DAKOGEN

Materiał aktywny: Decytabina
Gdy ATH: L01B
CCF: Lekiem przeciwnowotworowym. Antimetaʙolit
Kody ICD-10 (świadectwo): D46
Gdy CSF: 22.02.03
Producent: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rosja)

FARMACEUTYCZNA FORMULARZ, SKŁAD OPAKOWANIA

Valium sporządzania roztworu do infuzji в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Substancje pomocnicze: Potasu diwodorofosforan, Wodorotlenek sodu.

Butelki ze szkła bezbarwnego objętości 20 ml (1) – Pakuje tektury.

Farmakologiczne działanie

Lekiem przeciwnowotworowym, antimetaʙolit. Decytabina – naturalnym analogiem nukleozydów 2′-deoksycytydyny, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Wykazano, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Przywraca demetylacji DNA ekspresji genu. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, To może być wyrażone w indukowaniu różnicowania, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, gdy komórki kończy cykl syntezy DNA i cyklu komórkowego i mitozy izolację indukowanych blok.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, Odpowiedzi immunologiczne ulgi, Indukcja apoptozy, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Decytabina działa w fazie S cyklu komórkowego. Komórki powinny osiągnąć samotnie w fazie S, pokazać maksymalny efekt decytabiny.

Farmakokinetyka

Absorpcja

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² podczas 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; środkowe C_maks w osoczu jest 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 lub 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Dystrybucja

V_D децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Metabolizm

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Badania metabolizmu in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Odliczenie

Mniej 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² podczas 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Farmakokinetyka w szczególnych sytuacjach klinicznych

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Świadectwo

— миелодиспластический синдром всех типов.

Schemat dawkowania

Первый цикл лечения

Zalecana dawka wynosi 15 mg / m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h dla 3 dni. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 tydzień. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, jak utrzymuje się efekt terapeutyczny.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Jeśli odzyskiwanie parametrów hematologicznych (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Niedz, то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, ale mniej niż 8 Niedz: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Niedz, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² każdy 8 nie (33 mg / m²/d, Dawka kursovaya – 99 mg / m²);

— для восстановления требуется более 8, ale mniej niż 10 Niedz: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Niedz, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² każdy 8 nie (33 mg / m²/d, Dawka kursovaya – 99 mg / m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, w zależności od wskazań klinicznych.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) zawartość kreatyniny w surowicy >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) ostrej infekcji, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Pacjenci w podeszłym wieku Lek podaje się w tej samej dawce, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml jałowej wody do wstrzykiwań; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% chlorek sodu, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, niż 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% chlorek sodu, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Efekt uboczny

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 faza, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 faza. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Stół. Najwięcej częste działania niepożądane, наблюдавшиеся у ≥ 10% pacjentów, получавших Дакоген во 2 i 3 фазах клинических исследований

Przeciwwskazania

- Ciąża;

- Karmienie piersią;

— повышенная чувствительность к децитабину.

Z ostrożność применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Ciąża i laktacja

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (karmienie piersią).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Kobiety w wieku rozrodczym в период лечения Дакогеном, i партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, i, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, znaczne zmniejszenie liczby plemników, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Nieznany, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, W razie potrzeby, w okresie karmienia piersią należy zastosowanie decydują kwestię zakończenia karmienia piersią.

Ostrzeżenia

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, konieczne jest monitorowanie efektów terapeutycznych i toksycznych, но по возможности реже, np, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Zastosowanie w pediatrii

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Przedawkować

Objawy: введение препарата в высоких дозах (np, 300 mg / m²/ dzień dla 3 dni, циклами по 6 tydzień) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Pacjenci, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Leczenie: Nie ma swoistego antidotum. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Interakcje

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K_M (Stała Michaelisa) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Można się spodziewać, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Znany, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (liczba płytek <100 000/ l) Powikłania zakrzepowo-zatorowe i, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Warunki zaopatrzenia aptek

Lek jest wydany na receptę.

Warunki i terminy

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Okres ważności - 3 rok.