DAKOGEN

Material activ: Decitabine
Când ATH: L01B
CCF: Anticancer de droguri. Antimetaʙolit
ICD-10 coduri (mărturie): D46
Când CSF: 22.02.03
Producător: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rusia)

FARMACEUTICĂ FORMULAR, COMPOZIȚIE ȘI AMBALARE

Valium pentru soluție perfuzabilă в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Excipienți: Dihidrogen fosfat de potasiu, Hidroxid de sodiu.

Флаконы бесцветного стекла объемом 20 ml (1) – cutii de carton.

Acțiune farmacologică

Anticancer de droguri, antimetaʙolit. Decitabine – nucleozidic naturale analog 2′-deoxycytidine, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. S-a arătat, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Demetilarea ADN restabilește expresia genei. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, Se poate exprima în inducerea diferențierii, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, când celula iese ciclul sintezei ADN și ciclului celular izolarea indusa si bloc mitotică.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, răspunsuri imune de relief, Inducerea apoptozei, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Decitabine acționează în faza S a ciclului celular. Celulele singur ar trebui să ajungă faza S, pentru a arăta efectul maxim de decitabine.

Farmacocinetica

Absorbție

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² în timpul 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; C mediu_max în plasmă este 0.459±0.100 мкг/мл, ASC medie – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 sau 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Distribuire

V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Metabolism

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Studii metabolice in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Deducere

Mai Puțin 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² în timpul 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Medie T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Farmacocinetica în situații clinice speciale

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Mărturie

— миелодиспластический синдром всех типов.

Dozare regim

Первый цикл лечения

Doza recomandată este de 15 mg / m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h pentru 3 zi. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 săptămâni. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, cum terapeutică efect persistă.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Dacă recuperarea parametrilor hematologici (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Soare, то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, dar mai putin 8 Soare: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Soare, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² fiecare 8 h (33 mg / m²/d, Doza kursovaya – 99 mg / m²);

— для восстановления требуется более 8, dar mai putin 10 Soare: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Soare, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² fiecare 8 h (33 mg / m²/d, Doza kursovaya – 99 mg / m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, în funcție de indicațiile clinice.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) conţinut de creatinina serică >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) infecție acută, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Pacienți vârstnici medicamentul este prescris în aceeaşi doză, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml de apă sterilă pentru injecție; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% clorura de sodiu, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, decât 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% clorura de sodiu, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Efect secundar

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 fază, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 fază. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Tabel. Cele mai frecvente efecte secundare, наблюдавшиеся у ≥ 10% pacienți, получавших Дакоген во 2 și 3 фазах клинических исследований

Contraindicații

- Sarcina;

- Alăptarea;

— повышенная чувствительность к децитабину.

DIN prudență применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Sarcina și alăptarea

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (alăptarea).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Femeile de varsta reproductiva в период лечения Дакогеном, și партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, și, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, reducere semnificativă a spermatozoizilor, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Necunoscut, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Daca este necesar, utilizarea în timpul alăptării ar trebui să decidă problema de încetare a alăptării.

Precauții

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, necesare pentru monitorizarea efectelor terapeutice și toxice, но по возможности реже, de exemplu,, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Utilizarea la Pediatrie

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Supradozaj

Simptomele: введение препарата в высоких дозах (de exemplu,, 300 mg / m²/ de zi cu zi pentru 3 zi, циклами по 6 săptămâni) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Pacientii, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Tratament: Nu există un antidot specific. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Interacțiuni de droguri

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K_m (Michaelis constant) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Este de așteptat, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Cunoscut, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (conţinut de trombocite <100 000/ L) și complicații tromboembolice, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/L) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Condițiile de furnizare a farmaciilor

Medicamentul este eliberat în baza de prescriptie medicala.

Condiții și termeni

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Termen de valabilitate - 3 an.