Advagraf: instrukcja stosowania leku, struktura, Przeciwwskazania

Materiał aktywny: Takrolimus
Gdy ATH: L04AD02
CCF: Leki immunosupresyjne
Kody ICD-10 (świadectwo): Z94
Producent: Astellas Pharma Europe B.V. (Holandia)

Advagraf: postać dawkowania, skład i opakowania

Kapsułki o przedłużonym działaniu trudno żelatyna, rozmiar nr 5, jasnożółta pokrywka z czerwonym napisem “0.5 mg”, etui w kolorze pomarańczowym z nadrukowanym logo firmy i “647”; Zawartość kapsułki – biały proszek.

Substancje pomocnicze: gipromelloza, etyloceluloza, monohydrat laktozy, stearynian magnezu.

Składniki powłoki kapsułek: Dwutlenek tytanu (E171), barwnik żółty tlenek żelaza (E172), barwnik czerwony tlenek żelaza (E172), żelatyna, laurylosiarczan sodowy.
Kompozycja tuszu (Opakod S-1-15083): glazura farmaceutyczna 45% (roztwór szelaku w etanolu), lecytyna sojowa, symetykon, barwnik czerwony tlenek żelaza (E172), giproloza.

10 PC. – pęcherze (5) – torby aluminiowe (1) – Pakuje tektury.

Kapsułki o przedłużonym działaniu trudno żelatyna, Rozmiar №4, biała pokrywka z czerwonym napisem “1 mg”, etui w kolorze pomarańczowym z nadrukowanym logo firmy i “677”; Zawartość kapsułki – biały proszek.

Substancje pomocnicze: gipromelloza, etyloceluloza, monohydrat laktozy, stearynian magnezu.

Składniki powłoki kapsułek: Dwutlenek tytanu (E171), barwnik żółty tlenek żelaza (E172), barwnik czerwony tlenek żelaza (E172), żelatyna, laurylosiarczan sodowy.
Kompozycja tuszu (Opakod S-1-15083): glazura farmaceutyczna 45% (roztwór szelaku w etanolu), lecytyna sojowa, symetykon, barwnik czerwony tlenek żelaza (E172), giproloza.

10 PC. – pęcherze (5) – torby aluminiowe (1) – Pakuje tektury.

Kapsułki o przedłużonym działaniu trudno żelatyna, Rozmiar №0, szaro-czerwona pokrywa z czerwonym napisem atramentowym “5 mg”, etui w kolorze pomarańczowym z nadrukowanym logo firmy i “687”; Zawartość kapsułki – biały proszek.

Substancje pomocnicze: gipromelloza, etyloceluloza, monohydrat laktozy, stearynian magnezu.

Składniki powłoki kapsułek: Dwutlenek tytanu (E171), barwnik żółty tlenek żelaza (E172), barwnik czerwony tlenek żelaza (E172), żelatyna, laurylosiarczan sodowy.
Kompozycja tuszu (Opakod S-1-15083): glazura farmaceutyczna 45% (roztwór szelaku w etanolu), lecytyna sojowa, symetykon, barwnik czerwony tlenek żelaza (E172), giproloza.

10 PC. – pęcherze (5) – torby aluminiowe (1) – Pakuje tektury.

Advagraf: efekt farmakologiczny

Leki immunosupresyjne. Na poziomie molekularnym skutki i wewnątrzkomórkowa akumulacja takrolimusu wynikają z wiązania się z białkiem cytozolowym. (FKBP 12).
Kompleks FKBP 12 – takrolimus specyficznie i kompetycyjnie hamuje kalcyneurynę, zapewnienie zależnego od wapnia blokowania szlaków sygnałowych komórek T i zapobieganie transkrypcji dyskretnego zakresu genów limfokin.

Takrolimus jest wysoce aktywnym lekiem immunosupresyjnym. W doświadczeniach in vitro i in vivo takrolimus wyraźnie redukował tworzenie limfocytów cytotoksycznych., które odgrywają kluczową rolę w odrzucaniu przeszczepu. Takrolimus hamuje produkcję limfokin (interleukina-2, interleukina-3, γ-interferon), Aktywacja komórek T, ekspresję receptora IL-2,, jak również proliferacja komórek B zależna od pomocnika T.

Advagraf: farmakokinetyka

Absorpcja

Ustalony, że u ludzi takrolimus jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego. Kapsułki o przedłużonym działaniu - postać dawkowania, zapewnia przedłużone wchłanianie takrolimusu w przewodzie pokarmowym. Średni czas dotarcia do C_maks jest o 2 nie. Wchłanianie takrolimusu jest zmienne (zmienność wchłaniania u dorosłych pacjentów – 6-43%). Biodostępność takrolimusu wynosi średnio 20-25%. Biodostępność, a także zmniejsza się szybkość i stopień wchłaniania takrolimusu przyjmowanego z posiłkiem. Charakter wydzielania żółci nie wpływa na wchłanianie leku.

Dystrybucja

Po osiągnięciu C_SS takrolimus podczas przyjmowania leku Advagraf^® istnieje wysoka korelacja między AUC a minimalną (C₀) stężenie takrolimusu we krwi. Dlatego monitorowanie minimum (Z₀) stężenie takrolimusu we krwi pozwala ocenić ogólnoustrojową ekspozycję leku. Dystrybucja takrolimusu w organizmie człowieka po podaniu dożylnym jest dwufazowa.. W krążeniu ogólnoustrojowym takrolimus dobrze wiąże się z erytrocytami.. Stosunek stężeń takrolimusu w pełnej krwi i osoczu wynosi około 20:1. Znacząca część takrolimusu w osoczu (> 98.8%) wiąże się z białkami osocza (albumina surowicy, a₁-glikoproteiną) stanie.

Takrolimus jest szeroko rozpowszechnione w organizmie. Stacjonarny V_D biorąc pod uwagę stężenia w osoczu wynosi około 1300 l (zdrowych ludzi). Ten sam wskaźnik, obliczone na pełnej krwi, równy średniej 47.6 l.

Metabolizm

Takrolimus jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, głównie, przy użyciu izoenzymu CYP3A4. Metabolizm takrolimusu przebiega intensywnie w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów takrolimusu. W eksperymentach wykazano in vitro, że tylko jeden z metabolitów ma działanie immunosupresyjne, blisko aktywności takrolimus. Inne metabolity wykazywały niewielką lub żadną aktywność immunosupresyjną.. Tylko jeden z metabolitów takrolimusu został znaleziony w krążeniu ogólnoustrojowym w niskich stężeniach.. Tak więc, aktywność farmakologiczna leku jest praktycznie niezależna od metabolitów.

Wydalanie

Takrolimus jest substancją o niskim klirensie. U zdrowych osób średni całkowity klirens, obliczone na podstawie stężeń we krwi pełnej, – 2.25 l /. Dorośli pacjenci po przeszczepieniu wątroby, wartości klirensu nerek i serca były 4.1 l /, 6.7 l / h 3.9 l / h, odpowiednio. Niski hematokryt i hipoproteinemia przyczyniają się do wzrostu niezwiązanej frakcji takrolimusu, przyspieszenie klirensu takrolimusu. Kortykosteroidy, stosowany w transplantacji, może również zwiększać tempo przemiany materii i przyspieszać klirens takrolimusu.

T_1/2 takrolimus długi i zmienny. U osób zdrowych średni T_1/2 w pełnej krwi wynosi około 43 nie.

Po podaniu dożylnym i doustnym ¹⁴Takrolimus znakowany C, główną część radioaktywności wykryto w kale. O 2% w moczu zarejestrowano radioaktywność. W moczu i kale około 1% takrolimus określono bez zmian. Stąd, takrolimus był prawie całkowicie metabolizowany przed eliminacją. Główną drogą wydalania była żółć..

Advagraf: świadectwo

Zapobieganie i leczenie odrzucenia allogenicznego przeszczepu wątroby, nerki u dorosłych;

– leczenie odrzucenia przeszczepu allogenicznego, oporna na standardowe schematy leczenia immunosupresyjnego u pacjentów dorosłych.

Advagraf: Reżim dawkowania

Advagraf^® - doustna forma takrolimusu do zażywania 1 czas, dzień /. Terapia z Advagraf^® Wymaga ścisłego nadzoru ze strony personelu, odpowiednio wykwalifikowany i wyposażony w niezbędny sprzęt. Ten lek może być przepisywany tylko przez lekarzy, doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym u pacjentów po przeszczepieniu narządów.

Niekontrolowane przenoszenie pacjentów z jednego leku zawierającego takrolimus na inny (w tym przejście ze zwykłych kapsułek na kapsułki o przedłużonym uwalnianiu) jest niebezpieczny. Może to prowadzić do odrzucenia przeszczepu lub zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych., w tym hipo- lub hiperimmunosupresja, z powodu klinicznie istotnych różnic w ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien przyjąć jedną z postaci dawkowania takrolimusu zgodnie z zalecanym schematem dawkowania.. Zmiana postaci dawkowania lub schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod nadzorem specjalisty z zakresu transplantologii.. Po przeniesieniu należy dokładnie monitorować stężenie takrolimusu we krwi i dostosować dawkę w celu utrzymania odpowiedniej ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus..

Dawki początkowe, przedstawione poniżej, należy traktować wyłącznie jako zalecenie. W początkowym okresie pooperacyjnym Advagraf^® zwykle stosowany w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Dawka może się różnić w zależności od schematu leczenia immunosupresyjnego. Dobór dawki leku Advagraf^® powinien być oparty, głównie, w sprawie klinicznej oceny ryzyka odrzucenia i indywidualnej tolerancji leku, a także danych z monitorowania poziomu takrolimusu we krwi.

W przypadku pojawienia się klinicznych objawów odrzucenia należy rozważyć dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego.. U pacjentów stabilnych, przeniesiony z Prograf^® (podwójne dzienne spożycie) Advagraf^® (pojedyncze dzienne spożycie), z całkowitą dawką dobową 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC_0-24) podczas przyjmowania leku Advagraf^® było o 10 % mniej w porównaniu do Prograf^®. Związek między minimalnymi poziomami takrolimusu (Z₂₄) i ogólnoustrojowa ekspozycja na Advagraf^® był taki sam, jak z Prograf^®. Podczas przejścia (konwersje) z preparatem Prograf^® Advagraf^® minimalne poziomy takrolimusu należy mierzyć jak przed zmianą z jednego leku na inny, i przez następne dwa tygodnie.. Jednocześnie dawki leku Advagraf^® należy dostosować w celu osiągnięcia ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus podobnej do produktu Prograf^®.

U pacjentów po przeszczepieniu nerki i wątroby de novo AUC_0-24 takrolimus w pierwszym dniu stosowania leku Advagraf^® był odpowiednio 30% i 50% mniejsze niż równoważne dawki preparatu Prograf^®.

Do czwartego dnia ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus, Ocena C₀, podczas korzystania z programu Prograf^® i Advagraf^® u pacjentów po przeszczepieniu wątroby i nerki była taka sama. W celu zapewnienia odpowiedniej ekspozycji na takrolimus podczas leczenia produktem Advagraf^® w ciągu pierwszych dwóch tygodni po przeszczepie regularne i dokładne monitorowanie minimum (Z₀) stężenie takrolimusu we krwi. Niepotrzebnie. takrolimus jest lekiem o niskim klirensie, osiągnięcie stężeń w stanie równowagi po dostosowaniu dawki produktu Advagraf^® może potrwać kilka dni.

Pacjent, kto nie może przyjmować leku doustnie bezpośrednio po przeszczepie, takrolimus można podawać dożylnie (Prograf^® 5 mg / ml, koncentrat do infuzji) dawkować, około 1/5 zalecana dawka doustna dla tego wskazania.

Sposób stosowania

Doustna dawka dobowa leku Advagraf^® zaleca się przyjmować rano 1 czas, dzień /. Kapsułki o przedłużonym działaniu są przyjmowane natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy ostrzec pacjentów o obecności środka osuszającego w opakowaniu. (saszetka z żelem krzemionkowym), który nie jest przeznaczony do odbioru. Kapsułki zaleca się popijać płynem. (najlepiej, woda). Dla maksymalnej absorpcji Advagraf^® Zalecany do przyjmowania na pusty żołądek: dla 1 godziny przed lub po 2-3 h po posiłku. Pominiętą dawkę należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe, najlepiej tego samego dnia; nie przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano.

Czas przyjmowania leku

Aby zapobiec odrzuceniu przeszczepu, stan immunosupresji musi być stale utrzymywany.; Więc, czas trwania terapii nie jest ograniczony.

Zalecenia dotyczące dawkowania

Przeszczep nerki

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu

Terapia doustna z Advagraf^® powinien zaczynać się od dziennej dawki 0.2-0.3 mg / kg masy ciała, 1 czas, dzień / (rano). Lek należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po transplantacji.

Pieczony przeszczepu

Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu

Terapia doustna z Advagraf^® powinien zaczynać się od dziennej dawki 0.1-0.2 mg / kg masy ciała, 1 czas, dzień / (rano). Lek należy rozpocząć po 12-18 godzin po transplantacji.

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepie

Z biegiem czasu po przeszczepieniu nerki lub wątroby dawki leku Advagraf®^® zwykle zmniejszać. W niektórych przypadkach możliwe jest anulowanie jednocześnie stosowanych leków immunosupresyjnych, czyli. przejście na monoterapię Advagraf^®. Poprawa stanu pacjenta może zmienić farmakokinetykę takrolimusu i wymagać dodatkowego dostosowania dawki produktu Advagraf.^®.

Leczenie odrzucenia przeszczepu

Aby powstrzymać odrzucanie przeszczepu, zalecane są następujące podejścia:: zwiększenie dawki takrolimusu, zwiększona terapia kortykosteroidami, krótkie cykle terapii przeciwciałami mono-/poliklonalnymi. W przypadku wystąpienia objawów toksyczności takrolimusu (np, ciężkie działania niepożądane), może być konieczne zmniejszenie dawki produktu Advagraf^®. Informacja o zmianie z cyklosporyny na Advagraf^® zawarte w sekcji “Konwersja (przemiana) z cyklosporyną Advagraf^®“.

Przeszczep nerki i wątroby

Zmiana z innych leków immunosupresyjnych na Advagraf^® leczenie należy rozpocząć od początkowych dawek doustnych, opisane w powyższych sekcjach. “Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu” w transplantacji nerek i wątroby.

Przeszczepienie serca

Zmiana na terapię lekiem Advagraf^® w Dorosły, Początkowa doustna dawka dobowa leku wynosi 0.15 mg / kg masy ciała, 1 czas, dzień / (rano).

Transplantacja innych narządów

Doświadczenie kliniczne z Advagraf^® do leczenia pacjentów po przeszczepie płuc, trzustka, bez jelit. Jednak takrolimus (Prograf^®) stosowany u pacjentów po przeszczepieniu płuc w początkowej dawce doustnej 0.1-0.15 mg / kg / dzień, po przeszczepie trzustki w początkowej dawce doustnej 0.2 mg / kg / dzień, po przeszczepie jelita w początkowej dawce doustnej 0.3 mg / kg / dzień.

Konwersja (przemiana) z cyklosporyną Advagraf^®

Zmiana z cyklosporyny na Advagraf^® Należy zachować ostrożność. Leczenie lekiem Advagraf^® zaleca się rozpocząć po określeniu stężenia cyklosporyny we krwi i ocenie stanu klinicznego pacjenta. Konwersja powinna być opóźniona w obecności podwyższonego stężenia cyklosporyny we krwi.. W praktyce terapia takrolimusem rozpoczyna się po 12-24 h po odstawieniu cyklosporyny. Po przejściu zaleca się monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, ponieważ możliwe jest spowolnienie klirensu cyklosporyny.

Konwersja (przemiana) z preparatem Prograf^® Advagraf^®

Jeśli pacjenci po allotransplantacji, gospodarze Prograf^® 2 razy / dobę, należy przejść na Advagraf^® 1 czas, dzień /, stosunek dawek dobowych w okresie przejściowym powinien wynosić 1:1 (mg:mg). Advagraf^® zaleca się przyjmować rano. Po przejściu na Advagraf^® konieczne jest kontrolowanie minimum (Z₀) stężenia takrolimusu we krwi i dostosować dawkę leku w celu utrzymania ekspozycji ogólnoustrojowej na takrolimus na tym samym poziomie.

Dostosowanie dawki w niektórych kategoriach pacjentów

W pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby utrzymać minimum (C₀) stężenie takrolimusu we krwi w zalecanym zakresie terapeutycznym może wymagać zmniejszenia dawki produktu Advagraf^®.

Dlatego czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Jednak ze względu na potencjalne działanie nefrotoksyczne takrolimusu zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek. (w tym oznaczanie kreatyniny w surowicy, obliczanie QC i kontrola ilości wydalanego moczu).

U pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć podobne minimum (C₀) stężenie takrolimusu we krwi może wymagać wyższych dawek leku, niż biali pacjenci.

Informacja o, że mężczyźni i kobiety wymagają różnych dawek leku, aby osiągnąć równe minimum (C₀) nie ma stężenia takrolimusu we krwi.

Informacja o, co pacjentów w podeszłym wieku wymagane są specjalne dawki leku Advagraf^®, nie.

Zalecenia dotyczące monitorowania terapeutycznego stężenia takrolimusu we krwi

Dobór dawek powinien opierać się na ocenie klinicznej indywidualnego ryzyka odrzucenia i tolerancji leku., a także danych z monitorowania stężenia terapeutycznego takrolimusu we krwi.

Do określenia stężenia takrolimusu we krwi pełnej w celu dobrania optymalnej dawki stosuje się kilka metod.. Porównanie wyników monitoringu, opublikowane w piśmiennictwie z wynikami monitorowania w odrębnej klinice należy przeprowadzić z uwzględnieniem metody stosowanej do oznaczenia stężenia takrolimusu we krwi. W obecnej praktyce klinicznej stężenie takrolimusu we krwi monitoruje się głównie za pomocą testów immunologicznych..

Korelacja między minimum (Z₀, Z₂₄) stężenia i narażenie ogólnoustrojowe (AUC_0-24) takrolimus we krwi podczas stosowania obu leków, Advagraf^® i Prograf^®, ten sam.

W okresie po przeszczepie uważne monitorowanie minimalnych (Z₀, Z₂₄) stężenie takrolimusu we krwi. Minimalne stężenia Advagraf^® we krwi należy określić w przybliżeniu po 24 h po podaniu, przed przyjęciem kolejnej dawki. W pierwszych dwóch tygodniach po przeszczepie zaleca się częstsze kontrolowanie minimalnego stężenia., następnie w okresie leczenia podtrzymującego prowadzony jest okresowy monitoring. Po zmianie produktu na Prograf należy dokładnie monitorować terapeutyczne stężenia takrolimusu we krwi.^® Advagraf^®, przy dostosowywaniu dawek leków, przy dokonywaniu zmian w schemacie leczenia immunosupresyjnego lub przy jednoczesnym stosowaniu leków, co może powodować zmianę stężenia takrolimusu we krwi. Częstotliwość monitorowania stężenia leku we krwi zależy od potrzeby klinicznej. Ponieważ Advagraf^® - lek o niskim klirensie, osiągnięcie równowagi stężenia takrolimusu we krwi po dostosowaniu dawki produktu Advagraf^® może potrwać kilka dni.

Według badań klinicznych, w większości przypadków leczenie jest skuteczne, gdy stężenie terapeutyczne takrolimusu we krwi nie jest wyższe niż 20 ng / ml. Interpretując dane dotyczące stężenia terapeutycznego takrolimusu we krwi, należy wziąć pod uwagę stan kliniczny pacjenta..

Z dostępnych danych, w początkowym okresie po transplantacji u pacjentów po przeszczepieniu wątroby stężenie terapeutyczne leku we krwi mieści się w zakresie 5-20 ng / ml, oraz po przeszczepie nerki lub serca - 10-20 ng / ml. Podczas podtrzymującej terapii immunosupresyjnej u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, stężenie leku we krwi w nerkach lub sercu zwykle mieści się w zakresie 5-15 ng / ml.

Advagraf: efekt uboczny

Ze względu na charakterystykę choroby podstawowej i dużą liczbę leków, stosowany jednocześnie po przeszczepie, Profil działań niepożądanych leków immunosupresyjnych jest trudny do dokładnego ustalenia..

Wiele niechcianych reakcji, przedstawione poniżej, odwracalne i (lub) zmniejszenie wraz ze zmniejszeniem dawki. W każdej grupie częstości działania niepożądane są przedstawione w porządku malejącym według ciężkości.. Działania niepożądane, sklasyfikowane według narządów i układów, wymienione poniżej w kolejności malejącej częstotliwości wykrywania: bardzo często (≥ 1/10), częsty (od ≥ 1/100 do < 1/10), rzadki (od ≥ 1/1000 do 1/100), kilka (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadkie (< 1/10 000), nieznany (dane są niewystarczające, aby ustalić częstotliwość ich występowania).

Układu sercowo-naczyniowego: częsty – choroba niedokrwienna serca, tachykardia, nadciśnienie tętnicze; częsty – krwawienie, powikłania zakrzepowo-zatorowe i niedokrwienne, krążenie krwi obwodowej, niedociśnienie; rzadki – komorowe zaburzenia rytmu i zatrzymanie akcji serca, niewydolność serca, kardiomiopatii, przerost komór, arytmie nadkomorowe, cardiopalmus, nieprawidłowe odczyty EKG, zaburzenia rytmu serca, Tętno i puls, zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, szok; kilka – wysięk osierdziowy; bardzo rzadkie – nieprawidłowe odczyty echokardiogramu.

Z układu krwiotwórczego: częsty – niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, leukocytoza; rzadki – pancytopenia, neutropenia; kilka – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya plamica.

Z układu krzepnięcia krwi: rzadki – koagulopatie, odchylenia parametrów krzepnięcia, kilka – gipoprotrombinemii.

CNS: bardzo często – drżenie, ból głowy, bezsenność; częsty – napady padaczkowe, zaburzenia świadomości, parestezje i dysestezje, perifericheskie neuropatia, zawroty głowy, pisanie naruszenie, niepokój, zamieszanie i dezorientacja, depresja, przygnębienie, zaburzenia emocjonalne, koszmary, omamy, zaburzenia psychiczne; rzadki – śpiączka, krwotoki w ośrodkowym układzie nerwowym i udary naczyniowo-mózgowe, paraliż i niedowład, encefalopatia, zaburzenia mowy i artykulacji, amnezja, zaburzenia psychotyczne; kilka – wzmożone napięcie mięśniowe; bardzo rzadkie – miastenia.

Na części narządu wzroku: częsty – rozmazany obraz, światłowstręt, choroby oczu; rzadki – Zaćma; kilka – ślepota.

Ze strony narządu słuchu: częsty – hałas (dzwonienie) w uszach; rzadki – utratę słuchu; kilka – głuchotą; bardzo rzadkie – utratę słuchu .

Układ oddechowy: częsty – duszność, zaburzenia miąższu płucnego, wysięk w opłucnej, zapalenie gardła, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa, katar; rzadki – niewydolność oddechowa, zaburzenia oddechowe, astma; kilka – zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Z układu pokarmowego: bardzo często – biegunka, nudności; częsty – choroby zapalne przewodu pokarmowego, wrzody i perforacje przewodu pokarmowego, krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie jamy ustnej i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, wodobrzusze, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i brzucha, niestrawność, zaparcie, bębnica, uczucie wzdęcia i wzdęcia w jamie brzusznej, luźne stolce, objawy zaburzeń żołądkowo-jelitowych; rzadki – porażenie jelita (porażenie jelita), zapalenie otrzewnej, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, podwyższony poziom amylazy we krwi, refluks żołądkowo-przełykowy, naruszenie funkcji ewakuacyjnej żołądka; kilka – podileus, pseudotorbiele trzustki.

Wątroba: częsty – zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zaburzenia czynności wątroby, cholestaza i żółtaczka, uszkodzenie wątroby i zapalenie wątroby, kholangit; kilka – zakrzepica tętnicy wątrobowej, zarostowe zapalenie żył wątrobowych; bardzo rzadkie – niewydolność wątroby, zwężenie dróg żółciowych.

Z układu moczowego: bardzo często – upośledzenie czynności nerek; częsty – niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, oligurija, niższe zespół nefronu, toksicheskaya nefropatia, zespół moczowy, zaburzenia pęcherza i cewki moczowej; rzadki – anurija, zespół hemolityczno-mocznicowy; bardzo rzadkie – nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego.

Reakcje skórne: częsty – świąd, wysypka, łysienie, trądzik, nadmierne pocenie się; rzadki – zapalenie skóry, nadwrażliwość; kilka – toksyczna martwica naskórka (Zespół Lyella); bardzo rzadkie – Zespół Stevensa-Johnsona.

Na części układu mięśniowo: częsty – bóle stawów, skurcze mięśni, bóle kończyn, ból w krzyżu; rzadki – zaburzenia stawów.

Na części układu hormonalnego: bardzo często – giperglikemiâ, cukrzyca; kilka – girsutizm.

Metabolizm: bardzo często – hiperkaliemia; częsty – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hipokalcemia, giponatriemiya, gipervolemia, hiperurykemia, zmniejszenie apetytu, anoreksja, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertriglycerydemię, zaburzenia elektrolitowe; rzadki – odwodnienie, hipoproteinemii, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: podczas terapii takrolimusem, jak inne leki immunosupresyjne, zwiększone ryzyko lokalnych i uogólnionych chorób zakaźnych (Wirusowe, bakteryjny, grzybicze, otrzymujących takrolimus często). Może pogorszyć przebieg wcześniej zdiagnozowanych chorób zakaźnych. Przypadki nefropatii, związane z wirusem VC, jak również postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, związane z wirusem JC, obserwowane podczas terapii immunosupresyjnej, w tym terapia Advagraf^®.

Kontuzje, zatrucie, powikłania zabiegów: częsty – pierwotna dysfunkcja przeszczepu.

Łagodny, nowotwory złośliwe i niezidentyfikowane: Pacjenci, otrzymujących terapię immunosupresyjną, mają większe ryzyko zachorowania na raka. Podczas stosowania takrolimusu występowanie obu łagodnych objawów, i nowotwory złośliwe, Włącznie. Wirus Epsteina Barr – – powiązane choroby limfoproliferacyjne i rak skóry.

Zaburzenia ogólne: częsty – astenia, gorączka, obrzęk, ból i dyskomfort, wzrost poziomu fosfatazy zasadowej we krwi, przybranie na wadze, zaburzenia percepcji temperatury ciała; rzadki – niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, zaburzenia percepcji temperatury otoczenia, uczucie ucisku w klatce piersiowej, niepokój, pogorszenie stanu zdrowia, podwyższony poziom dehydrogenazy mleczanowej we krwi, utrata masy ciała; kilka – pragnienie, Nierównowaga (upuść), uczucie ucisku w klatce piersiowej, trudności w poruszaniu się; bardzo rzadkie – wzrost masy tkanki tłuszczowej

Na części układu rozrodczego: rzadki – bolesne miesiączkowanie i krwawienie z macicy. Negatywny wpływ takrolimusu na płodność mężczyzn, wyrażone w spadku liczby i ruchliwości plemników, znalezione u szczurów.

Reakcje alergiczne: pacjentów, biorąc takrolimus, zaobserwowano reakcje alergiczne i anafilaktyczne.

Advagraf: Przeciwwskazania

- nadwrażliwość na takrolimus, inne makrolidy lub dowolna zaróbka.

Ciąża i laktacja

Wyniki badań przedklinicznych i badań, przeprowadzone na ludziach, pokaz, że lek może być wchłaniany przez łożysko. Istnieją doniesienia o przedwczesnych porodach (< 37 tydzień), a także przypadki samoistnie ustępującej hiperkaliemii u noworodków (8 z 111 /7.2%/ Newborn). Niepotrzebnie. Bezpieczeństwo stosowania takrolimusu u kobiet w ciąży nie zostało dobrze poznane., lek jest przyjmowany w czasie ciąży tylko wtedy, gdy nie ma bezpieczniejszej alternatywy i tylko w takich przypadkach, gdy korzyść z leczenia uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu. Zaleca się monitorowanie noworodków w celu wykrycia potencjalnych działań niepożądanych takrolimusu., których matki przyjmowały takrolimus w czasie ciąży (w szczególności, zwróć uwagę na czynność nerek).

Zgodnie z doświadczeniem klinicznym, takrolimus przenika do mleka matki. Ponieważ nie można wykluczyć niekorzystnego wpływu takrolimusu na noworodka, kobiety, Host Advagraf^®, powinien powstrzymać się od karmienia piersią.

Advagraf: Specjalne instrukcje

Doświadczenie w opiece nad pacjentem, nie-biała rasa, jak również pacjenci z wysokim ryzykiem immunologicznym (czyli. w retransplantacji, wysokie miano przeciwciał panelowych reaktywnych [PRA]) ograniczony. Dane kliniczne dotyczące stosowania leku Advagraf®^® z ostrym odrzuceniem, oporny na leczenie innymi lekami immunosupresyjnymi u dorosłych pacjentów, nie.

Obecnie nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania leku Advagraf.^® w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu podczas przeszczepu serca oraz w dzieciństwie.

W początkowym okresie po przeszczepie należy regularnie monitorować następujące parametry:: Z, EKG, stan neurologiczny i wzrokowy, poziom glukozy we krwi na czczo, stężenie elektrolitu (zwłaszcza potasu), wskaźniki czynności wątroby i nerek, hematologia, koagulogram, poziom proteinemii. Jeśli występują klinicznie istotne zmiany, konieczność dostosowania terapii immunosupresyjnej.

Podczas korzystania z Advagraf^® należy unikać preparatów ziołowych, zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum), jak również inne preparaty ziołowe, co może spowodować spadek (zmiana) stężenie takrolimusu we krwi i niekorzystnie wpływać na działanie kliniczne produktu Advagraf^®.

W przypadku biegunki stężenie takrolimusu we krwi może ulec znacznej zmianie; w przypadku wystąpienia biegunki konieczne jest dokładne monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi.

Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu., i zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów takrolimusem, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę.

Przypadki przerostu komór lub przerostu przegrody międzykomorowej, zgłoszona jako kardiomiopatia, rzadko, ale obserwowane u pacjentów, biorąc Prograf^®, i dlatego możliwe podczas leczenia lekiem Advagraf^®. W większości przypadków przerost mięśnia sercowego był odwracalny i obserwowano go przy stężeniach (Z₀) takrolimus we krwi, niż zalecana. Do innych czynników, zwiększające ryzyko tego niepożądanego zdarzenia, odnosić się: z przebytą chorobą serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek i wątroby, zakażenie, gipervolemia, obrzęk. Pacjenci, osoby z grupy wysokiego ryzyka i otrzymujące intensywną terapię immunosupresyjną, przed i po przeszczepie (przez 3 i 9-12 miesiąc) monitorowanie echokardiograficzne i EKG. Jeśli zostaną znalezione anomalie, należy rozważyć zmniejszenie dawki produktu Advagraf^® lub zmiana leku na inny lek immunosupresyjny.

Takrolimus może powodować wydłużenie odstępu QT, z zaburzeniami rytmu serca, takimi jak “piruet” (dwukierunkowy wrzecionowaty częstoskurcz komorowy) Nie obserwowano. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT lub z podejrzeniem o podobny stan..

Pacjenci, leczony takrolimusem, możliwy rozwój potransplantacyjnych chorób limfoproliferacyjnych (PTLZ), związane z wirusem Epsteina-Barra. Przy równoczesnym stosowaniu leku z przeciwciałami antylimfocytarnymi zwiększa się ryzyko PTLZ. Istnieją również dowody na zwiększone ryzyko PTLZ u pacjentów ze zidentyfikowanym antygenem kapsydu wirusa Epstein-Barr.. Dlatego przed przepisaniem Advagraf^® w tej grupie chorych należy wykonać badanie serologiczne na obecność antygenu kapsydu wirusa Epstein-Barr. Podczas leczenia zaleca się uważne monitorowanie wirusa Epstein-Barr za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy. (PCR). Pozytywny wynik PCR dla wirusa Epstein-Barr może utrzymywać się przez miesiące i sam w sobie nie jest dowodem na PTLD lub chłoniaka..

Pacjenci, otrzymujących terapię immunosupresyjną, w tym Advagraf^®, zwiększone ryzyko infekcji oportunistycznych (spowodowane przez bakterie, Grzyby, wirusy, pierwotniaki). Te infekcje obejmują nefropatię., związane z wirusem VC, jak również postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia związana z wirusem JC (PML). Takie infekcje są często związane z głęboką supresją układu odpornościowego i mogą prowadzić do poważnych lub śmiertelnych skutków., Na co należy zwrócić uwagę przy diagnostyce różnicowej u pacjentów?, z objawami upośledzonej czynności nerek lub objawami neurologicznymi na tle terapii immunosupresyjnej.

Terapia immunosupresyjna zwiększa ryzyko nowotworu złośliwego. Zaleca się ograniczenie nasłonecznienia i promieniowania ultrafioletowego, nosić odpowiednią odzież, używaj kremów przeciwsłonecznych o wysokim współczynniku ochrony.

Ryzyko zachorowania na raka wtórnego nie jest znane.

Podczas leczenia takrolimusem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii.. Jeśli pacjent ma:, biorąc takrolimus, pojawiają się objawy, charakterystyczny dla zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ból głowy, zaburzenia psychiczne, drgawki i zaburzenia widzenia), wymagane jest rezonans magnetyczny. Potwierdzając diagnozę, należy przeprowadzić odpowiednią kontrolę ciśnienia krwi i drgawek., i natychmiast przerwać ogólnoustrojowe podawanie takrolimusu. Jeśli te środki zostaną podjęte, stan ten jest całkowicie odwracalny u większości pacjentów..

Niepotrzebnie. kapsułki o przedłużonym uwalnianiu zawierają laktozę, należy zachować szczególną ostrożność przepisując lek pacjentom z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, związane z nietolerancją galaktozy, Niedobór laktazy Lapp (niedobór laktazy u niektórych ludów Północy) lub zespół złego wchłaniania glukozy/galaktozy.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i mechanizmów zarządzania

Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i neurologiczne, szczególnie w połączeniu z Advagraf^® alkoholem.

Advagraf: przedawkować

Informacje o przedawkowaniu są ograniczone.. U pacjentów zgłoszono kilka przypadków przypadkowego przedawkowania, biorąc takrolimus. Objawy zawarte drżenie, Ból głowy, nudności, wymioty, zakażenie, krapivnicu, ospały, podwyższony azot mocznikowy we krwi, kreatynina w surowicy i ALT.

Leczenie: Obecnie nie ma antidotum na takrolimus.. W przypadku przedawkowania należy podjąć standardowe działania i przeprowadzić leczenie objawowe..

Biorąc pod uwagę wysoką masę cząsteczkową takrolimusu, słaba rozpuszczalność w wodzie i wyraźne wiązanie z erytrocytami i białkami osocza, dializy nyeeffyektivyen. U wybranych pacjentów z bardzo wysokim stężeniem takrolimusu we krwi skuteczna była hemofiltracja lub diafiltracja.. W przypadku przedawkowania doustnego płukanie żołądka i/lub zastosowanie adsorbentów może być skuteczne. (np, Węgiel Aktywowany), jeśli środki te zostaną podjęte wkrótce po zażyciu leku.

Interakcje

Po podaniu doustnym takrolimus jest metabolizowany przez jelitowy układ cytochromu CYP3A4.. Jednoczesne stosowanie leków lub leków ziołowych o znanym działaniu hamującym lub indukującym CYP3A4 może odpowiednio zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.. Dlatego w celu utrzymania odpowiedniej i stałej ekspozycji na takrolimus zaleca się monitorowanie stężenia takrolimusu we krwi i, Jeśli to konieczne, dostosować dawkę leku Advagraf^®.

Na podstawie doświadczenia klinicznego stwierdzono, że stężenie takrolimusu we krwi może znacznie zwiększyć następujące leki: środki przeciwgrzybicze, (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), Antybiotyki makrolidowe (Erytromycyna), Inhibitory proteazy HIV (rytonawir). W przypadku podawania tych leków z takrolimusem może być konieczne zmniejszenie dawek produktu Advagraf.^®. Badania farmakokinetyczne wykazały, że wzrost stężenia takrolimusu we krwi jest, głównie, ze względu na zwiększoną biodostępność leku po podaniu doustnym, spowodowane zahamowaniem metabolizmu jelitowego takrolimusu. Hamowanie metabolizmu wątrobowego takrolimusu odgrywa niewielką rolę.

Mniej wyraźną interakcję lekową zaobserwowano przy jednoczesnym stosowaniu takrolimusu z klotrimazolem, klarytromycyna, dzhozamytsynom, nifedypina, nikardypina, diltiazemom, werapamil, danazolom, etynyloestradiol, omeprazol i nefazodon.

Badania in vitro wykazują, że następujące substancje są potencjalnymi inhibitorami metabolizmu takrolimusu: bromokryptyna, kortizon, dapsonem, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoiny, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretynodron, chinidyna, tamoksyfen, (triacetyl)oleandomiцin.

Zaleca się również unikanie soku grejpfrutowego ze względu na możliwość zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi.. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą potencjalnie hamować metabolizm takrolimusu za pośrednictwem CYP3A4 i zwiększać jego stężenie we krwi.

Na podstawie doświadczenia klinicznego stwierdzono, że stężenie takrolimusu we krwi można znacznie zmniejszyć za pomocą następujących leków: ryfampicyna, fenytoina, Dziurawiec (Hypericum perforatum). Może zaistnieć potrzeba zwiększenia dawek produktu Advagraf, gdy leki te są podawane z takrolimusem^®.

Obserwowano klinicznie istotne interakcje z fenobarbitalem.

Dawki podtrzymujące kortykosteroidów na ogół zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi.. Wysokie dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowany w leczeniu ostrego odrzucenia, może zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.

Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.

Takrolimus hamuje izoenzym CYP3A4 i stosowany jednocześnie może wpływać na leki, metaboliziruûŝiesâ izofermentom CYP3A4. T_1/2 cyklosporyna stosowana jednocześnie z takrolimusem zwiększa się. Mogą również wystąpić synergistyczne/addytywne działanie nefrotoksyczne.. Z tych powodów nie zaleca się jednoczesnego podawania cyklosporyny i takrolimusu., i przepisując takrolimus pacjentom, którzy wcześniej przyjmowali cyklosporynę, Należy zwrócić uwagę.

Takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.

Niepotrzebnie. takrolimus może zmniejszać klirens hormonalnych środków antykoncepcyjnych, ważne jest, aby zachować ostrożność przy wyborze środków antykoncepcyjnych.

Dane dotyczące interakcji takrolimusu ze statynami są ograniczone.. Obserwacje kliniczne sugerują, że, że w przypadku jednoczesnego stosowania z takrolimusem farmakokinetyka statyn nie zmienia się.

Eksperymentalne badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i zwiększać T_1/2 fenobarbital i antypiryna.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na takrolimus może być zwiększona przez środki prokinetyczne (metoklopramid, cisapryd), cymetydyna, wodorotlenek magnezu i glinu.

Jednoczesne podawanie takrolimusu z lekami, posiadanie nefrou- lub neurotoksyczność (np, aminoglikozidy, inhibitorów gyrazy, wankomycyna, cotrimoxazol, NLPZ, gancyklowir, acyklowir), może nasilać te efekty..

W wyniku skojarzonego stosowania takrolimusu z amfoterycyną B i ibuprofenem zaobserwowano wzrost nefrotoksyczności..

Ponieważ takrolimus może nasilać lub nasilać hiperkaliemię, należy unikać dużych dawek diuretyków potasu lub oszczędzających potas (amilorid, triamterene, spironolakton).

Leki immunosupresyjne mogą zmieniać odpowiedź organizmu na szczepienia. Szczepienia podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać żywych szczepionek atenuowanych.

Takrolimus aktywnie wiąże się z białkami osocza. Należy wziąć pod uwagę możliwą konkurencyjną interakcję takrolimusu z lekami, o wysokim powinowactwie do białek osocza (NLPZ, doustne antykoagulanty, doustne leki przeciwcukrzycowe).

Takrolimus nie jest kompatybilny z PVC (PCV). probówki, strzykawki i inny sprzęt, stosowany w przygotowaniu zawiesiny z kapsułek Advagraf^®, nie może zawierać PVC.

Advagraf: warunki wydawania z aptek

Lek jest wydany na receptę.

Advagraf: warunki przechowywania

Lek należy przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nieprzekraczającej 25°С. Okres ważności – 3 rok, po otwarciu aluminiowej torby – 1 rok.