Darunavir

Când ATH:
J05AE10

Acțiune farmacologică

Viricid, ИНГИБИТОР ПРОТЕАЗЫ ВИЧ 1 tip ( HIV -1). Droguri selectiv ingibiruet poliproteinov divizarea Gag – Infectaţi cu HIV pol în celulele virusului, prevenind formarea de particule virale cu drepturi depline. Darunavir se leagă puternic de proteza HIV -1 (CD 4.5 X 10-12 M). Darunavir-rezistente la mutaţii, Rezistența sfidătoare la inhibitori de protează. Darunavir nu a făcut inhiba oricare dintre 13 studiat de celule umane protează.

Farmacocinetica

Proprietati farmacocinetice darunavira, utilizat în asociere cu ritonavir, a studiat la voluntari sănătoşi şi la pacienţii infectaţi cu HIV.

Absorbție

După aportul de rapid absorbit din tractul digestiv darunavir. Cmax de darunavir în plasmă în prezența dozei mici de ritonavir este obținut prin 2.5-4.0 h . Biodisponibilitatea absolută ingestia de darunavira în doză unică 800 mg a fost de aproximativ 37% şi a crescut de la aproximativ 82% în prezenţa ritonavir (100 mg 2 ori / zi). Efectul general de ritonavir a fost farmakokineticeski aproximativ 14 x mărire darunavira concentraţiei în plasmă după o singură aportul de 600 darunavira mg împreună cu ritonavir (100 mg 2 ori / zi).

Biodisponibilitatea relativă prandial darunavira în prezenţa doze mici ritonavir a fost 30% de mai jos, decât atunci când luate în timpul mesei.

Prin urmare, comprimatele de darunavir trebuie administrate cu ritonavir împreună cu alimente. Natura de mâncare nu afectează concentrația darunavira în plasmă. Concentrația de Darunavira în plasmă au fost mai mari la pacienţii, HIV-1, decât la persoanele sănătoase. Această diferență poate fi explicată prin concentrațiile mai mari de glicoproteină cu acid α1 la pacienți, HIV-1. În consecință, cantități mari de darunavir se leagă de glicoproteina plasmatică cu acid α1 și, astfel, crește concentrația plasmatică a darunavirului.

Distribuire

Darunavira legarea de proteinele plasmatice (predominant cu glicoproteina cu acid α1) este despre 95%.

Metabolism

Darunavirul este metabolizat intens în ficat de izoenzimele citocromului P450, aproape exclusiv de izoenzima CYP3A4. Ritonavir inhibă izoenzima CYP3A în ficat și, astfel, creşte în mod semnificativ concentraţia de plasma darunavira. În experimente în vitro pe ficatul uman Ca2 + a fost demonstrat, care darunavir în primul rând este supus metabolismul oxidativ.

Cercetare, în care voluntarii sănătoși au luat 14C-darunavir, găsite, că cele mai multe de radioactivitate în plasmă după o singură admitere 400 mg darunavira şi 100 mg ritonavir cota neschimbată a reprezentat darunavira. La om, cel puțin 3 metabolit oxidativ al darunavira; activitatea împotriva tipul sălbatic HIV a fost mai puţin 1/10 din darunavira.

Deducere

După o doză de 14C-darunavir într-o doză 400 mg şi ritonavir doza 100 despre mg 79.5% și 13.9% radioactivitatea a fost descoperit în fecale şi urină, respectiv. Ponderea contabilizate despre darunavira nemodificat 41.2% și 7.7% radioactivitate în fecale şi urină, respectiv. T1 / 2 final al darunavirului a fost de aproximativ 15 h atunci când le-a primit în asociere cu ritonavir. Degajare darunavira în/într-o doză de 150 mg s-a ridicat 32.8 l/h fără ritonavir şi 5.91 l/h în prezenţa doză mică de ritonavir.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

Studiile farmacocinetice ale darunavirului în asociere cu ritonavir la copii sunt încă în curs, și, prin urmare, în prezent, datele disponibile sunt insuficiente pentru a recomanda o anumită doză. Populaţia PK analiza la pacienţii infectaţi cu HIV au demonstrat lipsa parametrilor farmakokineticeskih diferenţe semnificative în grupul de vârstă darunavira 18-75 an. În această analiză au fost incluse 12 Pacientii infectati cu HIV 65 și mai mari. Analiza populaţiei PK a arătat un uşor mai mare (16.8%) concentrația de darunavira la femeile infectate cu HIV, decât la bărbaţi infectaţi cu HIV. Această diferenţă nu este semnificativă clinic. S-au arătat rezultatele unui studiu folosind Darunavir 14C în combinație cu ritonavir, ce părere ai despre 7.7% darunavira doza alocă cu urină într-o formă nemodificată.

La pacienţii cu rinichi umane nu au studiat farmakokinetiku darunavira, dar o populatie PK analiză a arătat lipsa unor modificări semnificative farmakokineticeskih parametrii darunavira la pacienţii cu moderat acută de încălcarea de rinichi (clearance-ul creatininei serice 30-60 ml / min, n = 20). Darunavir este metabolizat şi se excretă în principal de ficat. Studii la pacienţii cu funcţie hepatică afectată nu se realizează.

Mărturie

Tratamentul infecției cu HIV la pacienții adulți, tratat anterior cu medicamente antiretrovirale (în terapia complexă).

Dozare regim

De droguri este administrat pe cale orală. Darunavir trebuie administrat întotdeauna în combinație cu o doză de ritonavir 100 mg ca remediu, îmbunătăţeşte acestuia caracteristicile farmacocinetice, precum şi în combinaţie cu alte medicamente antiretrovirale.

Pentru adulți, doza recomandată de darunavir este 600 mg 2 ori / zi in asociere cu ritonavir doza 100 mg 2 ori / zi; combinaţie iau în timpul meselor. Tip de alimente nu afecteaza absorbtia darunavira. Ritonavir (100 mg 2 ori / zi) utilizat pentru a optimiza farmacocinetica darunavirului.

Improbabil, că creșterea suplimentară a dozei de darunavir sau ritonavir poate provoca o creștere semnificativă semnificativă clinic a activității antivirale. În prezent, nu există date privind utilizarea combinației de darunavir / ritonavir la pacienții cu funcție hepatică afectată, Prin urmare, recomandări specifice pentru regim de dozare pentru pacientii din aceasta categorie nu sunt definite.

Nu este necesară ajustarea dozei combinației de darunavir / ritonavir la pacienții cu funcție renală afectată.

Efect secundar

Frecvența detectării efectelor secundare: Deseori (>10%), deseori (>1%, <10%), uneori (> 0.1% și <1%). Frecvența a fost calculată cu efecte secundare cel puțin moderate (2 grad și mai mult), care a avut o relație cauzală posibilă la tratamentul cu o combinație darunavir / ritonavir.

Metabolism: adesea - hipertrigliceridemie; uneori – anorexie, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, diabet, scăderea poftei de mâncare, obezitate, redistribuirea grăsimilor, giponatriemiya, polidipsie. Terapia antiretrovirală combinată poate provoca, de asemenea, rezistență la insulină, hiperglicemie și hiperlactatemie. Terapia ARV combinată cu inhibitori de protează la pacienții infectați cu HIV poate fi însoțită de o redistribuire a grăsimilor corporale (lipodistrofie), care se manifestă prin pierderea grăsimii subcutanate periferice și faciale, o creștere a cantității de grăsime intra-abdominală și viscerală, hipertrofia glandelor mamare și acumularea de grăsime în partea din spate a gâtului.

Din sistemul nervos central și periferic: deseori - dureri de cap; uneori – confuzie, dezorientare, iritabilitate, instabilitate emoțională, coșmaruri, alarmă, perifericheskaya neuropatie, gipesteziya, tulburări de memorie, parestezii, somnolență, tranzitornaya atac ishemicheskaya.

Din sistemul digestiv: deseori – diaree, vărsături, greață, durere abdominală, constipație; uneori – meteorism, distensie abdominală, gură uscată, dispepsie.

Pe partea de organul de auz: uneori amețeli.

Sistemul cardiovascular: infarct miocardic, tahicardie, hipertensiune arterială.

Sistemul respirator: uneori – dispnee, tuse, Ikotech.

Pe partea aparatului locomotor: uneori – artralgii, dureri la nivelul membrelor, mialgie, osteopenie, osteoporoza. Pacientii, primind inhibitori de protează, mai ales în combinaţie cu reverse transcriptase inhibitori, non, poate crește nivelul creatinei kinazei, miozita apare și mai rar – raʙdomioliz.

Din sistemul urinar: uneori – insuficiență renală acută, nefrolitiază, poliurie.

Sistem reproductiv: uneori ginecomastie. Reacțiile dermatologice: uneori – lipoatrofia, noapte sudoare, eczemă, alopecie, hiperhidroză, erupții cutanate maculopapulare. Reacții alergice: uneori – dermatita atopică, toksikodermiya, dermatită de droguri; în câteva cazuri, – eritem multiform, Sindromul Stevens-Johnson.

Din parametrii de laborator: efecte secundare 3 și 4 severitatea pacienților, tratat pentru prima dată cu o combinație de darunavir / ritonavir – crește în TG (8.6%), amilaza (6.6%), colesterolului total (4.9%), GGT (3.8%), creșterea APTT (3.6%), niveluri crescute de lipaze (3.5%), GOLD (2.4%), ACT (2.2%) și o scădere a numărului de leucocite (6.4%), procent de neutrofile (4.7%), numărul total de neutrofile absolute (4.2%) și numărul de limfocite (3.8%). Alte anomalii de laborator au fost observate în mai puțin de 2% pacienți. Alte: uneori foliculită, astenie, febră, oboseală, frisoane, hipertermie, edem periferic.

Pacienții cu HIV imunocompromisi sever pot dezvolta răspunsuri inflamatorii la infecții oportuniste asimptomatice sau reziduale în timpul terapiei combinate antiretrovirale inițiale. Pacientii infectati cu HIV cu virusul co-infecţie şi/sau hepatita c virus hepatita b.

În această categorie de pacienți, tratamentul cu o combinație de darunavir / ritonavir nu este însoțit de o incidență mai mare de efecte secundare și modificări ale parametrilor de laborator, în comparaţie cu pacienţii infectaţi cu HIV fără VHC infecţie şi/sau hepatită c.

Farmacocinetica şi darunavira poliinficirovannyh de ritonavir au pacienţi a fost similar cu cel de la pacienţii cu HIV monoinfecţie. Pacienții cu infecție cu HIV sunt încurajați să fie analizați în mod obișnuit pentru infecția cu virusuri hepatite.

Contraindicații

Tratamentul concomitent cu medicamente, al cărui clearance este determinat în mare măsură de CYP3A4, şi creşte concentraţia de plasmă care implică efecte secundare grave şi/sau amenintatoare de viata (indice terapeutic) – cu astemizolom, terfenadină, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, preparate, care conţin alcaloizi lpv (ergotamin, digidroergotamin, ergonovină și metilergonovină);

Copii si adolescenti sub 18 an;

Hipersensibilitate la darunavir și alte componente ale medicamentului.

Utilizați cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică, Atunci când o alergie la sulfonamide.

Sarcina și alăptarea

Nu au existat studii clinice adecvate și bine controlate privind siguranța darunavirului în timpul sarcinii. Combinația darunavir / ritonavir trebuie administrată numai femeilor însărcinate dacă, când beneficiul așteptat al tratamentului pentru mamă depășește riscul potențial pentru făt.

Necunoscut, Dacă darunavir alocate cu piept de lapte la om. Având în vedere posibilitatea de transmitere HIV prin laptele matern, precum şi riscul efectelor adverse serioase la sugari, asociate cu expunerea la darunavira, Femeile infectate cu HIV, primind darunavir, ar trebui să se abţină de la alăptarea. În studiile experimentale efectuate pe animale, în darunavir nu s-au găsit activități toxice sau efecte negative asupra funcției reproductive și a fertilității. Studiile la șobolani au arătat, ce darunavir este excretat în laptele matern.

Cerere pentru încălcarea funcției hepatice

În prezent, nu există date privind utilizarea combinației de darunavir / ritonavir la pacienții cu funcție hepatică afectată, Prin urmare, recomandări specifice pentru regim de dozare pentru pacientii din aceasta categorie nu sunt definite. Această combinație trebuie utilizată cu precauție..

Cerere pentru încălcarea funcției renale

Nu este necesară ajustarea dozei combinației de darunavir / ritonavir la pacienții cu funcție renală afectată.

Precauții

Pacienţii trebuie să fie informat, ca medicamente antiretrovirale moderne nu vindecă infecţia cu HIV şi prevenirea transmiterii HIV. Pacienţii ar trebui să fie informate despre necesitatea de a respecta măsurile de precauție corespunzătoare. Datele disponibile în prezent sunt insuficiente pentru a recomanda doza de darunavir / ritonavir pentru adulți, care nu au primit anterior terapie antiretrovirală, si copii.

Informații despre tratament combinat

Darunavir / ritonavir pacienți în vârstă 65 ani şi mai în vârstă este limitat, trebuie, de asemenea, utilizat la tratarea unor astfel de pacienți cu darunavir, deoarece sunt mai predispuse la disfuncții hepatice și sunt mai susceptibile să sufere de boli concomitente sau să primească terapie concomitentă. Biodisponibilitatea absolută după o singură doză 600 mg darunavir a fost de aproximativ 37% si acesta a crescut de la aproximativ 82% După luarea darunavira în combinaţie cu 100 mg ritonavir 2 ori / zi. Efectul cumulativ al îmbunătăţirii caracteristicilor ritonavir darunavira farmacocinetice pune aproximativ 14 x mărire darunavira concentraţia în plasmă după administrarea unei doze unice de medicament (600 mg) în combinaţie cu 100 mg ritonavir 2 ori / zi.

Astfel, Darunavir trebuie administrat doar în asociere cu 100 mg ritonavir pentru a optimiza farmacocinetica. Creşterea dozelor determinate de ritonavir nu duce la o creştere semnificativă a concentraţiei în plasmă darunavira, şi astfel încât doza ritonavir nu este recomandat să crească. Tabletele Darunavir conțin un colorant galben “apus de soare” (E110) şi, prin urmare, poate provoca reacţii alergice. Darunavir conţine o Grupa sulfonamidelor.

Conform datelor clinice sumare, cu darunavir au fost raportate cazuri severe de erupții cutanate, incluzând eritemul multiform și sindromul Stevens-Johnson, în unele cazuri, a existat o febră și o creștere a nivelului transaminazelor hepatice.

Dacă vă confruntaţi cu o erupţie de curenţii de grele, darunavir trebuie oprit. Pacienții cu boală hepatică Darunavir și ritonavir sunt metabolizați și eliminați în principal de ficat, prin urmare, la pacienții cu funcție hepatică afectată, concentrațiile plasmatice ale acestor medicamente pot crește. În prezent, nu există date privind utilizarea combinației de darunavir / ritonavir la pacienții cu funcție hepatică afectată, prin urmare, nu este posibil să formulați recomandări specifice pentru doză.

La pacienții cu funcție hepatică afectată, combinația darunavir / ritonavir trebuie utilizată cu precauție.. La pacienţii cu boli hepatice, includ hepatită cronică activă, în timpul combinarea terapiei antiretrovirale poate creşte frecvenţa de ficat, şi, prin urmare, este necesar pentru a monitoriza indicatorii biochimici în conformitate cu practica standard. Dacă acești pacienți prezintă semne de deteriorare a funcției hepatice, tratamentul cu o combinație de darunavir / ritonavir trebuie suspendat sau anulat complet.

Pacienții renali Rinichiul joacă un rol minor în clearance-ul darunavirului, De aceea, la pacienţii cu boală de rinichi general clearance-ul darunavira, practic, nu în scădere. Darunavir şi ritonavir au un grad ridicat de legarea de proteinele plasmatice, Prin urmare, Hepatologie peritonealny sau dializa nu joaca un rol important în a face aceste medicamente din organism. Pacienți cu hemofilie Există raportări de sângerare crescută, inclusiv hematoame spontane cutanate şi hemarthrosis, la pacienţii cu hemofilie tip un şi b, trataţi cu inhibitori de protează.

Unii dintre aceşti pacienţi au primit factor VIII. Mai mult de jumatate din cazuri descrise, tratamentul de inhibitori de protează a continuat fără întrerupere sau relua după o pauză pentru un timp. A sugerat o relaţie de cauzalitate între tratamentul de inhibitori de protează şi sângerări crescute la pacienţii cu hemofilie, Cu toate acestea, mecanismul de un astfel de link-ul nu este instalat. Bolnavii de hemofilie, primind combinația darunavir / ritonavir, trebuie să fie informat despre posibilităţile de consolidare de sângerare. Giperglikemiâ

Pacientii, primesc terapie antiretrovirală, inclusiv inhibitori de protează, Descrie primele cazuri identificate de diabet zaharat, Hiperglicemie sau deteriorarea curs de diabet zaharat. Unii dintre aceşti pacienţi au hiperglicemia a fost severă şi, în unele cazuri însoţite de Cetoacidoza. Mulţi pacienţi au avut boli concomitente, unele dintre medicamente care tratamentul necesar, contribuie la dezvoltarea de diabet sau hiperglicemie.

Redistribuirea grăsimilor și anomalii metabolice Terapia antiretrovirală combinată poate induce redistribuirea grăsimilor la pacienții infectați cu HIV (lipodistrofie). În prezent nu există date despre consecinţele pe termen lung ale acestui fenomen, şi mecanismul său în mai multe moduri neclar. Ipoteza privind relaţia dintre exprimate lipomatoza viscerală şi inhibitori de protează, precum și între lipoatrofie și inhibitorii nucleozidici de revers transcriptază. Risc crescut de lipodistrofie asociate cu astfel de factori, ca limită de vârstă, precum şi pe termen lung Terapia antiretrovirală şi tulburări metabolice asociate.

Studiu clinic de pacienţi infectaţi cu HIV, primesc medicamente antiretrovirale, Trebuie sa fiti atenti la semnele fizice de grăsime redistribuire. Vă recomandăm că vă determină conținutul lipidelor și glicemiei à jeun. Încălcări ale metabolismului lipidic ar trebui să fie tratate medicamente relevante.

Sindromul de reactivare a imunității La pacienții infectați cu HIV imunocompromisi sever, poate apărea un răspuns inflamator la infecții oportuniste asimptomatice sau reziduale atunci când se începe terapia antiretrovirală, care ridică grave complicatii clinice sau agravarea simptomelor. Astfel de reacţii apar de obicei în primele săptămâni sau luni terapiei antiretrovirale combinaţie. Ca exemple de CMV retinita, infectii generalizate sau localizate mikobakteriale şi pneumonie, cauzate de Pneumocystis carinii. Este necesar pentru a determina gradul de severitate al orice simptome de inflamaţie şi punerea în aplicare a terapiei adecvate.

Supradozaj

Date limitate despre supradozaj acut cu darunavir plus ritonavir la om. Voluntari sănătoşi luat o dată înainte 3200 darunavira mg în soluţie şi la 1600 comprimat de darunavir mg în asociere cu ritonavir, În timp ce efectele secundare nu sunt respectate. Tratament: antidot spetsificheskiy necunoscut.

În caz de supradozaj trebuie generale terapie de susţinere cu monitorizare indicatori fundamentale fiziologice. Pentru a dezvolta nevsosavshegosja medicament indicat lavajul gastric sau clisma de curăţare. Se poate folosi carbon activat. Darunavir puternic asociat cu proteine plasmatice, prin urmare, nu este îndepărtat în cantități semnificative.

Interacțiuni de droguri

Darunavir și ritonavir sunt inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. Utilizarea concomitentă a unei combinații de darunavir / ritonavir și medicamente, care sunt metabolizate în principal de izoenzima CYP3A4, poate cauza creşterea concentraţiilor acestor medicamente, în plasmă, ce, in schimb, poate fi responsabil pentru efectul lor terapeutic mai puternic sau de durată, precum şi efecte secundare. Combinația darunavir / ritonavir nu trebuie utilizată concomitent cu medicamente, clearance-ul care este determinată în mare măsură de CYP3A4 si izofermentom crescute concentraţiile în plasmă care poate provoca reacţii adverse grave și/sau amenintatoare de viata (mic indice terapeutic).

Aceste medicamente includ astemizol, terfenadină, midazolam, triazolam, cisapridă, alcaloizi pimozidă şi ergot (de exemplu,, ergotamin, digidroergotamin, ergonovină și metilergonovină). Utilizarea concomitentă cu alte medicamente antiretrovirale Inhibitori ai nucleozidului revers transcriptazei Didanozină Didanosina este recomandată pentru post, și, prin urmare, poate fi luat ca 1 ore înainte sau după 2 h după administrarea combinației darunavir / ritonavir, Luaţi la orele de masă.

Tenofovir

Rezultatele studiului de interacţiune între tenofovir (tenofovir disoproxil fumarat – 300 mg / zi) şi o combinaţie de darunavir/ritonavir (300 mg / 100 mg 2 ori / zi) afișate, concentraţia de tenofovir în plasmă majorat 22%. Această schimbare nu este semnificativă clinic.

Împreună cu utilizarea de tenofovir şi darunavira excreţia renală de ambele medicamente au schimbat. Tenofovir a avut nici un efect clinic semnificativ asupra concentrației plasma darunavira.

Nu este necesară ajustarea dozei cu combinația de darunavir / ritonavir și tenofovir. Alte analog nucleoside reverse transcriptase inhibitori (zidovudină, zalьcitabin, эmtricitabin, stavudină, Lamivudine şi abacavir) derivă în principal de rinichi, Prin urmare, riscul de interacţiunea lor cu o combinaţie de darunavir/ritonavir este neglijabil.

Revers transcriptaza non-nucleozidici

Efavirenz

Un studiu a fost efectuat pe interacţiunea dintre o combinaţie de darunavir/ritonavir (300 mg / 100 mg 2 ori / zi) și efavirez (600 mg 1 timp / zi). În prezența zfavirenzului, s-a observat o scădere a concentrației de darunavir plasmatic 13%.

Pe de altă parte, concentrația de jefavirenza în plasmă a crescut cu 21% În cazul în care acesta se suprapune cu orice combinaţie de darunavir/ritonavir. Această interacţiune nu este semnificativă clinic, prin urmare, darunavir / ritonavir și efavirenz pot fi utilizate simultan fără ajustarea dozei.

Nevirapina

Rezultatele studiului interactiunii dintre o combinaţie de darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 ori / zi) şi nevirapine (200 mg 2 ori / zi) afișate, Această concentrare de darunavira în plasmă nu este dependentă de prezenţa nevirapine.

În același timp, atunci când se utilizează simultan cu combinația de plasmă darupavir / ritonavir, concentrațiile plasmatice de nevirapină au crescut cu 27% (comparativ cu controlul). Această interacţiune este considerate nesemnificative clinic, Prin urmare, o combinaţie de darunavir/ritonavir şi nevirapine pot fi utilizate simultan fără a modifica lor doze.

Inhibitori de protează

Ritonavir

În General, efectul de optimizare farmacocinetice ale darunavira ritonavir a apărut în, Această concentrare de darunavira în plasmă a crescut despre 14 ori după administrarea unei doze unice de darunavira (600 mg) și 100 mg ritonavir 2 ori / zi.

Prin urmare, darunavir trebuie utilizat în combinație cu 100 mg ritonavir cu scopul de a îmbunătăți caracteristicile darunavira farmacocinetice. Combinația Lopinavir / ritonavir Studiul rezultatelor interacțiunii dintre combinația darunavir / ritonavir (300 mg / 100 mg 2 ori / zi) şi o combinaţie de lopinavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 ori / zi) afișate, care în prezenţa unei combinaţii de lopinavir/ritonavir (cu sau fără a utiliza o doză suplimentară de ritonavir 100 mg) concentrația de darunavira în plasmă a crescut cu 53%.

În prezenţa darunavira o lopinavir concentraţiile în plasmă a scăzut cu 19%, şi în prezenţa unei combinaţii de darunavir/ritonavir majorat 37%. Nu se recomandă utilizarea combinației de lopinavir / ritonavir concomitent cu darunavir, indiferent de o doză suplimentară mică de ritonavir.

Saquinavir

Studiu privind interacţiunea dintre darunavira (400 mg 2 ori / zi), saquinavir (1000 mg 2 ori / zi) şi ritonavir (100 mg 2 ori / zi) găsite, Această concentrare de darunavira în plasmă a crescut cu 26% în prezenţa saquinavir si ritonavir; pe de altă parte, combinaţia de darunavir/ritonavir nu a afectat concentrația de saquinavir plasma. Nu se recomandă utilizarea saquinavir concomitent cu darunavir, indiferent de utilizarea unei mici doze suplimentare de ritonavir.

Atazanavir

Studiul interacţiunii dintre o combinaţie de darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 ori / zi) şi atazanavir (300 mg 1 timp / zi) nu a demonstrat nicio schimbare semnificativă a concentrațiilor plasmatice de darunavir și atazanavir atunci când a fost utilizat simultan. Atazanavir poate fi utilizat în asociere cu o combinaţie de darunavir/ritonavir.

Indinavir

Studiu de interacţiune între o combinaţie de darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 ori / zi) şi indinavir (800 mg 2 ori / zi) concentrația de darunavira în plasmă a crescut cu 24% în prezenţa indinavir şi ritonavir. În prezenţa unei combinaţii de darunavir/ritonavir, indinavir concentraţiilor plasmatice au crescut cu 23%.

Când se utilizează în asociere cu o combinație de darunavir / ritonavir, doza de indinavir la pacienți, care nu pot tolera, Puteţi reduce 800 mg 2 ori / zi 600 mg 2 ori / zi.

Alţi inhibitori de protează

Până în prezent, nu a fost studiată interacțiunea dintre combinația darunavir / ritonavir și inhibitorii proteazei, altele decât lopinavirul, saquinavir, atazanavir şi indinavir, şi, prin urmare, nu sunt enumerate aici cu protează inhibitori nu este recomandat în acelaşi timp cu o combinaţie de darunavir/ritonavir. Utilizarea simultană cu alte medicamente Rifampicina este un inductor puternic al izoenzimelor sistemului citocromului P450.

Combinația darunavir / ritonavir nu trebuie utilizată concomitent cu rifampicină, pentru că, în astfel de cazuri, probabil semnificativ scăderea concentraţiei de plasmă darunavira. Ca urmare, efectul terapeutic al darunavirului medicamentos poate dispărea.. Combinația darunavir / ritonavir nu trebuie utilizată concomitent cu medicamente, care conţin extract de Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), tk. Acest lucru poate fi însoțită de o scădere marcată în concentraţie de plasma darunavira, ca urmare, efectul terapeutic al darunavirului medicamentos poate dispărea. Antiaritmice (bepridil, lidocaina pentru uz sistemic, chinidina, Amiodarona).

Combinația darunavir / ritonavir poate crește concentrațiile plasmatice de bepridil, lidocaina (Atunci când introducerea sistemului), chinidina si amiodarona, tk. izoenzima CYP3A4 joacă un rol important în metabolismul lor. Acești antiaritmici au o lărgime terapeutică mică, prin urmare, prin utilizarea simultană a unei combinații de darunavir / ritonavir, este posibilă creșterea sau prelungirea efectelor terapeutice și secundare ale antiaritmice. Terapia combinată cu agenții enumerați este recomandată cu precauție și, eventual, sub controlul concentrațiilor plasmatice.

Antykoahulyantы

Combinația darunavir / ritonavir poate afecta concentrațiile plasmatice de warfarină.

Împreună cu utilizarea de warfarina şi această combinaţie este recomandata monitorizarea INR. Anticonvulsivante (fenobarbital, fenitoina, carbamazepina și).

Fenobarbital, fenitoina și carbamazepina sunt inductori ai enzimelor sistemului citocromului P450. Combinația darunavir / ritonavir nu este recomandată pentru utilizare în asociere cu aceste medicamente., deoarece aceasta poate provoca reducerea clinic semnificativă a concentraţiei de plasmă şi darunavira, Prin urmare, reducerea efectului terapeutic.

Blocante ale canalelor de calciu

Concentraţiile plasmatice de blocante ale canalelor de calciu (de exemplu,, Felodipina, Nifedipina, nikardipina) poate crește atunci când este utilizat simultan cu combinația darunavir / ritonavir.

În astfel de situaţii, este necesar să se monitorizeze cu atenţie pacienţii.

Claritromicină

Studiul interacţiunii dintre o combinaţie de darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 ori / zi) și claritromicină (500 mg 2 ori / zi) găsite, Această concentrare în plasmă a crescut pe == 57%, În timp ce concentrare a rămas neschimbată darunavira. La pacienţii cu rinichi umane mai mică doza recomandată ==.

Dexametazona

Dexametazona atunci când intră în fluxul sanguin induce CYP3A4 CYP la nivelul ficatului şi, Prin urmare, reduce darunavira de concentraţiei plasmatice. Acest lucru poate reduce efectul terapeutic al darunavira. Vă recomandăm prudenţă în caz de utilizarea concomitentă de dexametazonă şi darunavira.

Propionat de fluticazonă

Cu utilizarea simultană de propionat de fluticazonă inhalată și o combinație de darunavir / ritonavir, este posibilă o creștere a concentrației de fluticazonă propionat în plasma sanguină.. Este recomandabil să se utilizeze medicamente, alternative fluticasone propionatu, mai ales atunci când terapia pe termen lung. Medicamente din grupa statinei În metabolismul statinei, cum ar fi simvastatina și lovastatina, CYP joacă un rol important CYP3A4, prin urmare, concentrațiile plasmatice ale acestora pot crește semnificativ atunci când sunt utilizate simultan cu combinația de darunavir / ritonavir.

Având în vedere acest, nu se recomandă utilizarea unei combinații de darunavir / ritonavir simultan cu simvastatină sau lovastatină din cauza unui risc crescut de miopatie, inclusiv rabdomioliză. Studiu privind interacţiunea dintre Atorvastatina este necesar (10 mg 1 timp / zi) şi o combinaţie de darunavir/ritonavir (300 mg / 100 mg 2 ori / zi) găsite, că, în această situaţie Atorvastatina concentraţiei în plasmă a fost numai 15% de mai jos, decât cu monoterapie Atorvastatina este necesar (40 mg 1 timp / zi).

Dacă este necesar, aplicarea simultană de Atorvastatină şi combinaţii de darunavir/ritonavir, este recomandat să înceapă cu doze de Atorvastatină 10 mg 1 timp / zi. Apoi, puteţi creşte treptat doza de Atorvastatina, In functie de efectul clinic de terapie. Combinaţia de darunavir/ritonavir (600 mg / 100 mg 2 ori / zi) concentraţia crescută de pravastatină în plasmă după administrarea unei doze unice de medicament (40 mg) despre 80%, dar numai unii pacienţi. În prezent nu se cunoaște semnificația clinică a acestei interacțiuni.. În așteptarea mai multor informații despre această interacțiune și mecanismele sale, nu se recomandă utilizarea pravastatinei concomitent cu combinația darunavir / ritonavir. Antagoniști ai receptorului histaminic H2 și inhibitori ai pompei de protoni.

Aplicarea omeprazol (20 mg 1 timp / zi) sau ranitidinia (150 mg 2 ori / zi) simultan cu combinatie darunanir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 ori / zi) nu are influență asupra concentrației plasma darunavira. Având în vedere acest, combinația darunavir / ritonavir poate fi utilizată concomitent cu antagoniști ai receptorului histaminic H2 și inhibitori ai pompei de protoni fără a modifica doza oricăruia dintre aceste medicamente.

Imunosupresoare (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus)

Concentrațiile plasmatice ale ciclosporinei, tacrolimus și sirolimus pot crește dacă aceste medicamente sunt utilizate concomitent cu combinația darunavir / ritonavir. În aceste situaţii, se recomandă că veţi monitoriza concentraţia de imunosupresoare în plasmă. Ketoconazol, itraconazol și voriconazol Ketoconazol, itraconazol si voriconazole sunt izofermenta inhibitori puternici ai CYP3A4, precum şi substraturile sale. Aplicarea sistem ketoconazole, itraconazolul și voriconazolul concomitent cu combinația darunavir / ritonavir poate crește concentrațiile plasmatice de darunavir.

Pe de altă parte, această combinație poate crește concentrațiile plasmatice de ketoconazol, itraconazol și voriconazol. Acest lucru a fost confirmat de un studiu de interacțiune între ketoconazol (200 mg 2 ori / zi) şi o combinaţie de darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 ori / zi), în care concentrațiile de ketoconazol și darunavir au crescut cu 212% și 42% respectiv.

Dacă este necesar să utilizați o combinație de darunavir / ritonavir simultan cu ketoconazol sau itraconazol, doza zilnică a acestuia din urmă nu trebuie să depășească 200 mg. Pe lângă CYP3A4, alte enzime sunt implicate în metabolismul voriconazolului, dar, Cu toate acestea, atunci când voriconazolul este utilizat concomitent cu combinația darunavir / ritonavir, trebuie luată în considerare posibilitatea creșterii concentrației plasmatice a acestui medicament.

Metadona

Dacă metadona este utilizată concomitent cu combinația darunavir / ritonavir, este necesară monitorizarea stării pacientului pentru a detecta simptomele de sevraj, narcotic, întrucât ritonavir induce metabolismul metadonei și scade concentrația plasmatică. În astfel de situații, puteți crește doza de metadonă., pe baza efectului său terapeutic. Contraceptive orale conținând estrogen Concentrațiile plasmatice ale etinilestradiolului pot scădea ca urmare a inducerii metabolismului său de ritonavir.

Când se utilizează conceptive orale conținând estrogen concomitent cu combinația darunavir / ritonavir, trebuie utilizată o metodă alternativă sau suplimentară de contracepție. Inhibitori PDE de tip 5 Un studiu a examinat concentrația de sildenafil după ce a luat o singură doză de acest medicament (100 mg), și, de asemenea, după ce a luat 25 mg sildenafil concomitent cu combinația darunavir / ritonavir (400 mg / 100 mg 2 ori / zi). Concentrațiile de Sildenafil au fost similare în ambele situații. Trebuie să aveți precauție atunci când utilizați inhibitori de PDE, cum ar fi 5 și combinații de darunavir / ritonavir.

Dacă este necesar, utilizați darunavir și ritonavir concomitent cu sildenafil, vardenafil sau tadalafil, nu trebuie să depășească o singură doză de sildenafil 25 mg de 48 h , o singură doză de vardenafil nu trebuie să fie mai mare 2.5 mg de 72 h , și o singură doză de tadalafil nu trebuie să depășească 10 mg de 72 h .

Rifabutină

Rifabutina este un inductor și un substrat al izoenzimelor citocromului P450. Așteptat, că utilizarea rifabutinei concomitent cu combinația darunavir / ritonavir ar trebui să provoace o creștere a concentrațiilor plasmatice de rifabutină și o scădere a concentrațiilor de darunavir. Dacă este necesar, utilizarea rifabutinei simultan cu combinația de darunavir / ritonavir este recomandată pentru a lua rifabutină într-o doză 150 mg 1 la fiecare două zile.

Inhibitorii selectivi ai recaptarii serotoninei

Studiul interacțiunii dintre paroxetină (20 mg 1 timp / zi) sau sertralină (50 mg 1 timp / zi) şi o combinaţie de darunavir/ritonavir (400 mg / 100 mg 2 ori / zi) găsite, că concentrațiile de darunavir în plasmă erau independente de prezența sertralinei sau a paroxetinei.

Pe de altă parte, în prezența unei combinații de darunavir / ritonavir, concentrațiile plasmatice de sertralină și paroxetină au scăzut cu 49% și 39% respectiv. Dacă este necesar, utilizarea concomitentă cu o combinație de darunavir / ritonavir, este necesar să selectați cu atenție doza de inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, pe baza evaluării clinice a acțiunii antidepresive.

În afară de, pacienți, primind o doză stabilă de sertralină sau paroxetină, care sunt tratați cu o combinație de darunavir / ritonavir, este necesar să se monitorizeze cu atenție severitatea efectului principal al antidepresivului.