Dasatinib

Gdy ATH:
L01XE06

Farmakologiczne działanie

Środek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz tyrozynowych: BCR-ABL, Rodziny SRC (SRC, LCK, TAK, FYN), c-KIT, EphA2 и PDGFRa бета. Wiąże się z wielu формами ABL киназы, aktywny w liniach komórkowych białaczki, jak wrażliwe, lub odporne na imatinib. Hamuje wzrost linii komórkowych i przewlekła białaczka szpikowa Ostra białaczka szpikowa nadekspresją BCR-ABL. Przełamać oporność, związane z mutacjami w domenie kinazy BCR-ABL, aktywacji alternatywnych dróg sygnalizacyjnych, Obejmujących kinazy rodziny SRC (LYN, NSK) i gen oporności wielolekowej nadekspresja.

Farmakokinetyka

TCmax - 0,5-6, AUC i eliminacja jest proporcjonalna do dawki 15-240 mg / dobę. W dawce 100 mg po 30 minut po posiłku tłuszczowym AUC zwiększa się o 14% (Wpływ pokarmu nie ma znaczenia klinicznego). Objętość dystrybucji - 2505 l (znacznie rozprowadzany w przestrzeni pozanaczyniowej). Kontakt z białek dasatynib - 96%, ego aktivnogo metabolitów - 93%, i jest niezależny od stężenia w zakresie od 100-500 ng / ml. Metabolizowane przez enzymy cytochromu P450 ZA4, monooksygenazy zawierające flawinę 3 i urydynodifosforanu-glukuronylotransferazy. CYP3A4 jest głównym enzymem, uczestniczenia w tworzeniu aktywnego metabolitu. AUC aktivnogo metabolitów - 5% от AUC дазатиниба, Punkt O. aktywny metabolit nie ma istotnego działania farmakologicznego. W mikrosomach wątroby, dazatynib jest słaby, Niezależnie od czasu efektu hamującego wobec CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Wyświetlona (podczas 10 dni) głównie jelita - 85% (19% w postaci niezmienionej), pąki - 4% (0,1% w postaci niezmienionej).

Świadectwo

Przewlekła białaczka szpikowa w fazie przewlekłej, Faza akceleracji, limfoidnogo lub mieloidnogo blastnogo kryzys (nieskuteczność wcześniejszej terapii, w tym w imatynib). Ostra białaczka limfoblastyczna z dodatnim chromosomem Philadelphia (nieskuteczność wcześniejszej terapii).

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość, ciąża, laktacja, Dzieciństwo i młodość (do 18 lat).

Ostrożnie. Niewydolność wątroby.

Schemat dawkowania

Wewnątrz, połykania cały, niezależnie od posiłku.

W przewlekłej fazie przewlekłej białaczki szpikowej 100-140 mg 1 czas (rano lub wieczorem) lub 100 mg 2 razy dziennie w zaawansowanej przewlekłej białaczki szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej z dodatnim chromosomem Philadelphia.

W innych przypadkach 70 mg 2 raz dziennie (podczas jedzenia) lub 140 mg 1 raz dziennie (na czczo).

Poprzez zmniejszenie bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 500 / l i / lub płytek krwi poniżej 50000 / mikrolitr (przewlekła białaczka szpikowa w fazie przewlekłej) powinien zrobić sobie przerwę w leczeniu do bezwzględnej liczby neutrofilów więcej niż 1000 / l, a liczba płytek krwi większa niż 50000 / mikrolitra. Następnie wznowić terapię w tej samej dawce.

Jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza niż 25000 / l i / lub bezwzględną liczbą neutrofilów staje się mniej niż 500 / mm (ponad 7 dni) - Zrób przerwę w leczeniu i, po osiągnięciu kryteria, Terapia wznowione w zmniejszonej dawce 80 mg 1 raz dziennie (Drugi odcinek) lub przerwać leczenie (trzeci odcinek).

W przypadku liczyć bezwzględna neutrofili poniżej 500 / l i / lub liczba płytek krwi poniżej 10000 / mikrolitra fazie akceleracji lub kryzy blastycznej w przewlekłej białaczce szpikowej i ostrej białaczki limfoblastycznej z chromosomem Philadelphia pozytywne należy najpierw upewnić się,, niedobór krwinek z powodu, że nie jest białaczki (aspirację lub biopsji kostnogo mozga). Jeśli nie niedobór krwinek jest związana z białaczką, należy przerwać leczenie aż do bezwzględnej liczby neutrofilów więcej niż 1000 / l, a liczba płytek krwi ponad 20.000 / mikrolitra i wznowić terapię w tej samej dawce.

W przypadku nawrotu należy ponownie potwierdzają charakter cytopenii i wznowienia leczenia przy zmniejszonej dawce 50 mg 2 raz dziennie (Drugi odcinek) lub 40 mg 2 raz dziennie (trzeci odcinek). Jeśli niedobór krwinek związana z pochodzi białaczkę, Należy rozważyć zwiększenie dawki do 100 mg 2 raz dziennie.

Efekt uboczny

Częstotliwość: często (więcej 1/100 mniej 10/100), rzadko (więcej 1/1000 mniej 1/100).

Z układu pokarmowego: często - biegunka, nudności, wymioty, zaparcie, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym zapalenia błon śluzowych / zapalenia jamy ustnej), nieżyt żołądka, zapalenie jelita grubego, jelit, szczeliny odbytu, dysfagia, zaburzenia odżywiania; rzadko - zapalenie przełyku, Górne owrzodzenia przewodu pokarmowego, niedrożność jelit, zapalenie trzustki, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie wątroby, cholestaza, zwiększenie aktywności aminotransferaz, giperʙiliruʙinemija, wodobrzusze.

Dla skóry i skórnych przydatków: Części - łysienie, xerosis, trądzik, pokrzywka, zapalenie skóry (w tym wyprysk), nadwrażliwość, zmiany w obrębie paznokci, Zaburzenia pigmentacji; rzadko - owrzodzenia skóry, ostre Zespół Sweeta, pęcherzowe zapalenie skóry, Zespół ręka-stopa eritrodizestezii.

Układ oddechowy: nacieki w płucach - często, zapalenie płuc, astma oskrzelowa, obrzęk płuc, wysięk w opłucnej, kaszel, duszność; rzadko - skurcz oskrzeli, zespół ostrej niewydolności oddechowej, niedotlenienie siatkowa.

CNS: często - senność, półomdlały, drżenie, drgawki; Necas - Amnesia, udar mózgu, przemijający udar niedokrwienny, zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii.

Od strony hematopoezy: Części - trombocytopenia, niedokrwistość, neutropenia; rzadko - hypocoagulation, erytroblastopenia.

Na części układu mięśniowo: często - zapalenie mięśni, osłabienie mięśni, sztywność mięśni; rzadko - zapalenie ścięgna, raʙdomioliz.

Z CCC: często - częstoskurcz, angina, kardiomegalija, zawał serca, "Tides" ciepła, wzrost / spadek ciśnienia krwi; nierzadko - zapalenie osierdzia, częstoskurcz komorowy, ostry zespół wieńcowy, miokardit, Wydłużenie odstępu QTc w zapisie EKG.

Z układu moczowego: często - częste oddawanie moczu, niewydolność nerek; Necas - białkomocz.

Układ rozrodczy: często - ginekomastia; zaburzenia miesiączkowania - rzadko, zmniejszenie libido.

Od zmysłów: często - zapalenie spojówek, suche oczy, hałas w uszach, zawrót głowy; zaburzenia smaku.

Wyniki badań laboratoryjnych: często - zwiększenie aktywności CPK, podwyższone stężenie troponiny, hiperurykemia (Zespół rozpadu guza); rzadko - hipoalbuminemia, naruszenie agregacji płytek krwi, hipokalcemia, gipofosfatemiя.

Inny: często - osłabienie, zakażenia herpes, posocznica (w tym śmiertelne), jelit, zatrzymanie płynów (obrzęki obwodowe); rzadko - nadwrażliwość.

Przedawkować

Leczenie: Terapia simptomaticheskaya.

Interakcje

Unikaj wspólnego korzystania z ingibitoramimi CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, Erytromycyna, klarytromycyna, atazanawir, indinawiru, nefazodon, Nelfinawir, rytonawir, sachinawir, telitromycyna) - Zwiększenie stężenia w osoczu dazatynibu. Jeśli to konieczne, wspólne stosowanie dazatynibu zmniejszonej dawki 20-40 mg / dobę.

W połączeniu z induktorami CYP3A4 (Deksametazon, fenytoina, Karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital) zmniejszenie stężenia w osoczu dasatinib. Powinien być przepisywany mniejszą zdolność do indukcji enzymu.

Hypericum preparaty perforatum dasatinib zmniejsza stężenie w osoczu krwi, więc ich łączne stosowanie nie jest zalecane.

Jednoczesne stosowanie leków zobojętniających jest niepożądana; Jeśli jest to konieczne, są podejmowane przez 2 godziny przed lub po 2 h po podaniu dazatynibu.

Zahamowanie wydzielania HCl blokery receptorów histaminy H2 i inhibitory pompy protonowej (famotydynę i omeprazol) zmniejsza stężenie dazatynibu. Ich wspólne stosowanie nie jest zalecane.

Substratami CYP3A4 o wąskim zakresie terapeutycznym (alfentanil, astemizol, terfenadyna, cisapryd, cyklosporyna, Fentanyl, pimozid, chinidyna, sirolimus, takrolimus, ergotamin, digidroergotamin) Należy zachować ostrożność podczas stosowania w połączeniu z dasatinibu.

Ostrzeżenia

W leczeniu ciężkiej małopłytkowości może wystąpić, niedokrwistość, neutropenia, częściej u pacjentów z zaawansowanym stadium CML lub ostrej białaczki szpikowej z dodatnim chromosomem Philadelphia. Zahamowanie czynności szpiku kostnego jest odwracalny i odbywa się w momencie anulowania lub zmniejszenia dawki.

Pełne badanie morfologii krwi należy wykonywać 1 raz w tygodniu, w pierwszym 2 miesięcy leczenia, następnie 1 raz na miesiąc, lub częściej (Wskazania kliniczne).

W ciężkiej małopłytkowości krwawienia może być obserwowane, krwawienia w mózgu, w tym śmiertelne.

Może wystąpić zatrzymanie płynów (wysięk, wysięk osierdziowy, vyrajyennyi wodobrzusze, obrzęk uogólniony, obrzęk płuc).

Zatrzymanie płynów zmienić leki moczopędne lub krótkie cykle kortykosteroidów, wysięku w opłucnej w ciężkim mogą wymagać Thoracentesis i tlenoterapii.

Dazatynib jest stosować ostrożnie u pacjentów z wydłużeniem odstępu QTc lub zagrożonych jej wydłużenia (kaliopenia, gipomagniemiya, wrodzony zespół wydłużonego QT, z terapią przeciw arytmii, itp. PM, możliwość wydłużenia odstępu QT, wcześniejsze leczenie dużymi dawkami antracyklin). Przed rozpoczęciem leczenia dazatynib należy przeprowadzić korektę hipokaliemia i hipomagnezemia.

Zwiększenie aktywności aminotransferaz, giperʙiliruʙinemija 3 lub 4 Art., hipokalcemia i hipofosfatemia 3 lub 4 Artykuł. obserwowano częściej u pacjentów z białaczką lub w fazie kryzy blastycznej limfatycznej przewlekłej białaczki szpikowej, z ostrą białaczką limfoblastyczną z chromosomem Philadelphia pozytywnego.

Normalizacja aktywności aminotransferaz i / lub stężenia bilirubiny występuje po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Relief hipokalcemii 3 lub 4 Artykuł. przewożone narkotyki Ca2 (wewnątrz).