Bevacizumab

Când ATH:
L01XC07

Caracteristică.

Bevacizumab este un hiperchimeric recombinant (umanizat, aproape de om) anticorpi IgG1 monoclonali, care se leagă și inhibă selectiv activitatea biologică a factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) in vitro și Trăi. Bevacizumab conține schele umane cu regiuni determinante de complementaritate ale anticorpului hiperchimeric de șoarece, care comunica cu VEGF. Bevacizumab sunt tehnologia ADN-ului recombinant în sistemul de exprimare a, transmise de celule ovariene de hamster chinezesc.

Lichid limpede sau ușor opalescent, incolor sau maro deschis. Greutate moleculară de aproximativ 149 kilodalton.

Acțiune farmacologică.
Antitumoral.

Cerere.

Cancerul colorectal metastatic: ca terapie de primă linie în combinație cu chimioterapie pe bază de derivați de fluoropirimidină.

Contraindicații.

Hipersensibilitate, CNS metastaze, insuficienta renala si / sau hepatica, copilărie (siguranța și eficacitatea la copii și adolescenți, precum și la pacienții cu insuficiență renală și / sau hepatică nu a fost studiată).

Se aplică restricții.

Hipertensiunea arterială, antecedente de tromboembolism arterial, mai vechi de 65 an; in vindecarea ranilor, sângerare, perforația tractului gastro-intestinal.

Sarcina și alăptarea.

Cercetarea animalelor (Iepuri) afișate, ce este bevacizumab în doze, aproape de dozele umane (când este convertit în mg / kg), a prezentat efecte teratogene. Efectele observate incluse: scăderea greutății corporale a făturilor și femelelor, număr crescut de resorbții fetale, frecvența crescută a leziunilor fetale specifice și scheletice. Efectele secundare fetale au fost observate la toate dozele testate.

Angiogeneza este o etapă importantă în dezvoltarea fetală și inhibarea angiogenezei datorită administrării bevacizumab se manifestă ca un efect advers asupra sarcinii.

Utilizarea bevacizumab la gravide și la femei, neutilizarea măsurilor contraceptive adecvate, poate, dacă efectul terapiei depășește riscul potențial pentru făt. Nu există studii adecvate și bine controlate la femeile gravide nu au avut loc.

Pacientii, întrerupt bevacizumab, trebuie instruit cu privire la efectul prelungit al acestuia după terminarea terapiei (T_1/2 despre 20 zi) și posibilele efecte asupra dezvoltării fetale. Bărbați și femei în vârstă fertilă în timpul tratamentului cu bevacizumab și cel puțin pentru 6 luni de la terminarea tratamentului trebuie să utilizeze metode fiabile de contracepţie.

Acțiuni categoria duce la FDA - C. (Studiul de reproducere la animale a evidențiat efecte adverse asupra fătului, și studii adecvate și bine controlate la femeile gravide nu s-au desfășurat, Cu toate acestea, beneficiile potențiale, asociate cu medicamente din gravide, poate justifica utilizarea sa, în ciuda riscului posibil.)

Necunoscut, dacă bevacizumab este excretat în laptele matern al femeilor. Deoarece IgG1 uman este secretat în laptele matern, absorbția potențială și efectele adverse asupra fătului după injectare. Laptele de matern alăptarea nu este recomandată pentru cel puţin 6 la o lună după terminarea terapiei cu bevacizumab.

Efecte secundare.

Cele mai grave efecte secundare, observate la pacienţii, primind bevacizumab: perforarea tractului gastrointestinal, dificultate în vindecarea rănilor, hemoragie, tromboembolism arterial, gipertenzivny mihaela, sindrom leucoencefalopatic reversibil, neutropenie și infecție, sindrom nefrotic, insuficiență cardiacă congestivă (cm. Precauții).

Pacientii, primind bevacizumab, cel mai frecvent observat: astenie, durerea de localizare diversă, incl. абдоминальная, durere de cap, hipertensiune arterială, diaree, greață, vărsături, anorexie, stomatită, constipație, infecții ale tractului respirator superior, nas sângera, dispnee, dermatită exfoliativă, proteinurie.

Datele de mai jos provin de la bevacizumab 1529 pacienți, inclusiv 665 pacienți, l-am primit cel puțin 6 Luni, și 199 pacienți, l-am primit cel puțin 1 an. Studiile efectuate în bevacizumab placebo- și studiile controlat activ (n = 501 și n = 1028, respectiv).

Perforarea tractului gastrointestinal. Incidența perforație gastro-intestinală în studii a fost 0-3,7%. Frecvența perforații gastro-intestinale, în unele cazuri fatale, la pacientii cu CmCR cu bevacizumab sau bevacizumab in asociere cu chimioterapie a fost 2,4% comparativ cu 0,3% pacienți, tratați cu chimioterapie.

Dificultatea in vindecarea ranilor. Incidența complicațiilor postoperatorii și / sau sângerări a fost mai mare la pacienții cu mCRC tratați cu bevacizumab comparativ cu pacienții, primind chimioterapie.

Hemoragie. Hemoragie severă sau fatală, incl. hemoptizie, sângerare în tractul gastro-intestinal, gematemezis, hemoragie în sistemul nervos central, nas sângera, sângerări vaginale - întâlnite în 5 de multe ori mai des la pacienți, primind bevacizumab, decât pacienții, tratați cu chimioterapie.

Complicații hemoragice de 3-5 grade, conform criteriilor generale de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului din SUA (Criterii comune de toxicitate ale Institutului Național al Cancerului - NCI – CTC), au fost observate în 4,7% pacienți cu cancer pulmonar cu celule mici (Tumori NSCLC) și 5,2% pacienți cu mCRC, primind bevacizumab, comparativ cu 1,1% și 0,7% în grupurile de control.

Incidența sângerărilor nazale a fost mai mare (35% împotriva 10%) pacienți, primind bevacizumab în asociere cu IFL, comparativ cu pacienții, care au primit doar chimioterapie IPL și placebo. Sângerarea a fost ușoară sau moderată (gradul de 1) și a trecut fără intervenție medicală. În afară de, de asemenea, ușor- sau hemoragii gastrointestinale moderate (24% împotriva 6%), sângerând din gingii (2/0%) și sângerări vaginale (4/2%).

Tromboembolism arterial observat în 3% cazuri la pacienții cu NSCLC în terapia combinată cu carboplatină + bevacizumab (3,0%) comparativ cu pacienții, primind singur carboplatină (1,4%). Cinci decese au fost în grupul de pacienți, tratat cu carboplatină + bevacizumab, și unul din grupul de pacienți, primind singur carboplatină. Aceste date privind riscul crescut de tromboembolism arterial la pacienții cu NSCLC cu bevacizumab sunt în concordanță cu datele la pacienții cu mCRC..

Tromboembolism venos. Incidența complicațiilor tromboembolice venoase de grad 3-4 (conform NCI - CTC) a fost mai mare la pacienții cu mCRC și NSCLC atunci când au fost tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie, decât pacienții, tratați cu chimioterapie. În afară de, la pacienții cu mCRC, riscul de a dezvolta complicații tromboembolice secundare a fost, de asemenea, crescut la pacienți, primind bevacizumab și chimioterapie.

Hipertensiunea arterială. La pacienții cu mCRC, primind bevacizumab, a existat o incidență crescută a hipertensiunii arteriale (DIN>150/100 mm Hg. Art.), incl. hipertensiune arterială severă (DIN>200/110 mm Hg. Art.), comparativ cu pacienții, care a primit doar chimioterapie. Dintre pacienții cu hipertensiune arterială severă, 51% valori tată, depășire 110 mm Hg. Art., au fost asociate cu valori ale SBP mai mici de 200 mm Hg. Articol. Frecvența hipertensiunii 3 și 4 grade (conform NCI-CTC) pe parcursul tuturor studiilor clinice, bevacizumab a fost de 8-18%.

Neutropenie și infecție. În grupul de pacienți, primind bevacizumab în asociere cu IFL, comparativ cu un grup de pacienți, primind numai chimioterapie IFL, incidența neutropeniei a fost mai mare. Așa, într-un studiu efectuat la pacienți cu mCRC, incidența neutropeniei 3 și 4 grade (conform NC - CTC) a fost 21% pacienți, primind bevacizumab în asociere cu IFL, întrucât cu chimioterapie IPL - 14%. Într-un studiu efectuat la pacienți cu NSCLC, incidența neutropeniei 4 gradul la pacienţii, tratat cu carboplatină + bevacizumab, egalat 26,2%, pacienți, care a primit doar carboplatină - 17,2%; incidența neutropeniei febrile a fost, de asemenea, crescută în grup, primind carboplatină + bevacizumab (5,4% împotriva 1,8%). A fost înregistrat 19 cazuri (4,5%) infecție neutropenică cu neutropenie 3 și 4 grad în timpul terapiei cu carboplatină + bevacizumab, dintre care trei au fost fatale (cu carboplatină în monoterapie - 9 cazuri (2%), nu au existat decese). În timpul primei 6 cicluri de tratament frecvența infecțiilor grave, inclusiv asemenea, ca pneumonia, neutropenie febrilă, infecții legate de cateter, a fost mai mare la pacienți, tratat cu carboplatină + bevacizumab: aceste infecții au fost raportate în 58 pacienți (13,6%), în timp ce într-un grup de pacienți, tratat cu carboplatină, S-a observat 29 cazuri (6,6%).

Sindromul leucoencefalopatic reversibil observate în studii clinice cu o frecvență <0,1%, precum și în cercetarea post-marketing. Posibile tulburări neurologice (incl. durere de cap, convulsii, letargie, confuzie, orbire, alte deficiențe de vedere), hipertensiune arterială moderată sau severă. Pentru a confirma prezența sindromului leucoencefalopatic, este necesar un studiu RMN. Debutul dezvoltării simptomelor sindromului leucoencefalopatic a fost observat în perioada de la 16 h la 1 la ani de la începerea terapiei cu bevacizumab. Dacă acest sindrom se dezvoltă, tratamentul cu bevacizumab trebuie întrerupt și trebuie inițiată corectarea hipertensiunii. (dacă este prezentă). Simptomele se rezolvă de obicei în câteva zile, deși unii pacienți pot avea consecințe.

Proteinurie. Incidența și severitatea proteinuriei au fost crescute la pacienți, primind bevacizumab, comparativ cu controlul. Proteinurie 3 și 4 grade conform NCI - CTC (>3,5 g / zi) pe fundalul bevacizumab a fost de până la 3%.

În studiile clinice, sindromul nefrotic a fost observat în șapte din 1459 pacienți (0,5%). Un pacient a decedat, unul a necesitat dializă. La trei pacienți, severitatea proteinuriei a scăzut la câteva luni după întreruperea tratamentului cu bevacizumab. Niciunul dintre acești pacienți nu a revenit la excreția zilnică normală de proteine ​​urinare după întreruperea tratamentului cu bevacizumab..

Siguranța tratamentului continuu cu bevacizumab la pacienții cu moderată- iar proteinuria severă nu a fost evaluată. În majoritatea studiilor clinice, tratamentul cu bevacizumab a fost întrerupt la niveluri de proteine ​​≥2 g / zi și a fost reluat dacă proteinuria <2 g / zi.

Au fost raportate evenimente adverse fatale în 2,8% pacienți, primind numai chimioterapie IFL, și 2,6% pacienți, primind bevacizumab în asociere cu IFL. Evenimente adverse, ceea ce a dus la anularea tratamentului, au fost înregistrate la 7,1% pacienți, primind chimioterapie cu IFL și 8,7% pacienți, primind terapie combinată cu bevacizumab și IFL.

Toxicitate semnificativă clinic într-un studiu la pacienți cu carcinom metastatic al colonului și rectului (conform NCI - CTC) 3 sau 4 gradul a fost observat în 74% pacienți din grupul IPL (n = 396) și 87% pacienţii grupei de, primind bevacizumab în asociere cu IFL (n = 392).

Reacții adverse de orice severitate, întâlnite la pacienţii, care au primit bevacizumab în asociere cu IPL sau 5-fluorouracil / leucovorină au inclus următoarele (frecvența efectelor secundare este indicată între paranteze 3 și 4 grad - sever și care pune viața în pericol, care au fost observate în ≥2% din cazuri cu bevacizumab în asociere cu IPL):

Sistemul cardio-vascular și sânge (hematopoieza, hemostaza): hipertensiune arterială (12%), hipotensiune, tromboză venoasă profundă (9%), complicații trombotice intraabdominale (3%), tromboembolism arterial (inclusiv infarct miocardic, cursă, atac ischemic tranzitor şi alte embolie arterială), insuficiență cardiacă congestivă, leucopenie (7%), neutropenie (21%), trombocitopenie, anemie.

Din tractul digestiv: diaree (34%), constipație (4%), durere abdominală (8%), vărsături, anorexie, stomatită, dispepsie, perforarea tractului gastrointestinal, slăbire, gură uscată, colită, sângerări rectale, dreapta krovotochivosty.

Din sistemul respirator: infecții ale tractului respirator superior, nas sângera, dispnee, modificarea vocii, rinită.

Pentru pielea: alopecie, xerosis, dermatită exfoliativă, livor.

Din sistemul nervos și organele senzoriale: durere de cap, amețeală, ischemie cerebrală, încălcare a funcţiei vizuale, disgeuzie.

Alte: astenie (10%), durere (8%), sincopă (3%), abces, sepsis, febră, sângerări vaginale; Reacții locale (durere la locul de injectare).

Anomalii de laborator: încălcări ale parametrilor de laborator 3 și 4 grade, observate la pacienţii, administrarea bevacizumab cu sau fără chimioterapie - proteinurie, kaliopenia, hiperkaliemia, giponatriemiya, gipofosfatemiя, hiperglicemie și niveluri crescute de fosfatază alcalină din sânge.

Cooperare.

Nu au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu alți agenți antineoplazici. La pacienții cu mCRC, primind bevacizumab în asociere cu IFL, o creștere a concentrației metabolitului activ al irinotecan SN38 de către 33%, comparativ cu pacienții, care a primit doar IFL (relația dintre creșterea SN38 și aportul de bevacizumab nu a fost stabilită). Pacientii, tratat cu IPL + bevacizumab, a fost observată o creștere a frecvenței unor astfel de evenimente adverse, precum diareea și leucopenia (reacții adverse cunoscute ale irinotecanului), precum și o reducere mai frecventă a dozei de irinotecan. Dacă apare diaree severă, leucopenie sau neutropenie în timpul terapiei combinate cu bevacizumab și irinotecan, este necesară ajustarea dozei de irinotecan.

Datele existente sugerează, că bevacizumab nu afectează farmacocinetica fluorouracilului, carboplatina, paclitaxel și doxorubicină.

Cu utilizarea combinată a warfarinei (tratamentul trombozei venoase) și bevacizumab nu a existat o creștere a sângerărilor grave.

Farmatsevticeski solutii incompatibil de dextroză.

Supradozaj.

Simptomele: efecte secundare a crescut. Când se prescrie bevacizumab la doza maximă 20 mg / kg IV la mai mulți pacienți, a fost observată migrenă severă. Antidot Spetsificheskiy necunoscut.

Tratament: simptomatic.

Dozare și Administrație.

Numai / Picurare; introducerea drogurilor în/din struino nu poate fi!

Regimul standard de dozare: 5 mg / kg, sub formă de perfuzie intravenoasă, protractedly, o data în fiecare 14 zi. Doza inițială este administrată în interior 90 minute după chimioterapie, dozele ulterioare pot fi administrate înainte sau după chimioterapie. Dacă prima perfuzie este bine tolerată, a doua injecție poate fi efectuată în interior 60 m, toate perfuziile ulterioare pot fi efectuate în interior 30 min cu condiția ca a doua perfuzie să fie bine tolerată.

Nu se recomandă doze mai mici care implică bevacizumab datorită evenimentelor adverse. Dacă este necesar, tratamentul cu bevacizumab trebuie întrerupt complet sau temporar.

Precauții.

Tratamentul cu Bevacizumab trebuie făcut numai sub supraveghere medicală, cu experienta terapiei antitumorale.

Perforarea tractului gastrointestinal. Pacienții cu cancer metastatic de colon sau rect care sunt tratați cu bevacizumab în asociere cu chimioterapie prezintă un risc crescut de perforație gastro-intestinală. Au existat cazuri severe de perforație gastro-intestinală cu inflamație intraabdominală, incl. și fatală. În ciuda faptului că relația cauzală a inflamației intraabdominale, rezultate din ulcere gastrice, necroza tumorii, diverticul sau colită, cu bevacizumab nu a fost stabilit, trebuie să aveți grijă atunci când tratați pacienții cu bevacizumab cu semne de inflamație intraabdominală. Dacă apare perforația, tratamentul cu bevacizumab trebuie întrerupt.

Dificultatea in vindecarea ranilor. Bevacizumab poate afecta negativ vindecarea rănilor. Tratamentul cu Bevacizumab nu trebuie început cel puțin 28 zile după o intervenţie chirurgicală sau până la completa vindecare ranilor chirurgicale. Odată cu dezvoltarea de complicaţii în timpul tratamentului, asociate cu vindecarea rănilor, bevacizumab trebuie anulat temporar până când rana este complet vindecată. Bevacizumab trebuie, de asemenea, întrerupt temporar în cazul unei intervenții chirurgicale opționale.

Sângerare. Pacienții cu mCRC prezintă un risc crescut de sângerare, legate de tumori. Dacă apare sângerare în timpul tratamentului 3 sau 4 severitatea, bevacizumab ar trebui anulat.

La pacienţi cu Diateză hemoragică congenitale, coagulopathy dobândite sau primesc o doză completă de anticoagulante peste embolie, aveți grijă înainte de a prescrie bevacizumab.

La pacienții cu NSCLC (cu carcinom cu celule scuamoase sau o localizare centrală a unei tumori aproape de vasele mari de sânge), primind bevacizumab, înregistrat 6 sângerări grave, 4 dintre care au fost letale. Sângerarea a apărut brusc și a evoluat ca o hemoptizie masivă. În cinci cazuri, a fost precedată de formarea unei cavități și / sau necroză tumorală. Sângerarea a fost rar observată la alte tipuri de tumori (hepatom cu leziuni metastatice ale sistemului nervos CENTRAL, Sarcom coapse cu necroza).

Tromboembolism arterial istorie sau vârstă mai în vârstă 65 ani sunt asociați cu un risc crescut de tromboembolism arterial în timpul tratamentului cu bevacizumab. Când tratarea acestor pacienţi ar trebui să exercite prudenţă. Întrerupeți tratamentul cu bevacizumab dacă apare tromboembolismul arterial..

Hipertensiunea arterială. Pacientii, primind bevacizumab, a existat o incidență crescută a hipertensiunii arteriale. Date clinice de siguranţă sugerează, că incidența hipertensiunii este independentă de doza de bevacizumab. Nu există informații despre efectul bevacizumab în timpul inițierii tratamentului la pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată. Atunci când se prescrie bevacizumab la astfel de pacienți, este necesar să aveți grijă și să monitorizați constant tensiunea arterială..

La pacienții cu hipertensiune arterială, care necesită terapie de droguri, se recomandă întreruperea temporară a tratamentului cu bevacizumab până la obținerea unui control adecvat al tensiunii arteriale. Dacă nu este posibil să se stabilească controlul medicamentului asupra tensiunii arteriale și / sau cu apariția unei crize hipertensive, bevacizumab trebuie întrerupt..

Proteinurie. Riscul de proteinurii crescute la pacienţii cu hipertensiune arterială în istorie. Poate, care proteinurie 1 gradul depinde de doza de bevacizumab. Se recomandă o analiză a urinei pentru proteinurie înainte și în timpul terapiei cu bevacizumab.. Odată cu dezvoltarea de proteinurie 4 grade (sindrom nefrotic) bevacizumab trebuie anulat.

Istoricul antraciclinelor și / sau radioterapiei toracice poate contribui la insuficiența cardiacă congestivă. La pacienții cu acești factori de risc, este necesară prudență atunci când se prescrie bevacizumab.

Când se prescrie bevacizumab pacienților mai în vârstă 65 ani, există un risc crescut de tromboembolism arterial (inclusiv prin elaborarea de accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, infarct miocardic) și leucopenie. Creșterea frecvenței altor efecte secundare, inclusiv perforația gastro-intestinală, afectarea vindecării rănilor, hipertensiune, proteinurie, sângerări și insuficiență cardiacă congestivă, asociată cu utilizarea bevacizumab la pacienții vârstnici, nu au fost observate.

Cooperare