Sprycel

Materiał aktywny: Dasatinib
Gdy ATH: L01XE06
CCF: Lekiem przeciwnowotworowym. Inhibitor tyrozynowej kinazy białkowej
Kody ICD-10 (świadectwo): C91.0, Q92.1
Gdy CSF: 22.06
Producent: Bristol-Myers Squibb Firmy (Stany Zjednoczone)

Dawkowanie Formularz, skład i opakowania

Pigułki, Powlekane biały lub prawie biały, okrągły, soczewkowy, oznakowane “BMS” na jednej stronie i “527” – inny.

Substancje pomocnicze: monohydrat laktozy, celuloza mikrokrystaliczna, giproloza, Kroskarmeloza sodowa, stearynian magnezu, Opadry białe (Dwutlenek tytanu, hypromeloza-6cP, makrogol 400).

60 PC. – butelki polietylenowe * (1) – Pakuje tektury.

Pigułki, Powlekane biały lub prawie biały, Owalny, soczewkowy, oznakowane “BMS” na jednej stronie i “528” – inny.

Substancje pomocnicze: monohydrat laktozy, celuloza mikrokrystaliczna, giproloza, Kroskarmeloza sodowa, stearynian magnezu, Opadry białe (Dwutlenek tytanu, hypromeloza-6cP, makrogol 400).

60 PC. – butelki polietylenowe * (1) – Pakuje tektury.

Pigułki, Powlekane biały lub prawie biały, okrągły, soczewkowy, oznakowane “BMS” na jednej stronie i “524” – inny.

Substancje pomocnicze: monohydrat laktozy, celuloza mikrokrystaliczna, giproloza, Kroskarmeloza sodowa, stearynian magnezu, Opadry białe (Dwutlenek tytanu, hypromeloza-6cP, makrogol 400).

60 PC. – butelki polietylenowe * (1) – Pakuje tektury.

* w fiolkach umieszczany jest pojemnik ze środkiem osuszającym.

Farmakologiczne działanie

Lekiem przeciwnowotworowym, białko inhibitora kinazy tyrozynowej. Dazatynib w stężeniach nanomolowych hamuje następujące kinazy tyrozynowe: BCR-ABL, Rodziny SRC (SRC, LCK, TAK, FYN), c-KIT, EPHA2 i PDGFRβ. Zainstalowana symulacja, że dazatynib wiąże się z wieloma formami kinazy ABL.

In vitro dazatynib był aktywny w liniach komórek białaczkowych, jak wrażliwe, lub odporne na imatinib. Dazatynib hamuje wzrost linii komórkowych przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej z nadekspresją BCR-ABL. W warunkach testowych dazatynib przezwyciężył oporność na imatynib, związane z mutacjami w domenie kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych, Obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, NSK) i gen oporności wielolekowej nadekspresja.

Farmakokinetyka

Absorpcja

Po podaniu doustnym, C_maks dazatynib w osoczu krwi uzyskuje się poprzez 0.5-6 nie. Wartość AUC jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 15 do 240 mg / dobę. Podczas przyjmowania dazatynibu w dawce 100 mg po 30 min po posiłku o wysokiej zawartości tłuszczu następuje wzrost średniego AUC o 14%. Wpływ jedzenia nie był klinicznie istotny.

Dystrybucja

W Кажущийся_D dazatynib jest 2505 l, co wskazuje na znaczną dystrybucję w przestrzeni pozanaczyniowej. Wiązanie dazatynibu i jego aktywnego metabolitu z białkami osocza ludzkiego in vitro wynosi 96% i 93% odpowiednio, niezależnie od stężenia w zakresie 100-500 ng / ml.

Metabolizm

Dazatynib jest intensywnie metabolizowany u ludzi, głównie z udziałem enzymu CYP3A4. CYP3A4 jest głównym enzymem, uczestniczenia w tworzeniu aktywnego metabolitu. Monooksygenaza zawierająca flawinę 3 i urydynodifosforano-glukuronozylotransferaza biorą również udział w tworzeniu metabolitów dazatynibu. W ludzkich mikrosomach wątroby dazatynib był słaby, niezależny od czasu, działanie hamujące wobec CYP3A4. AUC aktywnego metabolitu dazatynibu wynosi około 5% AUC dazatynibu. Prawdopodobnie, aktywny metabolit nie odgrywa dużej roli w działaniu farmakologicznym dazatynibu. Opisano inne nieaktywne utlenione metabolity dazatynibu.

Odliczenie

Eliminacja dazatynibu jest proporcjonalna do dawki, w zakresie od 15 do 240 mg / dobę. T_1/2 dazatynib jest 3-5 nie.

Dazatynib jest wydalany głównie z kałem.. Po pojedynczej dawce z ¹⁴Na przykład C-dasatynib 4% i 85% radioaktywność jest wyświetlana przez 10 dni z moczem i kałem, odpowiednio. Dazatynib niezmieniony to 0.1% i 19% dawkować, wydalany z moczem i kałem, odpowiednio, a reszta dawki jest reprezentowana przez metabolity.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Nie było klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce u pacjentów w podeszłym wieku..

Świadectwo

- przewlekła białaczka szpikowa w fazie przewlekłej lub fazie przyspieszenia, limfoidalny lub mieloidalny przełom blastyczny z opornością lub nietolerancją na poprzednią terapię, w tym w imatynib;

- ostra białaczka limfoblastyczna z dodatnim chromosomem Philadelphia z opornością lub nietolerancją na wcześniejszą terapię.

Schemat dawkowania

Tabletki należy połykać w całości,.

W przewlekła faza przewlekłej białaczki szpikowej Zalecana dawka początkowa wynosi 100 mg 1 raz dziennie rano lub wieczorem, niezależnie od posiłku.

W innych sprawach zaleca się przepisywanie leku w dawce 70 mg 2 razy/dzień rano i wieczorem z posiłkami lub na czczo (140 mg / dobę).

W przypadku braku odpowiedzi hematologicznej lub cytogenetycznej możliwe jest zwiększenie dawki leku przy przewlekła faza przewlekłej białaczki szpikowej do 140 mg 1 czas, dzień /, w zaawansowana przewlekła białaczka szpikowa i Ostra białaczka limbajska z chromosomem Philadelphia – do 100 mg 2 razy / dobę.

Zalecenia dotyczące dostosowania dawki leku

W przypadku spadku bezwzględnej liczby neutrofili mniejszej niż 500 / μl i / lub liczby płytek krwi mniejszej niż 50 000/μl w przewlekłej białaczce szpikowej w fazie przewlekłej, należy zrobić przerwę w leczeniu preparatem Sprysel do czasu, aż bezwzględna liczba neutrofili wyniesie ≥1000/μl, a liczba płytek krwi ≥50 000/μl. Następnie wznowić terapię w tej samej dawce. Jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25 000/μL i / lub bezwzględna liczba neutrofili spada poniżej 500 / μL na więcej 7 dni – zrobić sobie przerwę w leczeniu i, po osiągnięciu kryteria, Terapia wznowione w zmniejszonej dawce 80 mg 1 czas, dzień / (Drugi odcinek) lub przerwać leczenie (trzeci odcinek).

W przypadku spadku bezwzględnej liczby neutrofili mniejszej niż 500 / μl i / lub liczby płytek krwi mniejszej niż 10 000/μl w fazie przyspieszenia lub przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej i ostrej białaczce limfoblastycznej z dodatnim chromosomem Filadelfia, należy najpierw upewnić się, niedobór krwinek z powodu, że nie jest białaczki (aspirację lub biopsji kostnogo mozga). Jeśli nie niedobór krwinek jest związana z białaczką, leczenie należy przerwać do czasu osiągnięcia bezwzględnej liczby neutrofili ≥1000/μl i płytek krwi ≥200 000/μl, a leczenie należy wznowić w tej samej dawce. W przypadku nawrotu należy ponownie potwierdzają charakter cytopenii i wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce 50 mg 2 razy / dobę (Drugi odcinek) lub 40 mg 2 razy / dobę (trzeci odcinek). Jeśli niedobór krwinek związana z pochodzi białaczkę, Należy rozważyć zwiększenie dawki do 100 mg 2 razy / dobę.

Pacjenci w podeszłym wieku nie jest wymagana zmiana dawki leku.

Efekt uboczny

Określania częstości występowania działań ubocznych: często (≥1% – <10%); czasami (≥0.1% – <1%).

Z układu pokarmowego: często – biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej (w tym zapalenia błon śluzowych / zapalenia jamy ustnej), nieżyt żołądka, zapalenie jelita grubego, jelit, szczeliny odbytu, dysfagia, zaburzenia odżywiania; czasami – zapalenie przełyku, Górne owrzodzenia przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, zapalenie trzustki, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie wątroby, cholestaza, zwiększenie aktywności aminotransferaz, bilirubina, wodobrzusze.

Układ oddechowy: często – nacieki w płucach, zapalenie płuc, astma, obrzęk płuc, wysięk w opłucnej, kaszel, duszność; czasami – skurcz oskrzeli, zespół ostrej niewydolności oddechowej, niedotlenienie siatkowa.

CNS: często – zaburzenia smaku, senność, półomdlały, drżenie, drgawki; czasami – amnezja, udar mózgu, przemijający udar niedokrwienny, zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii.

Z układu krwiotwórczego: często – małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia; czasami – obniżona koagulacja, erytroblastopenia.

Na części układu mięśniowo: często – zapalenie mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśni; czasami – Ścięgna, raʙdomioliz.

Układu sercowo-naczyniowego: często – bicie serca, angina, kardiomegalija, zawał serca, uderzenia gorąca, zmniejszenie lub zwiększenie ciśnienia krwi; czasami – perikardit, częstoskurcz komorowy, ostry zespół wieńcowy, miokardit, wydłużenie odstępu QTcF w EKG.

Z układu moczowego: często – częste oddawanie moczu, niewydolność nerek; czasami – białkomocz.

Na części układu rozrodczego: często – ginekomastia; czasami – nieprawidłowości miesiączkowania, zmniejszenie libido.

Od zmysłów: często – zapalenie spojówek, suche oczy, hałas w uszach, zawrót głowy.

Reakcje skórne: często – zatrzymanie płynów (powierzchowny obrzęk), łysienie, xerosis, trądzik, pokrzywka, zapalenie skóry (w tym wyprysk), nadwrażliwość, zmiany w obrębie paznokci, Zaburzenia pigmentacji; czasami wrzodziejące zmiany skórne, ostre Zespół Sweeta, dermatoza pęcherzowa, Zespół ręka-stopa eritrodizestezii.

Z badań laboratoryjnych: często - wzrost aktywności CPK , podwyższony poziom troponin, hiperurykemia (Zespół rozpadu guza); czasami – hipoalbuminemia, naruszenie agregacji płytek krwi, hipokalcemia, gipofosfatemiя.

Inny: często – słabość, zakażenia herpes, posocznica (w tym śmiertelne); czasami – nadwrażliwość.

Przeciwwskazania

- Ciąża;

- Karmienie piersią (karmienie piersią);

- Dzieci i młodzież się 18 lat (Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostało ustalone);

- nadwrażliwość na dazatynib lub inne składniki leku.

Z ostrożność Lek należy stosować u pacjentów z niewydolnością wątroby.

Ciąża i laktacja

Lek jest przeciwwskazany w okresie ciąży i karmienia piersią (karmienie piersią).

Ostrzeżenia

Uwaga! W opakowaniu leku umieszczany jest pojemnik ze środkiem osuszającym., który ma rysunek i napis ostrzegawczy warning – Nie jedz. Zawartość: Żel krzemionkowy – Nie jedz. Treść: Żel krzemionkowy. Środek osuszający ma za zadanie chronić produkt przed wilgocią. Nie otwieraj pojemnika ze środkiem osuszającym; nie połykać zawartości pojemnika.

Zahamowanie czynności szpiku kostnego

Podczas leczenia preparatem Sprycel ciężkie, (3 i 4 Stopnie NCI CTC) małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia. Częściej reakcje te są rejestrowane u pacjentów z zaawansowaną fazą przewlekłej białaczki szpikowej lub ostrej białaczki limfoblastycznej z dodatnim chromosomem Philadelphia, niż u pacjentów z przewlekłą fazą przewlekłej białaczki szpikowej. Pełna CBC powinna być wykonywana raz w tygodniu po raz pierwszy 2 miesiąc leczenia, a potem co miesiąc lub częściej, Wskazania kliniczne. Supresja szpiku kostnego jest zwykle odwracalna i ustępuje po czasowym anulowaniu lub zmniejszeniu dawki leku Sprycel.

Krwawienie

Większość przypadków krwawienia podczas stosowania leku była związana z ciężką małopłytkowością. Ciężki krwotok mózgowy, w tym śmiertelne, zarejestrowany z mniej 1% pacjentów, odbieranie Sprycel. Ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego odnotowano w 4% pacjentów; zwykle wymagało czasowego odstawienia leku i transfuzji krwi. Inne ciężkie krwawienia zostały zgłoszone w: 2% pacjentów.

Zatrzymanie płynów

Podczas przyjmowania leku Sprycel . może wystąpić zatrzymanie płynów. Ciężkie zatrzymanie płynów zgłoszono w: 7% pacjentów, w tym znaczny wysięk opłucnowy i osierdziowy w 4% i 1% pacjentów, odpowiednio. Ciężkie wodobrzusze i uogólniony obrzęk rozwinęły się w mniejszym stopniu 1% pacjentów. W 1% pacjenci z ciężkim obrzękiem płuc. W przypadku duszności lub suchego kaszlu konieczne jest prześwietlenie narządów klatki piersiowej. Zatrzymanie płynów jest zwykle łagodzone za pomocą terapii podtrzymującej . z włączenie leków moczopędnych lub krótki kurs kortykosteroidów. Ciężki wysięk opłucnowy wymagał tlenoterapii i torakocentezy.

Wydłużenie odstępu QT interwał

Dazatynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużonym odstępem QT_z lub zagrożone wydłużeniem (jeśli hipokaliemia, gipomagniemii, wrodzony zespół długiego QT, podczas terapii lekami antyarytmicznymi i innymi lekami, możliwość wydłużenia odstępu QT, z wcześniejszą terapią dużymi dawkami antracyklin). Przed wyznaczeniem preparatu Sprycel należy przeprowadzić korekcję hipokaliemii i hipomagnezemii..

Odchylenie w wartościach laboratoryjnych

Zwiększona aktywność transaminaz lub poziomy bilirubiny 3 lub 4 stopnie i hipokalcemia i hipofosfatemia 3 lub 4 częściej obserwowano u pacjentów z fazą mieloidalnego lub limfoidalnego przełomu blastycznego przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej z dodatnim chromosomem Philadelphia. Normalizacja aktywności transaminaz i/lub stężenia bilirubiny zwykle następowała po zmniejszeniu dawki lub przerwie w leczeniu. Relief hipokalcemii 3 lub 4 zaobserwowano stopień przepisywania preparatów wapniowych do podawania doustnego.

Przedawkować

Opisane 1 przypadek przyjęcia 280 mg leku Sprycel u pacjenta z przewlekłą białaczką szpikową, nie towarzyszą objawy kliniczne i nieprawidłowości laboratoryjne.

Leczenie: obserwacja, Jeśli to konieczne – Terapia simptomaticheskaya.

Interakcje

Inhibitorów CYP3A4 (np, ketokonazol, itrakonazol, Erytromycyna, klarytromycyna, atazanawir, indinawiru, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sachinawir, telitromycyna) może zwiększać stężenie dazatynibu w osoczu krwi. Tych kombinacji należy unikać, w przypadku wspólnego stosowania dawkę preparatu Sprysel należy zmniejszyć o 20-40 mg / dobę.

Induktory CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie dazatynibu w osoczu. Pacjenci, otrzymywanie induktorów CYP3A4 (np, Deksametazon, fenytoina, Karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital), należy przepisać leki o mniejszej zdolności do indukowania tego enzymu.

Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może powodować zmniejszenie stężenia dazatynibu w osoczu krwi, dlatego podczas leczenia lekiem Sprysel nie należy przepisywać leków, zawierające tę roślinę.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania leku Sprysel i leków zobojętniających kwas żołądkowy. Jeśli konieczne jest przepisanie leków zobojętniających, należy je przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub po 2 h po zażyciu leku Sprysel.

Ze względu na przedłużone hamowanie wydzielania kwasu solnego podczas przyjmowania blokerów histaminy H₂-receptory i inhibitory pompy protonowej (np, famotydyna i omeprazol) możliwy spadek stężenia dazatynibu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków i preparatu Sprysel.

Substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak alfentanyl, astemizol, terfenadyna, cisapryd, cyklosporyna, Fentanyl, pimozid, chinidyna, sirolimus, takrolimus i pochodne sporyszu (ergotamin, digidroergotamin), należy stosować ostrożnie u pacjentów, odbieranie Sprycel.

Warunki zaopatrzenia aptek

Lek jest wydany na receptę.

Warunki i terminy

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci w temperaturze od 15 ° do 30 ° C. Okres ważności – 2 rok.