Bewacizumab

Gdy ATH:
L01XC07

Charakterystyka.

Bevacizumab jest rekombinowany giperhimernye (Humanizowane, blisko do człowieka) przeciwciało monoklonalne IgG1, który selektywnie bind i hamować biologiczna aktywność czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) in vitro i na żywo. Bewacizumab zawiera ludzki szkielet działki sprawny giperhimernogo myszy przeciwciała obszarów komplementarności, kto sie komunikowac VEGF. Bewacizumab są technologii rekombinacji DNA w systemie ekspresji, dodano przez komórki jajnika chomika chińskiego.

Wyczyść lub lekko opalizujący płynu, bezbarwny lub lekko brązowy kolor. Masą cząsteczkową około 149 kilodal′ton.

Farmakologiczne działanie.
Przeciwnowotworowe.

Aplikacja.

Przerzuty raka jelita grubego: jako terapia pierwszego rzutu w skojarzeniu z chemioterapią w oparciu o pochodne ftorpirimidina.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość, Przerzuty do OUN, nerek i / lub wątroby, niewydolność, dzieciństwo (bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży, jak również u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek nie badano).

Obowiązywać ograniczenia.

Nadciśnienie tętnicze, zakrzepowo-zatorowa tętnic historia, starszy niż 65 lat; w gojeniu się ran, krwawienie, Perforacja przewodu pokarmowego.

Ciąża i karmienie piersią.

Badania na zwierzętach (Króliki) pokazano, że bewacizumab dawki, blisko do dawki dla ludzi (po przeliczeniu na mg/kg), Wystawiłem teratogenne. Zaobserwowane skutki zawarte: spadek masy ciała owoców i kobiety, wzrost liczby rezorbcij płodu, zwiększenie częstotliwości określonych i szkieletowych uszkodzenia płodu. Skutki uboczne u płodów zaobserwowano w wszystkie dawki sprawdzone.

Angiogeneza jest ważnym krokiem w rozwoju płodu i hamowanie angiogenezy ze względu na niekorzystny wpływ przejawia się udziałem bewacizumabu w ciąży.

Aplikacji udziałem bewacizumabu w ciąży kobiety i kobiety, nie należy używać odpowiedniej antykoncepcji, być może, jeśli efekt terapii przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Nie ma odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży nie posiadane.

Pacjenci, przerwane leczenie bevacizumabom, należy pouczyć o jego efekty prolongirovannom po leczeniu (T_1/2 o 20 dni) i ewentualny wpływ na rozwój płodu. Mężczyzn i kobiet w wieku rozrodczym podczas leczenia, bevacizumabom i co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia należy użyć niezawodne metody antykoncepcji.

Działania Kategoria spowodować FDA - C. (Badania rozrodczości zwierząt wykazała negatywny wpływ na płód, oraz odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży nie odbyła, Jednakże, potencjalne korzyści, związane z narkotykami w ciąży, może uzasadniać jego wykorzystanie, pomimo ewentualnego ryzyka.)

Nieznany, wydalane czy bewacizumab w mleku kobiet. Bo ludzki IgG1 sekretiruûtsâ piersi mleko, potencjał absorpcji i niekorzystny wpływ na płód po iniekcji. Karmienie mlekiem matki nie jest zalecany do co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu terapii bevacizumabom.

Skutki uboczne.

Najpoważniejsze działania niepożądane, obserwowane u pacjentów, leczonych bewacizumab: perforacja przewodu pokarmowego, trudności w gojeniu się ran, krwotok, zakrzepowo-zatorowa tętnic, Kryzys gipertenzivnye, odwracalne lejkoèncefalopatičeskij zespół, neutropenia i zakażenia, zespół nerczycowy, zastoinowa niewydolność serca (cm. Środki ostrożności).

Pacjenci, leczonych bewacizumab, najczęściej obserwowane: astenia, ból różnych lokalizacji, Włącznie. brzucha, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, biegunka, nudności, wymioty, anoreksja, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, zakażenia górnych dróg oddechowych, krwawienia z nosa, duszność, złuszczające zapalenie skóry, białkomocz.

Przedstawione poniżej dane zostały uzyskane w leczeniu bevacizumabom 1529 pacjentów, Łącznie 665 pacjentów, otrzymania jego dla co najmniej 6 Miesięcy, i 199 pacjentów, otrzymania jego dla co najmniej 1 rok. Badania były prowadzone udziałem bewacizumabu w placebo- i aktywnych kontrolowanych prób (n = 501 i n = 1028, odpowiednio).

Perforacja przewodu pokarmowego. Częstość występowania perforacji przewodu pokarmowego w badaniach był 0-3, 7%. Częstotliwość perforacji przewodu pokarmowego, w niektórych przypadkach, śmiertelne, u pacjentów z przerzutami raka jelita grubego leczenie leczenie bevacizumabom lub bevacizumabom w połączeniu z chemioterapią został 2,4% w porównaniu do 0,3% pacjentów, tylko chemioterapię.

Trudności w gojeniu się ran. Częstotliwość powikłań pooperacyjnych i/lub krwawienie było większe u pacjentów z przerzutami raka jelita grubego leczenie bevacizumabom terapii w porównaniu do pacjentów, chemioterapię.

Krwotok. Ciężkich i śmiertelnych krwotok, Włącznie. krwioplucie, krwawienie z przewodu pokarmowego, gematemezis, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwawienia z nosa, krwawienie z pochwy-spotkali się w 5 razy częściej u pacjentów, leczonych bewacizumab, niż u pacjentów, tylko chemioterapię.

Powikłań krwotocznych 3-5 stopni, zgodnie z ogólnymi kryteriami toksyczności National Cancer Institute Stany Zjednoczone (National Cancer Institute, wspólne toksyczności kryteria KIK CTC), obserwowano w 4,7% chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC) i 5,2% pacjentów z przerzutami raka jelita grubego leczenie, otrzymaniu bewacizumab, w porównaniu do 1,1% i 0,7% w grupach kontrolnych.

Częstotliwość krwawienie z nosa była większa (35% przeciwko 10%) pacjentów, leczonych bewacizumab w połączeniu z IPP RAS, w porównaniu z pacjentami, Ci, którzy otrzymali tylko chemioterapii IPP RAS i placebo. Te krwawienia były światła lub wagi srednevyražennoj (stopień 1) i były bez interwencji medycznej. Oprócz, również łatwo- lub srednevyražennymi były krwotok żołądkowo-jelitowe (24% przeciwko 6%), krwawienie z dziąseł (2/0%) i krwawienia z pochwy (4/2%).

Zakrzepica zatorowa tętnic zaobserwowano w 3% przypadkach u pacjentów z NSCLC w terapii kombinacji karboplatyna + bewacizumab (3,0%) w porównaniu z pacjentami, tylko ci, którzy otrzymali karboplatyna (1,4%). Pięć zgonów u chorych, leczonych karboplatyna + bewacizumab, i jedno w grupie pacjentów, odbiera tylko karboplatyna. Te dane na zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowa tętnic w leczeniu bevacizumabom chorych na NSCLC są zgodne z tymi w leczeniu pacjentów z przerzutami raka jelita grubego leczenie.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa. Częstotliwość powikłań zakrzepowo-zatorowych żył 3-4 stopnie (Zgodnie z KIK CTC) była wyższa u pacjentów z przerzutami raka jelita grubego leczenie i bevacizumabom w leczeniu NSCLC w połączeniu z chemioterapią, niż u pacjentów, tylko chemioterapię. Oprócz, u pacjentów z przerzutami raka jelita grubego leczenie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych wtórne również została podniesiona u pacjentów, otrzymaniu bewacizumab i chemioterapii.

Nadciśnienie tętnicze. U pacjentów z przerzutami raka jelita grubego leczenie, leczonych bewacizumab, Było zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego (Z>150/100 mm Hg. Art.), Włącznie. wyraźny nadciśnienie (Z>200/110 mm Hg. Art.), w porównaniu z pacjentami, Ci, którzy otrzymali tylko chemioterapii. Wśród pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wśród 51% wartość tata, przekraczając 110 mm Hg. Art., są one związane z wartościami ogrodu mniej 200 mm Hg. Artykuł. Częstość nadciśnienia 3 i 4 stopni (Zgodnie z KIK CTC) dla wszystkich badań klinicznych z udziałem bewacizumabu był 8-18%.

Neutropenia i zakażenia. W grupie pacjentów, leczonych bewacizumab w połączeniu z IPP RAS, w porównaniu do pacjentów, chemioterapię tylko IPP RAS, częstość występowania neutropenii był wyższy. Więc, w badaniach u pacjentów z przerzutami raka jelita grubego leczenie częstotliwość występowania neutropenii 3 i 4 stopni (zgodnie z NC-CTC) było 21% pacjentów, leczonych bewacizumab w połączeniu z IPP RAS, Podczas chemioterapii IPP RAS - 14%. W badaniach u chorych na NSCLC częstotliwości neutropenii 4 Stopień u pacjentów, leczonych karboplatyna + bewacizumab, jest równa 26,2%, pacjentów, odbiera tylko karboplatyna- 17,2%; także zwiększono częstotliwość gorączkowe neutropenia w grupie, otrzymaniu karboplatyna + bewacizumab (5,4% przeciwko 1,8%). Została ustalona 19 przypadki (4,5%) nejtropeničeskoj infekcji z neutropenią 3 i 4 stopniu na terapii karboplatyna + bewacizumab, z których trzy są śmiertelne (Podczas terapii tylko karboplatinom - 9 przypadki (2%), Tam zostały nie zgonów). Podczas pierwszego 6 cykle częstotliwość leczenia ciężkich zakażeń, w tym takie, jak zapalenie płuc, neutropenia z gorączką, dwie podobne infekcje, była wyższa u pacjentów, leczonych karboplatyna + bewacizumab: Tych zakażeń odnotowano w 58 pacjentów (13,6%), Podczas gdy w grupie pacjentów, leczonych karboplatyna, Zaobserwowano 29 przypadki (6,6%).

Odwracalne lejkoèncefalopatičeskij zespół obserwowane w badaniach klinicznych z częstotliwością <0,1%, Podobnie jak w badaniach postmarketingovyh. Możliwe zaburzenia neurologiczne (Włącznie. ból głowy, drgawki, letarg, zamieszanie, ślepota, inne zaburzenia), stopień umiarkowane lub ciężkie nadciśnienie tętnicze. Aby potwierdzić dostępność lejkoèncefalopatičeskogo zespół potrzebujesz badanie MRI. Początek rozwoju objawów zespołu lejkoèncefalopatičeskogo obserwowane w okresie od 16 h do 1 rok po rozpoczęciu terapii bevacizumabom. W przypadku tego syndromu bevacizumabom terapii należy zatrzymać i rozpocząć korektę nadciśnienia tętniczego (Jeśli jest obecny). Objawy zwykle są rozwiązane w ciągu kilku dni, Chociaż niektórzy pacjenci są możliwe konsekwencje.

Białkomocz. Częstotliwości i nasilenia białkomoczu u pacjentów zostały zwiększone, leczonych bewacizumab, w porównaniu z kontrolą. Białkomocz 3 i 4 stopniu zgodnie z KIK-CTC (>3,5 g / dzień) na tle udziałem bewacizumabu wyniosły 3%.

Podczas badań klinicznych otrzymał zespół nerczycowy siedem z 1459 pacjentów (0,5%). Jeden pacjent zmarł, jedna wymaga dializy. Trzech pacjentów nasilenie białkomocz zmniejszyła się kilka miesięcy po podniesieniu udziałem bewacizumabu. Żaden z tych pacjentów po zaprzestaniu terapii codziennie bevacizumabom poziom wyróżnienia białka w moczu nie jest znormalizowana.

Zabezpieczenie bevacizumabom kontynuacji leczenia u pacjentów z medium- i sil′novyražennoj nie było białkomocz. W najbardziej klinicznych badań zaprzestano terapii bevacizumabom Kiedy białko poziomu ≥ 2 g/d i wznowiono gdy białkomocz <2 g / dzień.

Śmiertelne działań niepożądanych odnotowano w 2,8% pacjentów, chemioterapię tylko IPP RAS, i 2,6% pacjentów, leczonych bewacizumab w połączeniu z IPP RAS. Działania niepożądane, to doprowadziło do unieważnienia leczenie, odnotowano w 7,1% pacjentów, otrzymujących chemioterapię i IPP RAS 8,7% pacjentów, odbiera połączenie terapii bevacizumabom i IPP RAS.

W badaniach u pacjentów z przerzutami raka jelita grubego i odbytnicy są klinicznie istotne toksyczności (Zgodnie z KIK CTC) 3 lub 4 stopni obserwowano w 74% u pacjentów z grupy IPP RAS (n = 396) i 87% Pacjenci w grupie, otrzymaniu bewacizumab w połączeniu z IPP RAS (n = 392).

Każdy stopień nasilenia niepożądanych, częste u pacjentów, leczonych bewacizumab w połączeniu z IPP RAS lub 5-Fu/leucovorin zawarte (w nawiasach wskazują częstość występowania działań niepożądanych 3 i 4 tak ciężkie i życie, które miały miejsce w ≥ 2% bevacizumabom terapii w połączeniu z IPP RAS):

Układu sercowo-naczyniowego i krew (hematopoeza, hemostaza): nadciśnienie tętnicze (12%), niedociśnienie, Zakrzepica żył głębokich (9%), intraabdominale powikłań zakrzepowo-zatorowych (3%), zakrzepowo-zatorowa tętnic (w tym zawału mięśnia sercowego, uderzenie, przemijający atak niedokrwienny i innych tętnic tętnicy płucnej), zastoinowa niewydolność serca, leukopenia (7%), neutropenia (21%), małopłytkowość, niedokrwistość.

Z przewodu pokarmowego: biegunka (34%), zaparcie (4%), ból brzucha (8%), wymioty, anoreksja, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, perforacja przewodu pokarmowego, utrata masy ciała, suche usta, zapalenie jelita grubego, krwawienie z odbytnicy, krovotochivosty prawo.

Z układu oddechowego: zakażenia górnych dróg oddechowych, krwawienia z nosa, duszność, zmiana barwy głosu, katar.

Na skórę: łysienie, xerosis, złuszczające zapalenie skóry, livor.

Od układu nerwowego i narządów sensorycznych: ból głowy, zawroty głowy, niedokrwienie mózgu, naruszenie funkcji wzroku, zaburzenia smaku.

Inny: astenia (10%), ból (8%), omdlenie (3%), ropień, posocznica, gorączka, krwawienie z pochwy; Reakcje miejscowe (Ból w miejscu wstrzyknięcia).

Naruszenia przez wskaźników laboratoryjnych: naruszenia parametry laboratoryjne 3 i 4 stopni, obserwowane u pacjentów, otrzymaniu bewacizumab z lub bez chemioterapii-białkomocz, kaliopenia, hiperkaliemia, giponatriemiya, gipofosfatemiя, Hiperglikemii i zwiększony poziom ALP krwi.

Współpraca.

Narkotyków badania interakcji z innymi protivoopujolevami nie odbędzie się. U pacjentów z przerzutami raka jelita grubego leczenie, leczonych bewacizumab w połączeniu z IPP RAS, obserwowano zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu SN38 irinotekana na 33%, w porównaniu z pacjentami, odbiera tylko IPP RAS (Wzrost poziomu SN38 komunikacji z recepcji udziałem bewacizumabu nie jest zainstalowany). Pacjenci, leczonych IPP RAS + bewacizumab, zauważyć wzrost częstości występowania takich niepożądanych zjawisk, jak biegunka, leukopenia (znane reakcje niepożądane leczniczych irinotekana), jak również coraz częstsze dawki redukcji irinotekana. Wraz z rozwojem ciężka biegunka, leukopenia lub neutropenia podczas terapii kombinację irynotekanu i bevacizumabom, Korekcja dawki irinotekana.

Istniejące dane wskazują na, że bewacizumab nie wpływa na Fluorouracyl farmakokinetiku, karboplatyną, produkcja i doksorubicyny.

Łącznego stosowania warfaryny (Leczenie zakrzepicy żylnej) i udziałem bewacizumabu do zwiększenia częstotliwości poważne krwawienie nie jest oznaczony.

Farmatsevticeski niezgodne roztworów glukozy.

Przedawkować.

Objawy: Nasilenie objawów niepożądanych. Podczas przypisywania udziałem bewacizumabu w maksymalnej dawki 20 mg/kg/w kilku pacjentów zauważyć objawy ciężkie migreny. Spetsificheskiy antidotum nieznane.

Leczenie: objawowy.

Dawkowanie i Administracji.

Tylko / Kroplówka; wprowadzenie leków w/w struino nie może być!

Standardowy schemat dawkowania: 5 mg / kg, jak w/w infuzji, przeciągle, po co 14 dni. Początkowa dawka podawana podczas 90 minut po chemioterapii, kolejne dawki może być stosowany przed lub po chemioterapii. Z dobrą wytrzymałość pierwszy wlew, wprowadzenie drugiego mogą być prowadzone przez 60 m, wszystkie kolejne zastrzyki mogą być wykonywane podczas 30 miny pod warunkiem dobrej wytrzymałości drugiej infuzji.

Nie zaleca się niższe dawki udziałem bewacizumabu ze względu na niekorzystne wydarzenia. Jeśli konieczne leczenie bevacizumabom powinno być całkowicie lub zawiesić.

Środki ostrożności.

Bevacizumabom leczenie może odbywać się tylko pod nadzorem lekarza, z doświadczeniem w terapii przeciwnowotworowej.

Perforacja przewodu pokarmowego. U pacjentów z przerzutami raka jelita grubego lub odbytnicy w leczeniu bevacizumabom w połączeniu z chemioterapią istnieje zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego. Wystąpiły ciężkie przypadki perforacji jelita z jamie brzusznej zapalenie, Włącznie. i śmiertelne. Pomimo faktu, że związek przyczynowy brzusznej zapalenie, wynikające z wrzodów żołądka, martwicy guza, uchyłka lub zapalenie jelita grubego, przyjęcia z udziałem bewacizumabu nie jest zainstalowany, należy zachować ostrożność w leczeniu bevacizumabom pacjentów z objawami zapalenia jamie brzusznej. Wraz z rozwojem bevacizumabom należy przerwać leczenie perforacji.

Trudności w gojeniu się ran. Bewacizumab może niekorzystnie wpłynąć na gojenie się ran. Bevacizumabom leczenia nie należy rozpocząć co najmniej 28 dni po zabiegu lub aż całkowite uzdrowienie ran chirurgicznych. Z rozwoju powikłań w czasie leczenia, związanych z gojeniem ran, Bewacizumab tymczasowo należy anulować do pełnej gojenia rany. Recepcji udziałem bewacizumabu również potrzebujesz do tymczasowo zatrzymać w przypadku operacji opcjonalne.

Krwawienie. U pacjentów z przerzutami raka jelita grubego leczenie zwiększa ryzyko wystąpienia krwawienia, związanych z guzem. Jeśli krwawienie wystąpiło podczas leczenia 3 lub 4 surowość, Bewacizumab powinny zostać zniesione.

U pacjentów z wrodzoną diateza krwotocznej, nabyte krzepnięcia lub otrzymania pełnej dawki leków przeciwzakrzepowych na zator, przed przypisaniem ostrożnie udziałem bewacizumabu.

U chorych na NSCLC (Kiedy rak płaskonabłonkowy lub centralną lokalizacją w pobliżu dużych przylegających do guza krwi statków), leczonych bewacizumab, zarejestrowane 6 poważnych krwawień, 4 które były śmiertelne. Krwawienia wystąpiły nagle i wyciekły przez typ ogromne krwioplucie. W pięciu przypadkach było poprzedzone powstawania jaskiń i/lub martwicy guza. Rzadko były postrzegane krwawienia i inne rodzaje guzów (wątroby z przerzutami uszkodzenia OŚRODKOWEGO układu nerwowego, Mięsak ud z martwicą).

Zakrzepica zatorowa tętnic w historii lub wiek 65 lata są związane ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowo-zatorowa tętnic podczas leczenia bevacizumabom. Kiedy leczenia takich pacjentów należy zachować ostrożność. Kiedy przestać zator tętnic terapii bevacizumabom.

Nadciśnienie tętnicze. Pacjenci, leczonych bewacizumab, Było zwiększoną częstość występowania nadciśnienia tętniczego. Danych dotyczących bezpieczeństwa klinicznego sugerują, że częstość występowania nadciśnienia tętniczego nie zależą od dawki udziałem bewacizumabu. Nie informacji na temat wpływu udziałem bewacizumabu podczas rozpoczęcia leczenia u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym. Mianowanie pacjentów udziałem bewacizumabu ostrożność i stale monitor reklamy.

W przypadku pacjentów z nadciśnieniem, wymagają leczenia farmakologicznego, Zaleca się tymczasowo wstrzymać ich terapii bevacizumabom przed dotarciem do odpowiedniej kontroli piekło. Jeśli nie można zainstalować medyczne monitorowania gipertoniceski reklam i/lub rozwoju kriza recepcji udziałem bewacizumabu musi powstrzymać.

Białkomocz. Ryzyko proteinurii podwyższone u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w historii. Może, to białkomocz 1 zależne od dawki udziałem bewacizumabu. Przed i podczas terapii zalecane bevacizumabom moczu dla białkomocz. Wraz z rozwojem białkomocz 4 stopni (zespół nerczycowy) Bewacizumab powinny być zniesione.

Terapii antratziklinami i/lub promieniowanie terapii do obszaru kupie klatki w historii może przyczynić się do rozwoju niewydolności serca. U pacjentów z tych czynników ryzyka powinni być ostrożni w wyznaczaniu udziałem bewacizumabu.

W wyznaczeniu starszych pacjentów udziałem bewacizumabu 65 lat istnieje zwiększone ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (w tym rozwoju udaru mózgu, przemijający atak niedokrwienny, zawał serca) i leukopenia. Zwiększenie częstotliwości innych skutków ubocznych, w tym perforacji przewodu pokarmowego, naruszenia gojenia się ran, nadciśnienie, białkomocz, krwawienie i zastoinowej niewydolności serca, związane z korzystaniem z udziałem bewacizumabu u starszych pacjentów, Nie obserwowano.

Współpraca