЖКТ. Despre 4% принятой внутрь дозы выводится с мочой.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

Такие фармакокинетические параметры как AUC и величина С_max в плазме крови не имели существенных различий у пациентов старше 65 an, senior 75 лет и общей популяции.

Влияние почечной недостаточности (Atunci când QC la 15 la 60 ml / min) на кинетику ивабрадина минимально.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-7 puncte pe Child-Pugh) AUC ивабрадина и его активного метаболита на 20% mai bine, чем при нормальной функции печени.

Количество данных для пациентов с умеренной (7-9 puncte pe Child-Pugh) печеночной недостаточностью не позволяет сделать заключение о применении ивабрадина у данной группы пациентов. Клинические данные по применению ивабрадина у больных с тяжелой (Mai mult 9 puncte pe Child-Pugh) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют.

Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами

Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС имеет прямую пропорциональную зависимость от увеличения в плазме крови концентраций ивабрадина и активного метаболита S18982 при уровнях дозирования вплоть до 15-20 mg 2 ori / zi. При применении препарата в более высоких дозах замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости с концентрациями ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению эффекта плато. Высокий уровень концентрации ивабрадина, которого можно достичь при комбинации препарата с сильными ингибиторами CYP3A4, могут приводить к выраженному снижению ЧСС, однако этот риск снижается при комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Mărturie

— лечение стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Dozare regim

Терапия препаратом Кораксан^® рекомендована в качестве альтернативной для симптоматического лечения стабильной стенокардии у больных с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Таблетки Кораксана^® предназначены для приема внутрь 2 раза/сут утром и вечером во время еды.

Средняя рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан^® este 10 mg / zi (1 Fila. 5 mg 2 ori / zi). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 недели применения препарата доза может быть повышена до 15 mg / zi (1 Fila. 7.5 mg 2 ori / zi).

Если на фоне терапии величина ЧСС снижается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, asociate cu bradicardie (cum ar fi amețeli, усталость или артериальная гипотензия), необходимо подобрать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы Кораксана^® величина ЧСС не нормализуется и остается на уровне менее 50 u. / min, medicamentul trebuie intrerupt.

Применение Кораксана^® în pacienți 75 și mai mari изучалось у ограниченного количества пациентов, поэтому для данной возрастной группы рекомендуется начинать лечение с начальной дозы 2.5 mg (1/2 Fila. de 5 mg) 2 ori / zi. В дальнейшем возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

În пациентов с нарушениями функции почек при CC > 15 ml / min рекомендуется обычный режим дозирования.

Из-за недостатка клинических данных при CC < 15 ml / min medicamentul trebuie administrat cu precauţie.

Не требуется какого-либо изменения режима дозирования препарата при insuficiență hepatică ușoară. Следует соблюдать осторожность при insuficiență hepatică moderată. La insuficiență hepatică severă прием препарата противопоказан, поскольку у данной группы пациентов исследования не проводились.

Efect secundar

При изучении Кораксана^® в клинических исследованиях II-III фазы было обследовано приблизительно 5000 pacienți. Кораксан^® получали более 2900 pacienți.

Pe partea de organul de vizibilitate: Deseori (>1/10) – феномен изменения световосприятия (fotopsie), отмечался у 14.5% пациентов и описывался как проходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Obișnuit, подобные явления инициировались резким изменением интенсивности освещения. În principal, фотопсия появлялась в первые 2 месяца лечения с последующим повторением и имела слабо или умеренно выраженную интенсивность. Появление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, Așa, În cele mai multe cazuri (77.5%), şi în punerea sa în aplicare. Doar la 1% pacienţii apariţia fotopsii a dus la refuzul tratamentului sau schimbări în rutina normală. Deseori (>1/100, <1/10) – caracterul vag de vedere.

Sistemul cardiovascular: deseori (>1/100, <1/10) – bradicardie (3.3% pacienți, în special în prima 2-3 luni de terapie; în 0.5% пациентов развивалась тяжелая брадикардия с ЧСС ниже или эквивалентной 40 u. / min), AV blocada gradul I, batai premature ventriculare; uneori (>1/1000, <1/100) – emoție, najeludochkovaya arrythmia. Нижеперечисленные состояния, выявленные в процессе клинических исследований, возникали с одинаковой частотой как в группе пациентов, получающих ивабрадин, так и в группе сравнения, что предполагает связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: Sinus aritmie, angina pectorala instabila, deteriorarea tuşele curent, fibrilatie atriala, ischemie miocardică, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

Din sistemul digestiv: uneori (>1/1000, <1/100) – greață, constipație, diaree.

Din organism ca un întreg: deseori (>1/100, <1/10) – durere de cap (mai ales în prima lună de tratament), amețeală, eventual asociat cu bradicardie; uneori (>1/1000, <1/100) – головокружение, dispnee, crampe musculare.

Din parametrii de laborator: uneori(>1/1000, <1/100) – гиперурикемия, eozinofilija, повышение уровня креатинина в плазме крови.

Contraindicații

— ЧСС в покое ниже 60 u. / min (înainte de tratament);

- Șoc cardiogen;

- Infarct miocardic acut;

- Hipotensiune arterială severă (de mai jos sistolice BP 90 mmHg. и диастолическое АД ниже 50 mmHg.);

- Insuficiență hepatică severă (Mai mult 9 puncte pe Child-Pugh);

- SSS;

- Blocarea Sinoatrialynaya;

— хроническая сердечная недостаточность III и IV функционального класса по классификации NYHA (din cauza lipsei de suficiente date clinice);

— наличие искусственного водителя ритма;

- Angină instabilă;

— AV-блокада III степени;

— одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4, такими как противогрибковые средства группы азолов (ketoconazol, itraconazol), антибиотиками из группы макролидов (claritromicină, эритромицин для приема внутрь, dzhozamitsin, telitromicină), Inhibitori ai proteazei HIV (Nelfinavir, ritonavir) şi Nefazodonă;

— повышенная чувствительность к ивабрадину или любому компоненту препарата.

Sarcina și alăptarea

Кораксан^® contraindicat în timpul sarcinii. На данный момент отсутствуют какие-либо данные, относящиеся к применению Кораксана^® la femeile gravide. IN experimental cercetare на репродуктивную функцию у животных были продемонстрированы эмбриотоксичные и тератогенные эффекты препарата. Потенциальный риск влияния на репродуктивную функцию у человека не установлен.

IN experimental cercetare găsite, что ивабрадин выделяется с грудным молоком. В этой связи применение Кораксана^® lactație (alăptarea) contraindicată.

Precauții

Кораксан^® не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Его эффективность падает на фоне развития тахиаритмии (de exemplu,, Tahicardie Ventriculara sau najeludockova).

Кораксан^® не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (fibrilație atrială) или другими типами аритмий, связанных с функцией синусового узла.

При терапии Кораксаном^® рекомендуется проводить регулярный контроль состояния пациента на предмет развития фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (de exemplu,, при осложненной стенокардии, exprimat palpitaţii, Aritmie) следует регулярно контролировать ЭКГ.

Кораксан^® не рекомендуют назначать пациентам с АV-блокадой II степени.

Применение Кораксана^® совместно с блокаторами кальциевых каналов, lent RITMULUI cardiac (верапамил или дилтиазем), не рекомендовано.

При применении Кораксана^® с нитратами, блокаторами кальциевых каналов — производными дигидропиридинового ряда (такими как амлодипин) никакого влияния на безопасность и эффективность терапии выявлено не было.

Перед назначением Кораксана^® пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности. При наличии хронической сердечной недостаточности III и IV функционального класса по классификация NYHA Кораксан^® противопоказан из-за отсутствия достаточных данных об эффективности и безопасности применения препарата. Из-за недостаточного количества обследованных пациентов препарат следует назначать с осторожностью при асимптоматической дисфункции левого желудочка и при хронической сердечной недостаточности II функционального класса по классификации NYHA.

Не рекомендуется назначать препарат сразу после перенесенного инсульта, tk. отсутствуют данные по его применению в данный период.

Кораксан^® действует на функцию сетчатки глаза. В настоящее время нет каких-либо доказательств токсичного действия ивабрадина на сетчатку, и последствия длительного применения Кораксана^® в отношении сетчатки на сегодняшний день не известны. При возникновении не описанных в инструкции нарушений зрительных функций необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема Кораксана^®. Препарат следует принимать с осторожностью пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки.

Preparatul include lactoză, поэтому пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы и галактозы прием препарата Кораксан^® Nu se recomandă.

Из-за недостаточного количества клинических данных Кораксан^® следует назначать с осторожностью пациентам с мягкой и умеренной степенью артериальной гипотензии.

При употреблении грейпфрутового сока на фоне применения Кораксана^® отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 ori. В период терапии ивабрадином прием грейпфрутового сока и препаратов зверобоя продырявленного должен быть сведен до минимума.

Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема Кораксана^® при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Cu toate acestea, из-за отсутствия достаточного количества данных при возможности следует отсрочить кардиоверсию, а прием Кораксана^® trebuie întrerupt 24 h înaintea.

Utilizarea la Pediatrie

Препарат Кораксан^® не рекомендуется применять у copii și adolescenți cu vârsta sub 18 an, поскольку эффективность и безопасность его применения у данной возрастной группы не изучалась.

Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și mecanisme de gestionare

S-a arătat, что в основном применение Кораксана^® не влияет на способность к управлению автомобилем, но в связи с возможностью появления фотопсии пациенту следует проявлять осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, necesită o rată ridicată de reacții psihomotorii.

Supradozaj

Simptomele: тяжелая продолжительная брадикардия, плохо переносимая пациентами.

Tratament: тяжелой брадикардии должно быть симптоматическим и проводиться в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с неблагоприятными изменениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков (Isoprenaline). При необходимости следует рассмотреть возможность временной установки искусственного водителя ритма.

Interacțiuni de droguri

При совместном применении с препаратом Кораксан^® medicamente, prelungirea intervalului QT (chinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, iʙutilid, Amiodarona, pimozid, ziprasidon, SERTINDOLE, mefloxin, galofantrin, Pentamidina, cisapridă, eritromicină/în), возможно усиление урежения ЧСС, поэтому при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный контроль состояния сердечно-сосудистой системы (такие комбинации не рекомендуются).

Ивабрадин метаболизируется в печени изоферментом CYP3A4 и является очень слабым ингибитором данного изофермента. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов изофермента CYP3A4. В то же время ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 вступают во взаимодействие с ивабрадином и влияют на его метаболизм и фармакокинетические свойства. S-a găsit, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 уменьшают концентрацию ивабрадина в плазме. Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови повышает риск развития выраженной брадикардии.

Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P450, такими как противогрибковые средства группы азолов (ketoconazol 200 mg 1 timp / zi), itraconazol), антибиотики макролиды (claritromicină, eritromicina orala, dzhozamitsin /1 g 2 раза/сут/, telitromicină), Inhibitori de protează HIV (Nelfinavir, ritonavir), нефазодон повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 timp (Astfel de combinații sunt contraindicate).

Комбинированное применение ивабрадина и средств, урежающих ЧСС, дилтиазема или верапамила хорошо переносилось пациентами и сопровождалось повышением концентрации ивабрадина в 2-3 ori, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло примерно 5 u. / min (această asociere nu este recomandată).

Одновременное применение Кораксана^® и ингибиторов CYP3A4 умеренного действия (de exemplu,, flukonazola) может привести к значительному урежению ЧСС (прием Кораксана^® ar trebui să înceapă cu o doză 2.5 mg 2 ori / zi, а при ЧСС менее 60 уд./мин необходим тщательный врачебный контроль.

Inductori CYP3A4, cum ar fi rifampicina, barbiturice, fenitoină şi pe bază de plante preparate, conțin sunătoare (Hypericum perforatum), при совместном применении с Кораксаном^® могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать применения препарата в более высокой дозе.

При совместном применении было продемонстрировано отсутствие клинически выраженного эффекта на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина следующих лекарственных средств: inhibitorii pompei de protoni (omeprazol, lansoprazol), ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (sildenafil), HMG-CoA reductază (simvastatin), blocante ale canalelor de calciu – производных дигидропиридинового ряда (amlodipină, lacidipină), дигоксина и варфарина. Afiseaza, что ивабрадин не оказывает клинически выраженного эффекта на фармакокинетику симвастатина, amlodipina, lacidipina, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.

В пилотном исследовании III фазы применение указанных ниже лекарственных средств не имело специальных ограничений, в связи с чем они могут назначаться в комбинации с ивабрадином без особых мер предосторожности: Inhibitori ai ECA, angiotensinei antagoniști ai receptorilor II, Diuretic, нитраты короткого и пролонгированного действия, HMG-CoA reductază, fibrați, inhibitorii pompei de protoni, hipoglicemice orale, ацетилсалициловая кислота и других антитромботические средства.

Condițiile de furnizare a farmaciilor

Preparatul este disponibil pe bază de prescripție medicală.

Condiții și termeni

De droguri ar trebui să fie lăsat la îndemâna copiilor. Nu sunt condiții speciale de depozitare necesită. Termen de valabilitate – 3 an. Nu utilizați după data de expirare, pe ambalaj.