Takrolimus (Gdy ATH L04AD02)

Gdy ATH:
L04AD02

Farmakologiczne działanie

Takrolimus wiąże się z białkiem cytozolu (FKBP12), odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową akumulację leku. FKVR12-takrolimus złożone "specyficzne i konkurencyjne współdziała z kalcyneuryny hamuje jego, co prowadzi do hamowania zależnego od wapnia sygnał dla komórek T transdukcji i zapobiegania transkrypcji i grupy genów limfokin. Tłumi tworzenie cytotoksycznych limfocytów, że, głównie, są odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu, obniża aktywację komórek T,, proliferację komórek zależna pomocniczych T, a także formowanie limfokiny (takie jak interleukina-2,, i 3 i gamma-interferon), ekspresję receptora IL-2,.

Farmakokinetyka

Jest wchłaniany głównie z górnego odcinka. Spożycie tłuszczu umiarkowany zmniejsza szybkość i stopień wchłaniania, zmniejsza AUC o 27% и Cmax Powierzchnia 50%, wzrasta w TSmax 173%. Żółć nie wpływa na absorpcję. TCmax - 1-3. U niektórych pacjentów lek jest wchłaniany w sposób ciągły przez dłuższy, osiągnięcie stosunkowo płaski profil absorpcji. TCSS - 3 dni po podaniu doustnym 0,3 mg / kg / dzień u pacjentów z przeszczepem wątroby. Istnieje silna korelacja między AUC i Cmin we krwi, kiedy CSS. Rozkład po podaniu I / O jest dwufazowa. W dużym stopniu wiązać się do erytrocytów. Stosunek podział całego stężenia w osoczu krwi - 20:1. Kontakt - białka 98,8% (albumina surowicy, a przede wszystkim a-1 kwaśnej glikoproteiny). Szeroko rozpowszechnione w organizmie. Objętość dystrybucji w osoczu - 1300 l, w pełnej krwi - 47,6 l. Całkowity klirens (przy stężeniach w pełnej krwi) - Średnia 2,25 l /; dorosłych pacjentów z przeszczepami nerek i wątroby - 4,1 l / h 6,7 l / h, odpowiednio. Dzieci z przeszczepu wątroby całkowitego klirensu 2 razy wyższe, niż u dorosłych pacjentów po przeszczepie wątroby. W znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie przez izoenzym CYP3A4 w celu utworzenia 8 metabolity, z których jeden ma znaczącą aktywność immunosupresyjną. T1 / 2 z krwi pełnej - o 43 nie; w pacjentów dorosłych i dzieci z przeszczepioną wątrobą - 11,7 i h 12,4 h, odpowiednio, u dorosłych pacjentów z nerki - 15,6 nie. Po dniu / w podaniu doustnym i są wydalane głównie w kale, 2% wydalany z moczem. Mniej 1% wydalane w postaci niezmienionej.

Świadectwo

Zapobieganie i leczenie wątroby odrzucenia przeszczepu allogenicznego, nerek i serca, Włącznie. odporne na standardowych reżimów immunosupresyjnych terapii.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość (Włącznie. k makrolidy i polioksiэtilirovannomu gidrogenizirovannomu kastorovomu maslu (HCO-60)).

Schemat dawkowania

Wewnątrz i /. Dawka zbierane indywidualnie, w zależności od wyniku kontroli stężenia leku we krwi.

Wewnątrz: dawka dzienna jest podzielony 2 wstęp (rano i wieczorem). Kapsułki powinno się bezpośrednio po wyjęciu z opakowania typu blister, Czczo lub 1 godziny przed lub 2-3 godziny po spożyciu, połykać w całości,, z jakąś cieczą (korzystnie woda) albo w razie potrzeby zawartość kapsułki można rozpuścić w wodzie i podawano przez zgłębnik nosowo-żołądkowy.

Nie jest zalecane, aby wprowadzić strumień! Należy używać tylko klarowne i bezbarwne roztwory. B / kroplówka (5 mg / ml rozcieńcza 5% lub dekstroza 0,9% Roztworu NaCl). Stężenie roztworu do infuzji powinno się zmieniać w 0,004-0,1 mg / ml. Całkowita objętość infuzji 24 h - 20-500 ml.

Pieczony przeszczepu

Pierwotne immunosupresji u dorosłych: po - 0,1-0,2 mg / kg / dzień. Stosowanie leku należy rozpocząć poprzez 12 godziny po operacji. Jeśli pacjent nie jest w stanie odbierać leku wewnątrz, w / infuzji - 0,01-0,05 mg / kg / dzień 24 nie. Pierwotne immunosupresji u dzieci: os - 0,3 mg / kg / dzień. Jeśli pacjent nie jest w stanie odbierać leku wewnątrz, w / infuzji - 0,05 mg / kg / dzień 24 nie.

Leczenie podtrzymujące u dorosłych i dzieci: zwykle zmniejszenie dawki; takrolimusu w niektórych przypadkach może być stosowany samodzielnie jako baza (Jednoczesne leków immunosupresyjnych anulowanie). Poprawa stanu pacjenta po przeszczepie może zmienić właściwości farmakokinetycznych takrolimusu, które mogą wymagać dawki korekcji. Dzieci są zwykle wymagana dawka wynosi 1,5-2 razy wyższe niż dawki dla dorosłych.

Leczenie reakcji odrzucania u dorosłych i dzieci: wymaga stosowania większych dawek takrolimusu w połączeniu z krótkotrwałe kortykosteroidów i mono / poliklonalnych. Jeśli objawy toksyczności, Może wymagać zmniejszenia dawki takrolimusu.

Przeszczep nerki

Pierwotne immunosupresji u dorosłych: pacjentów, nie przeprowadza się terapię podstawową (celu stymulowania wytwarzania przeciwciał) os - 0,3 mg / kg / dzień. Leczenie farmakologiczne powinno się rozpocząć około 24 godziny po operacji.

Pacjenci, otrzymujących leczenie podstawowe wewnątrz - 0,2 mg / kg / dzień. Jeśli pacjent nie jest w stanie odbierać leku wewnątrz, / Kroplówka - 0,05-0,1 mg / kg / dzień 24 nie.

Pierwotne immunosupresji u dzieci: przed operacją - w środku 0,15 mg / kg. Po operacji - / kroplówka 0,075-0,1 mg / kg / dzień 24 h przy przejściu do jamy ustnej 0,3 mg / kg / dzień.

Leczenie podtrzymujące u dorosłych i dzieci: zwykle zmniejszenie dawki; takrolimusu w niektórych przypadkach może być stosowany samodzielnie jako baza (Jednoczesne leków immunosupresyjnych anulowanie). Poprawa stanu pacjenta po przeszczepie może zmienić właściwości farmakokinetycznych takrolimusu, które mogą wymagać dawki korekcji. Dawka zbierane indywidualnie, zgodnie z wynikami oceny klinicznej odrzucania i tolerowania. Jeżeli objawy kliniczne odrzucenia są oczywiste, należy rozważyć zmianę sposobu leczenia immunosupresyjnego.

Leczenie reakcji odrzucania u dorosłych i dzieci: wymaga stosowania większych dawek takrolimusu w połączeniu z krótkotrwałe kortykosteroidów i mono / poliklonalnych. Jeśli objawy toksyczności, Może wymagać zmniejszenia dawki takrolimusu.

Reakcja odrzucenia przeszczepu serca

Leczenie początkowe odrzucenie: os - 0,3 mg / kg / dzień. Jeżeli stan kliniczny pacjenta nie pozwala mu na przyjmowanie leku wewnątrz, w / infuzji - 0,05 mg / kg / dzień 24 nie.

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki; CRF, jeśli nie jest wymagane dostosowanie dawki, Jednak, ze względu na obecność takrolimus nefrotoksycznością powinien dokładnie monitorować czynność nerek (Włącznie. Stężenie kreatyniny w surowicy, KK i diurezy).

Tłumaczenie z leczenia cyklosporyną: Leczenie powinno być rozpoczęte po określeniu stężenia cyklosporyny w osoczu krwi i stanu klinicznego pacjenta. Stosowanie leku powinno być opóźnione w obecności podwyższonego stężenia cyklosporyny. W praktyce, leczenie rozpoczyna się 12-24 godzin po odstawieniu cyklosporyny. Leczenie rozpoczyna się od dawki początkowej ustnej, Zalecana do pierwotnej immunosupresji, w szczególności przeszczepu (u dorosłych i dzieci).

Efekt uboczny

Często (więcej 1/10); często (więcej 1/100 mniej 1/10); Nie często (więcej 1/1000 mniej 1/100); rzadko (więcej 1/10000 mniej 1/1000); rzadko (mniej 1/10000, Włącznie. pojedyncze przypadki).

Z CCC: bardzo często - podwyższone ciśnienie krwi, często - obniżenie ciśnienia krwi, tachykardia, Niemiarowość, Zaburzenia przewodzenia, zakrzepowo-zatorowej, išemiâ, angina, choroba naczyniowa; niezbyt często - zmiany w EKG, zawał, SN, szok, przerost mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca.

Z układu pokarmowego: bardzo często - biegunka, nudności, wymioty; Często - zaburzenia czynności przewodu żołądkowo-jelitowego (Włącznie. niestrawność), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych "", ból brzucha, zaparcie, zmiana masy, zaburzenia łaknienia, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, żółtaczka, dysfunkcja dróg żółciowych i pęcherzyka żółciowego; rzadko - wodobrzusze, niedrożność jelit, gepatotoksichnostь, zapalenie trzustki; rzadko - niewydolność wątroby.

Od strony hematopoezy: często - niedokrwistość, leukopenia, małopłytkowość, gemorragija, leukocytoza, zaburzenia krzepnięcia krwi; rzadko - zahamowanie hematopoezy, Włącznie. pancytopenia, zakrzepowej mikroangiopatii.

Funkcja moczu: bardzo często - zaburzenia czynności nerek (Włącznie. giperkreatininemiя); często - porażka tkankę nerki, niewydolność nerek; nie prywatne - białkomocz.

Metabolizm: bardzo często - hiperglikemia, hiperkaliemia, giperglikemiâ; często - hipomagnezemia, hiperlipidemia, gipofosfatemiя, kaliopenia, hiperurykemia, hipokalcemia, Kwasica, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; niezbyt często - gipoproteinuriya, giperfosfatemiя, povыshenie amilazы, gipoglikemiâ.

Na części układu mięśniowo: często - drgawki; rzadko - miastenia, artretyzm.

Od układu nerwowego i narządów sensorycznych: bardzo często - drżenia, ból głowy, bezsenność; często - zaburzenia czucia (Włącznie. parestezje), niedowidzenie, zamieszanie, depresja, zawroty głowy, wzbudzenie, neuropatia, drgawki, ataksja, psychoza, niepokój, nerwowość, zaburzenia snu, zaburzenia świadomości, labilność emocjonalna, omamy, utratę słuchu, aphronia, encefalopatia; rzadko - zwiększone ciśnienie śródczaszkowe, choroby oczu, amnezja, Zaćma, zaburzenia mowy, paraliż, śpiączka, głuchota; bardzo rzadko - ślepota.

Układ oddechowy: często - niewydolność oddechowa (Włącznie. duszność), wysięk w opłucnej; niedodma płuc - rzadko, skurcz oskrzeli.

Na skórę: często - świąd, łysienie, wysypka, Pocenie się, trądzik, nadwrażliwość; niezbyt często - hirsutyzm; rzadko - zespół Lyella; bardzo rzadko - zespół Stevensa-Johnsona.

Inny: bardzo często - zlokalizowany ból (Włącznie. bóle stawów); często - gorączka, obrzęki obwodowe, astenia, naruszenie oddawania moczu; niezbyt często - obrzęk narządów płciowych, a zapalenie pochwy u kobiet.

Nowotwory: rozwój guzów łagodnych i złośliwych, Włącznie. związane z wirusem Epstein-Barra, Zaburzenia limfoproliferacyjne i rak skóry.

Reakcje alergiczne i anafilaktyczne

Rozwój wirusów, bakteryjny, grzybicze i pierwotniaki choroby; pogorszenie wcześniej zdiagnozowanych zakażeń.

W rzadkich przypadkach, nie był rozwój przerost komory serca lub przerost przegrody międzykomorowej serca, zarejestrowany, jak kardiomiopatia, głównie, dzieci. Czynniki ryzyka obejmują istniejącą wcześniej chorobą serca, stosowanie SCS, nadciśnienie tętnicze, niewydolność nerek lub wątroby, zakażenie, gipergidratatsiya, obrzęk.

Losowo I / A lub podawania może wystąpić podrażnienie okołonaczyniowe w miejscu wstrzyknięcia.

Przy podawaniu doustnym częstość efektów ubocznych powiększyć, niż w / w.

Przedawkować. Objawy: drżenie, ból głowy, nudności, wymioty, zakażenie, pokrzywka, letarg, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i hypercreatininemia, zwiększenie aktywności AlAT.

Leczenie: objawowy; po podaniu doustnym - płukanie żołądka i / lub odbioru adsorbentów (Węgiel aktywowany). Brak swoistego antidotum. Ze względu na wysoką masę cząsteczkową, słaba rozpuszczalność w wodzie i wysokiej obligacji erytrocytów i białkami osocza, Oczekuje, że dializa nie jest skuteczna. Dla niektórych pacjentów (przy bardzo wysokich stężeniach leku w osoczu krwi) hemofiltracji i diafiltracja nie są skuteczne, zmniejszenie toksycznych stężeń leku. Doświadczenie kliniczne jest ograniczone do leczenia przedawkowania.

Ostrzeżenia

Zalecenia dla osiągnięcia pożądanego stężenia leku w krwi: w wczesnym okresie pooperacyjnym należy monitorować Cmin takrolimus krew. Przy podawaniu doustnym w celu określenia Cmin musi otrzymać próbki krwi poprzez 12 h następnie biorąc takrolimus, bezpośrednio przed nałożeniem kolejnej dawki. Regulacja częstotliwości Cmin zależy od potrzeb klinicznych. Ponieważ tacrolimus ma mały klirens, Korekta schemat dawkowania może potrwać kilka dni przed terminem, Przy zmianie stężenia leku we krwi będzie oczywiste. Cmin powinny być monitorowane 2 dwa razy w tygodniu we wczesnym okresie po przeszczepieniu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Sprawdź również po zmianie dawki Cmin, Reżim immunosupresyjne lub po wspólnego wniosku z narkotykami, które mogą wpływać na stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Wyniki analizy badań klinicznych wskazują, że skuteczne leczenie osiąga się przy niższym Cmin 20 ng / ml.

W praktyce klinicznej, we wczesnym okresie po transplantacji Cmin krew jest 5-20 ng / ml u biorców wątroby i 10-20 ng / ml - w pacjentów po przeszczepieniu nerki. Stąd, w czasie utrzymywania stężenia leku terapeutycznego we krwi powinien być 5-15 ng / ml biorcy wątroby i nerek.

Zauważyć rozwój związany z wirusem Epsteina-Barr (EBV) choroby limfoproliferacyjne, który może być spowodowany przez nadmierne immunosupresji przed użyciem leku. Podczas przesyłania dla takrolimusu jest przeciwwskazane w przypadku jednoczesnego leczenia przeciwlimfocytowa. W EBV-ceponegativnyh dla dzieci 2 roku oznaczone zwiększone ryzyko rozwoju zaburzenia limfoproliferacyjne (przed leczenie jest niezbędne serologicznego określenie EBV).

To przenika przez łożysko i przenika do mleka kobiecego. Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży nie zostało ustalone, w związku z tym, nie należy stosować leku u kobiet w ciąży, z wyjątkiem, kiedy przeznaczone są korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W trakcie leczenia, zaleca się, aby anulować piersią.

W początkowym okresie po przeszczepieniu niezbędnej do kontroli ciśnienia krwi, EKG, Stan neurologiczne i okulistyczne, Stężenie glukozy we krwi glukozy, białka w osoczu krwi, elektrolity (w szczególności K +), wątroby i nerek, morfologia krwi, Wskaźniki krzepnięcia krwi.

Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia chorób nowotworowych skóry w trakcie leczenia należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV, ochrona odzież skóry i używanie kremów z wysokim współczynniku ochrony.

Koncentrat do sporządzania roztworu do I / O zawiera polioksyetylenowany administracji uwodorniony olej rycynowy, który, może powodować reakcje anafilaktyczne. Ryzyka anafilaksji może być zmniejszona przez wprowadzenie koncentratu odtworzony z małą prędkością lub wcześniejszego podawania leków przeciwhistaminowych.

Niewykorzystane koncentrat na / w otwartej ampułki lub niewykorzystanych przygotowanego roztworu powinna być natychmiast usuwane, aby zapobiec jego skażenia bakteryjnego.

Takrolimus nie jest kompatybilny z PVC (absorbiruetsya polivinilhloridnoy plastmassoy) - Rury, Strzykawki, nosowo-rurki, etc.. Urządzenia, wykorzystywane do przygotowywania i podawania koncentratu do infuzji lub zawartości kapsułek, sonda nie powinny zawierać chlorku poliwinylu.

Podczas leczenia należy powstrzymać się od działań potencjalnie niebezpiecznych czynności, wymaga wysokiej koncentracji i szybkość reakcji psychomotorycznych (Włącznie. napędowy).

Interakcje

Jednoczesne stosowanie substancji, hamowania lub indukcję CYP3A4, Może wpływać na metabolizm takrolimusu, a zatem, zmniejszać lub zwiększać stężenie takrolimusu w osoczu krwi.

To może mieć wpływ na metabolizm leków, metabolizowany przez CYP3A4 (Włącznie. kortizon, Testosteron).

Ze względu na wysoki stopień wiązania z takrolimus białka jest możliwe oddziaływanie z innymi. Leki o wysokim powinowactwie do białek krwi (Włącznie. NLPZ, antykoahulyantы i doustne środki do hypohlykemycheskye doustnego stosowania).

Jednoczesne leczenie neuro- i nefrotiksicheskih PM (Włącznie. aminoglikozidy, inhibitorów gyrazy, wankomycyna, cotrimoxazol, NLPZ, gancyklowir, acyklowir) Zwiększa to ryzyko nerwowych- i nefrotoksyczne.

Ryzyko hiperkaliemii podczas gdy stosowanie leków K + i leków moczopędnych oszczędzających potas (Włącznie. amilorid, triamterene, spironolakton).

Unikaj podawania szczepionek zawierających żywe atenuowane podczas leczenia takrolimusem (może zmniejszać skuteczność szczepionek).

Zwiększają stężenie takrolimusu w osoczu krwi (mogą wymagać korekty w dawce): ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, klotrimazol, worykonazol, nifedypina, nikardipin, Erytromycyna, klarytromycyna, dzhozamitsin, Inhibitory proteazy HIV, danazol, etynyloestradiol, omeprazol, BMKK (Włącznie. diltiazem), nefazodon, sok grejpfrutowy.

Zmniejszyć stężenie takrolimusu w osoczu krwi (mogą wymagać korekty w dawce): ryfampicyna, fenytoina, fenobarbital, Dziurawiec.

Takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny w osoczu krwi.

Metyloprednizolonu może zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu.

Amfoterycyna B, ibuprofen zwiększa ryzyko nefrotoksycznością takrolimusu.

Uvelichivaet T1 / 2 cyklosporyna, w tym samym czasie, może zwiększać działanie toksyczne. Nie zaleca się jednoczesnego powołania cyklosporyna i takrolimus u pacjentów, uprzednio leczonych cyklosporyną. Zaleca się ostrożność podczas przenoszenia pacjentów z cyklosporyną na leczenie takrolimusem (wymaga monitorowania stężenia cyklosporyny).

Hamuje metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortizon, dapsonem, ergotamin, gestoden, lidokain, mefenytoiny, mikonazol, midazolam, nilvadipin, poretidron, chinidyna, tamoksyfen, oleandomiцin, werapamil.

Indukować metabolizm takrolimusu: Karbamazepina, metamizol, Izoniazyd.

Może to wpływać na metabolizm doustnych środków antykoncepcyjnych (niezbędne do korzystania z alternatywnych metod antykoncepcji).

Unikaj wspólnego wykorzystywania odtworzonego koncentratu do infuzji z innymi. PM, zmiany pH roztworu (Włącznie. gancyklowir i acyklowir), tk. takrolimus w środowisku alkalicznym nie jest stabilny.