Kaletra

Actief materiaal: Lopinavir, Ritonavir
Wanneer ATH: J05AE
CCF: Viricide, actief tegen hiv
ICD-10 codes (getuigenis): B24
Wanneer CSF: 09.01.04.02
Fabrikant: Abbott Laboratories Ltd. (Groot Brittanië)

Dosage Form, samenstelling en verpakking

Pillen, Film-coated van rode kleur, Ovaal, с выдавленным на одной стороне торговым знаком фирмы Эббот и “AL”.

Hulpstoffen: коповидон К28, сорбитана лаурат, colloïdaal siliciumdioxide; 2 слой (natrium Stearyl fumaraat, colloïdaal siliciumdioxide).

De samenstelling van de bekledingsfilm: краситель Opadry красный (gipromelloza 6 mPa, Titaniumdioxide, macrogol 400, giproloza, gipromelloza 15 mPa, talk, colloïdaal siliciumdioxide, macrogol 3350, краситель железа оксид (E172), polysorbaat 80.

120 PC. – plastic flessen (1) – packs karton.

Capsules zachte gelatine, oranje, Ovaal, с напечатанным черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот и “RK”; inhoud van capsules – прозрачная жидкость без посторонних частиц.

Hulpstoffen: oliezuur, propyleenglycol, Macrogolen glicerilgidroksistearat, Gezuiverd water.

De samenstelling van het omhulsel: gelatine, смесь сорбитола и глицерола безводная, Titaniumdioxide, kleurstof zonnegeel, триглицериды среднецепочные, lecithine, Zwarte inkt, Gezuiverd water.

90 PC. – plastic flessen (2) – packs karton.

Orale oplossing светло-желтого или желтого цвета, duidelijk.

Hulpstoffen: Macrogolen glicerilgidroksistearat, sodium chloride, natriumcitraat, natriumsaccharine, acesulfaam kalium, Citroenzuur watervrij, ethanol, propyleenglycol, levomenthol, povidon K-30, glycerol, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор магнасвит 110 (2X), menthol olie, vanillesmaak, вкусовая добавка синтезированная, Gezuiverd water.

60 ml – флаконы из полиэтилентерефталата янтарного цвета (5) в комплекте с дозаторами (5 PC.) – packs karton.

Farmacologische werking

Комбинированный противовирусный препарат.

Lopinavir – proteaseinhibitor voor HIV-1 en HIV-2. HIV-protease-inhibitie voorkomt dat de synthese van virale eiwitten, что приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2, активный пептидомиметик. Ингибирование ВИЧ-протеаз препятствует разрыву gag-pol связи полипротеина, что также приводит к образованию незрелого и неспособного к инфицированию вируса. Ритонавир обладает селективным сродством к ВИЧ-протеазе и проявляет незначительную активность в отношении аспартил-протеазы человека. Ингибирует опосредованный изоферментом CYP3A4 метаболизм лопинавира в печени, что приводит к повышению концентрации лопинавира в плазме крови.

Резистентность

Развитие резитентности к лопинавиру/ритонавиру изучалось как у пациентов, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРВТ), так и у пациентов, получавших ранее АРВТ (incl. proteaseremmers toegediend krijgen.).

В клинических исследованиях противовирусной активности лопинавира/ритонавира у ВИЧ-инфицированных взрослых и детей, не получавших АРВТ, не выявлено ни одной мутации, связанной со снижением чувствительности и развитием резистентности к лопинавиру.

Вот II фазе клинических исследований препарата Калетра среди 227 ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших и не получавших ранее АРВТ, in 4 van 23 пациентов с вирусологической неэффективностью терапии (РНК ВИЧ>400 kopieën/ml) было обнаружено снижение чувствительности к лопинавиру через 12-100 недель терапии Калетрой; 3 van 4 пациентов получали ранее один ингибитор протеазы (Nelfinavir, saquinavir, indinavir), 1 van 4 patiënten – множественную терапию ингибиторами протеазы (indinavir, saquinavir, ritonavir). Alles 4 пациента имели, tenminste, 4 мутации, ассоцированные с резистентностью к ингибиторам протеаз до начала терапии Калетрой. Дальнейшее повышение вирусной нагрузки было связано с появлением дополнительных мутаций, связанных с развитием резистентности к ингибиторам протеазы. Maar, этих данных недостаточно для идентификации мутаций, ответственных за развитие резистентности к ритонавиру.

Перекрестная резистентность

Имеется недостаточно информации о развитии перекрестной резистентности во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

В исследовании in vitro изучали активность лопинавира в отношении 112 клинических штаммов, выделенных у пациентов, у которых уровень РНК ВИЧ превышал 1000 kopieën/ml, несмотря на терапию одним или несколькими ингибиторами протеазы. Были идентифицированы следующие мутации гена протеазы ВИЧ, которые ассоциировались со снижением чувствительности к лопинавиру in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V, L90M.

Клиническое значение снижения чувствительности к лопинавиру in vitro изучали на основании вирусологического ответа на терапию лопинавиром/ритонавиром в зависимости от исходного генотипа и фенотипа вируса у 56 пациентов с РНК ВИЧ выше 1000 kopieën/ml, получавших ранее терапию нелфинавиром, indinavirom, саквинавиром или ритонавиром (исследование М98-957). В этом исследовании по рандомизированной схеме пациентам назначали лопинавир/ритонавир в одной из двух доз в комбинации с эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. До начала терапии ЕС₅₀ (концентрация препарата, необходимая для подавления репликации 50% Virus) лопинавира в отношении 56 штаммов вируса была в 0.5-96 раз выше ЕС₅₀ для вируса дикого типа. In 55% (31/56) штаммов вируса определялось снижение чувствительности к лопинавиру более чем в 4 tijden, при этом среднее снижение чувствительности к лопинавиру среди 31 штамма – in 27.9 tijden.

Door 48 недель после начала терапии лопинавиром/ритонавиром, эфавирензом и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы концентрация РНК ВИЧ≤400 копий/мл определялась у 93% (25/27), 73% (11/15) en 25% (2/8) patiënten, у которых исходная чувствительность к лопинавиру была снижена в ≤10 раз, 10-40 раз и ≥40 раз соответственно. В указанных группах концентрация РНК ВИЧ была ≤50 копий/мл у 81% (22/27), 60% (9/15) en 25% (2/8) patiënten, respectievelijk.

Behalve, концентрация РНК ВИЧ в плазме была ≤400 копий/мл у 91% (21/23) patiënten, у которых исходные штаммы вирусов содержали до 5 мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к ингибиторам протеазы. IN 13 van 23 случаев мутации определялись в положениях 82, 84 и/или 90. Концентрация РНК ВИЧ ≤400 копий/мл наблюдалась у 63% (17/27) patiënten, у которых исходные штаммы вирусов содержали 6 или более мутаций, incl. в положениях 82, 84 en 90.

Maar, для идентификации мутаций, ассоциирующихся с резистентностью к лопинавиру, необходимы дополнительные исследования.

Farmacokinetiek

Фармакокинетические исследования лопинавира в комбинации с ритонавиром у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов не выявили сколько-нибудь значимых различий между этими двумя группами.

Лопинавир практически полностью метаболизируется под действием изоферментов CYP3A. Ритонавир ингибирует метаболизм лопинавира и вызывает увеличение его концентрации в плазме крови.

При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут средние C_ss лопинавира в плазме у ВИЧ-инфицированных пациентов в 15-20 раз превышали таковые ритонавира в дозе 600 mg 2 maal / dag.

EC₅₀ лопинавира in vitro примерно в 10 раз ниже таковой ритонавира. Dus, противовирусная активность комбинации лопинавира и ритонавира определяется лопинавиром.

Absorptie

У ВИЧ-позитивных пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 м г 2 раза/сут во время еды в течение 3 weken, gemiddelde C_max составила 9.8±3.7 мкг/мл и достигалась примерно через 4 h na toediening.

Средняя пороговая концентрация (утром перед приемом очередной дозы) в равновесном состоянии составила в среднем 7.1±2.9 мкг/мл, een C_min – 5.5±2.7 мкг/мл.

AUC лопинавира в течение 12 ч составляла в среднем 92.6±36.7 мкг/мл×ч/мл. Абсолютная биодоступность лопинавира в комбинации с ритонавиром не установлена. При приеме лопинавира/ритонавира после еды (500 kcal, 25% vet) в виде капсул или раствора концентрации лопинавира были сходными. При приеме раствора лопинавира/ритонавира натощак средние AUC и C_max лопинавира были на 22% onder, чем при приеме капсул.

Капсулы и раствор лопинавира/ритонавира биоэквивалентны после еды (пища с умеренным содержанием жира). Однократный прием лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг в виде капсул во время приема пищи с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) сопровождался увеличением AUC и C_max лопинавира в среднем на 48 en 23% соответственно по сравнению с таковыми при приеме натощак. При использовании раствора лопинавира/ритонавира для приема внутрь соответствующее увеличение AUC и C_max лопинавира составили 80 en 54%. При приеме лопинавира/ритонавира с жирной пищей (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) AUC и C_max лопинавира увеличивались на 97 en 43% (capsules) en 130 en 56% (oplossing) по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак.

Чтобы повысить биодоступность и свести к минимуму вариабельность фармакокинетики, капсулы и раствор лопинавир/ритонавир следует принимать во время еды.

При однократном приеме таблеток лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг с пищей AUC и C_max значительно не изменялись по сравнению с таковыми при приеме препарата натощак. AUC увеличивается при приеме таблеток вместе с пищей с умеренным содержанием жира (500-682 kcal, 23-25% калорийности за счет жира) и высоким содержание жира (872 kcal, 56% калорийности за счет жира) op 26.9% en 18.9% соответственно по сравнению с приемом натощак. C_max stijgt met 17.6% при приеме таблеток с умеренно жирной пищей, высокое содержание жира в пище существенно не изменяет C_max. Поэтому таблетки лопинавир/ритонавир можно применять независимо от приема пищи.

Distributie

При C_ss в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% bindt aan eiwitten. Лопинавир связывается как с альфа₁-zuur glycoproteïne (AAG), так и с альбумином, но имеет более высокое сродство к AAG. В состоянии стабильного равновесия связь с белками остается постоянной при концентрациях, которые устанавливаются в крови после приема препарата в дозе 400/100 mg 2 maal / dag, и не отличается у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных.

Metabolisme

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием цитохромной системы Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. Ритонавир представляет собой мощный ингибитор CYP3A4 и препятствует метаболизму лопинавира, что обеспечивает повышение концентрации лопинавира в плазме крови. В плазме крови обнаруживается не менее 13 окислительных метаболитов лопинавира. Belangrijkste metabolieten, обладающими противовирусной активностью, являются 4-окси- и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары. Na een enkelvoudige dosis 400/100 мг лопинавира/ритонавира, меченого ¹⁴С-лопинавиром, 89% радиоактивности в плазме было связано с неизмененным препаратом. Концентрации лопинавира перед приемом очередной дозы со временем снижаются и стабилизируются в течение 10-16 dagen.

Aftrek

После однократного приема лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg na 8 дней около 10.4±2.3% от принятой дозы лопинавира обнаруживается в моче и 82.6±2.5% от принятой дозы обнаруживается в фекалиях, причем неизмененный лопинавир составляет соответственно 2.2% en 19.8%. После многократного приема менее, dan 3% дозы лопинавира экскретируется в неизмененном виде через почки. Клиренс лопинавира при приеме внутрь составляет 5.98±5.75 л/ч.

Toepassing 1 tijd / dag

Фармакокинетика лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут изучалась у ВИЧ-инфицированных пациентов, не получавших ранее АРВТ. Лопинавир/ритонавир в дозе 800/200 мг назначали в комбинации с эмтрицитабином в дозе 200 мг и тенофовиром DF в дозе 300 mg. Все препараты применяли 1 tijd / dag. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 800/200 mg 1 раз/сут во время еды в течение 4 weken C_max лопинавира достигалась примерно через 6 ч после приема и составляла в среднем 11.8±3.7 мкг/мл. Пороговая концентрация в равновесном состоянии (перед приемом утренней дозы) составляла в среднем 3.2±2.1 мкг/мл, een C_min в пределах интервала дозирования – 1.7±1.6 мкг/мл. AUC лопинавира в течение суток равнялась в среднем 154.1±61.4 мкг×ч/мл.

Farmacokinetiek in bijzondere klinische situaties

По возрасту, по половой и расовой принадлежности различий в фармакокинетике у взрослых пациентов выявлено не было. Фармакокинетика лопинавира у oudere patiënten Ik heb niet onderzocht.

Фармакокинетику раствора лопинавир/ритонавир для приема внутрь в дозе 300/75 mg / m² 2 keer per dag en 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут изучали у 53 kinderen oud 6 Maanden voor 12 jaar. Bij de toepassing van de drug in één dosis 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина и в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином концентрация лопинавира в плазме была сходной с таковой у взрослых пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в дозе 400/100 mg 2 maal / dag (без невирапина). Фармакокинетику лопинавира/ритонавира при приеме 1 раз/сут у детей не оценивали.

Равновесные AUC, C_max en C_min лопинавира составили соответственно 72.6±31.1 мкг×ч/мл, 8.2±2.9 и 3.4±2.1 мкг/мл после применения лопинавира/ритонавира в дозе 230/57.5 mg / m² 2 раза/сут без невирапина (n=12), а после применения препарата в дозе 300/75 mg / m² 2 раза/сут с невирапином (n=12) – 85/8±36/9 мкг×ч/мл, 10±3.3 и 3.6±3.5 мкг/мл соответственно.

Фармакокинетика лопинавира у пациентов с nierfalen Ik heb niet onderzocht. Но в связи с тем, что почечный клиренс лопинавира незначителен, не следует ожидать уменьшения общего клиренса препарата при почечной недостаточности.

Лопинавир метаболизируется и выводится в основном печенью. При повторном применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут у пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита С, van легким или умереннымм нарушением функции печени отмечено повышение AUC и C_max лопинавира на 30 en 20%, respectievelijk, по сравнению с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Связывание лопинавира с белками плазмы у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени было несколько ниже, dan patiënten in de controlegroep (99.09 en 99.31% respectievelijk). Фармакокинетика лопинавира не изучалась у пациентов с ernstig verminderde leverfunctie.

Getuigenis

Синдром приобретенного иммунного дефицита (HIV-infectie), in een combinatietherapie:

— у взрослых и детей в возрасте 3 en oudere (tablets, capsules, drank);

— у детей в возрасте от 6 Maanden (drank).

Doseringsschema

De tabletten moeten oraal worden ingenomen, ongeacht de maaltijd: geheel doorgeslikt, их нельзя жевать или разламывать.

Капсулы и раствор для приема внутрь следует принимать во время еды.

Таблица доз разных форм препарата Калетра для взрослых

In детей с массой тела ≥40 кг (или с площадью поверхности тела >1.3 m²) таблетки Калетра применяют в дозе 400/100 mg (2 tab.) 2 maal / dag. In детей с массой тела ≤40 кг (или с площадью поверхности тела <1.3 m²) рекомендуется применять раствор Калетра для приема внутрь.

Рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь у Kinderen in de leeftijd 6 Maanden voor 12 лет с массой тела от 7 naar 15 kg is 12/3 mg / kg; gewicht van 15 naar 40 kg De aanbevolen dosis is 10/2.5 mg / kg (equivalent 230/57.5 mg / m²). Максимальная доза у детей с массой тела ≥ 40 kg niet meer dan 400/100 mg (5 мл раствора Калетра для приема внутрь). Het geneesmiddel wordt voorgeschreven 2 keer / dag tijdens de maaltijd.

Таблица расчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела ребенка.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

**у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Применение препарата Калетра 1 раз/сут у детей не изучалось.

Рекомендации по дозированию раствора Калетра для приема внутрь на основании площади поверхности тела (m²)

In Kinderen in de leeftijd 6 Maanden voor 12 jaar рекомендуемая доза раствора Калетра для приема внутрь составляет 230/57.5 mg / m² 2 keer / dag tijdens de maaltijd. De maximale dosering – 400/100 mg 2 maal / dag.

* площадь поверхности тела (BSA) может быть рассчитана по следующей формуле: ВSА (m²)de vierkantswortel van = (рост в см х масса тела в кг/3600).

Для некоторых детей, получающих одновременно невирапин или эфавиренз, может потребоваться повышение дозы до 300/75 mg / m². Дозу отмеряют с помощью калиброванного шприца (дозатора).

Soputstvuyushtaya therapie

In Volwassen применение таблеток, капсул и раствора для приема внутрь Калетра в сочетании с омепразолом и ранитидином не требует коррекции дозы.

В сочетании с эфавирензом, nevirapine, amprenavir, нелфинавиром таблетки Калетра можно применять в дозе 400/100 mg (2 tab.) 2 раза/сут без коррекции дозы.

Если предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы препарата до 533/133 mg (4 caps. of 6.5 ml orale oplossing).

При одновременном применении с эфавирензом, nevirapine, amprenavir, нелфинавиром препарат Калетра не следует назначать 1 tijd / dag.

Если у kinderen van 6 Maanden voor 12 jaar gewicht van 7 naar 15 kg предполагается снижение чувствительности к лопинавиру (на основании анамнеза или лабораторных данных), то при одновременном применении с эфавирензом или невирапином рекомендуется увеличение дозы раствора для приема внутрь до 13/3.25 mg / kg 2 maal / dag; gewicht van 15 naar 45 kg рекомендуется увеличение дозы препарата до11/2.75 мг/кг 2 maal / dag; с массой тела ≥ 45 kg максимальная доза препарата не должна превышать 533/133 mg / kg 2 maal / dag.

Таблица рассчета дозы раствора Калетра для приема внутрь в зависимости от массы тела при применении препарата в комбинации с эфвирензом или невирапином у детей.

*дозу подбирают с учетом содержания лопинавира в растворе лопинавир/ритонавир (80/20 mg / ml).

** у детей в возрасте старше 12 лет рекомендации по дозированию соответствуют таковым у взрослых.

Bijwerking

Наиболее часто у пациентов, принимавших лопинавир/ритонавир, наблюдалась диарея легкой и средней степени тяжести.

Meer dan 2% взрослых пациентов отмечались следующие умеренно выраженные и серьезные побочные эффекты.

Uit het spijsverteringsstelsel: buikpijn, diarree, dysfagie, indigestie, winderigheid, braken, misselijkheid.

Vanuit de centrale en perifere zenuwstelsel: slapeloosheid, hoofdpijn, depressie, paresthesie.

Cardiovasculair systeem: arteriële hypertensie, vasculaire aandoeningen.

Het ademhalingssysteem: bronchitis.

Op het gedeelte van het endocriene systeem: мужской гипогонадизм, amenorrhea.

Metabolisme: anorexia, gewichtsverlies.

Op het deel van het bewegingsapparaat: spierpijn.

Op het gedeelte van het voortplantingssysteem: verminderd libido.

Van de kant van de huid en het onderhuidse vet: lipodystrofie, huiduitslag.

Ander: asthenie, koorts, rillingen.

Bijwerkingen, наблюдавшиеся менее чем у 2% взрослых пациентов (связь с применением препарата Калетра не установлена).

Uit het spijsverteringsstelsel: gastritis, gastro-enteritis, gemorragicheskiy colitis, constipatie, scatacratia, boeren, pancreatitis, parodontitis, сиаладенит, stomatitis, droge mond, kholangit, cholecystitis, esophagitis, enteritis, enterocolitis, ulceratieve stomatitis, hepatitis, gepatomegaliya, жировые отложения в печени, lever tederheid, geelzucht.

Het ademhalingssysteem: kortademigheid, toegenomen hoest, longoedeem, rhinitis, sinusitis, keelholteontsteking, bronchiale astma.

Vanuit de centrale en perifere zenuwstelsel: duizeligheid, dyskinesie, beroerte, migraine, smaakstoornissen, нарушения процессов мышления, geheugenverlies, apathie, ataxie, slaapstoornissen, neuropathieën, nervositeit, perifere neuritis, slaperigheid, krampen, tremor, emotionele labiliteit, encefalopathie, ažitaciâ, verwarring, alarm, extrapiramidale syndroom, Bell's verlamming, Muscle hypertoniciteit.

Cardiovasculair systeem: phlebeurysm, vasculitis, boezemfibrilleren, orthostatische hypotensie, diepe veneuze trombose, tromboflebit, myocardiaal infarct, hartkloppingen; geïsoleerde gevallen – ʙradiaritmija.

Van de zintuigen: wazig zicht, otitis media, ruis in de oren.

Op het gedeelte van het endocriene systeem: gipotireoz, suikerziekte, Syndroom van Cushing, gynaecomastie, borstvergroting.

Uit de urinewegen: nefrourolitiaz, jade.

Op het deel van het bewegingsapparaat: gewrichtspijn, artrose, pijn in de rug, osteonecrose, изменения в суставах, spierzwakte.

Metabolisme: авитаминоз, Lactaatacidose, degidratatsiya, toegenomen eetlust, прибавка массы тела, zwaarlijvigheid.

Vanaf het hematopoietische systeem: bloedarmoede, leukopenie, lymfadenopathie, neutropenie.

Op het gedeelte van het voortplantingssysteem: abnormale ejaculatie, impotentie.

Dermatologische reacties: acne, goedaardige neoplasmata van de huid, изменения структуры ногтей, изменения цвета кожи, huidzweren, jeuk, Zweten, maculopapulaire uitslag, seborrhea, xerosis, furunculose, eczeem, exfoliatieve dermatitis, alopecia, striae; geïsoleerde gevallen – erythema multiforme, Stevens-Johnson-syndroom.

Uit de laboratoriumparameters: повышение содержания глюкозы, totaal cholesterol, triglyceriden, bilirubine, мочевой кислоты в плазме крови, повышение активности АСТ, GOLD, GGT, Amylase, снижение содержания неорганического фосфора.

Ander: allergische reacties, malaise, pijn op de borst, zagrudinne pijn, griepachtige symptomen, zwelling van het gezicht, общие и периферические отеки, bacteriële infectie, virale infecties, cyste.

Профиль побочных явлений у Kinderen in de leeftijd 6 Maanden voor 12 jaar был сходным с таковым у взрослых. Чаще всего наблюдались сыпь, dysgeusie, braken en diarree.

Uit de laboratoriumparameters: увеличение содержания общего билирубина, IS, GOLD, totaal cholesterol, Amylase, увеличение или уменьшение содержания натрия.

Vanaf het hematopoietische systeem: trombocytopenie, neutropenie.

Contra

— тяжелая степень печеночной недостаточности;

— одновременное применение с астемизолом, terfenadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alkaloidami sporыnьi (incl. ergotamine, digidroergotamin, ergometrine, метилэргометрин), lovastatine, simvastatine, зверобоем продырявленным, rifampicine, voriconazol;

- Kinderen tot de leeftijd van 6 Maanden (voor drank);

- Kinderen tot de leeftijd van 3 jaar (voor capsules en tabletten);

— повышенная чувствительность к лопинавиру, ритонавиру и другим компонентам препарата.

VAN voorzichtigheid следует применять препарат при вирусном гепатите В и С, cirrhosis, milde tot matige leverinsufficiëntie, повышении уровня печеночных ферментов, гемофилии А и В, dyslipidemie (incl. NCEP, гипертриглицеридемии), bij oudere patiënten (senior 65 jaar).

Zwangerschap en borstvoeding

Het gebruik van het geneesmiddel tijdens de zwangerschap is alleen mogelijk in het geval, wanneer de beoogde voordelen voor de moeder zwaarder weegt dan het potentiële risico voor de foetus.

Indien nodig, moet het gebruik tijdens borstvoeding de kwestie van de beëindiging van de borstvoeding te beslissen.

Waarschuwingen

GCS

Системные кортикостероидные эффекты, met inbegrip van het syndroom van Cushing en onderdrukking van korst napochechnikov, были описаны при одновременном применении Калетры с интраназальными и ингаляционным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании Калетры с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном, такими как будесонид, не может быть исключено. Особую осторожность следует соблюдать при применении Калетры с любым ингаляционным или инатранзальным ГКС. Целесообразно рассматривать возможность назначения другого ГКС, особенно при необходимости в длительном лечении.

Fondsen, улучшающие эректильную функцию

Особую осторожность следует соблюдать при применении силденафила, тадалафила или варденафила у пациентов, принимающих Калетру, поскольку при одновременном применении этих препаратов возможно значительное повышение их концентрации в плазме крови и развитие побочных эффектов (incl. hypotensie, langdurige erectie).

Abnormale leverfunctie

Лопинавир/ритонавир в основном метаболизируются в печени. В связи с этим следует соблюдать осторожность при назначении этого препарата пациентам с нарушенной функцией печени. Применение Калетры не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Фармакокинетические данные свидетельствуют о том, что у ВИЧ-позитивных пациентов с HCV-инфекцией и легким или умеренным нарушением функции печени возможно увеличение концентрации лопинавира в плазме приблизительно на 30%, а также снижение его связывания с белками плазмы. При наличии гепатита В или С или значительного повышения активности аминотрансфераз перед началом лечения повышен риск дальнейшего их увеличения. В клинической практике зарегистрированы случаи нарушения функции печени, incl. fataal. Обычно они наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и сопутствующим хроническим гепатитом или циррозом печени, получавших различные лекарственных средства. Связь таких случаев с терапией Калетрой не установлена. В подобных ситуациях целесообразно чаще контролировать активность АСТ, АЛТ особенно в первые месяцы после назначения препарата.

Сахарный диабет/гипергликемия

В процессе постмаркетингового наблюдения у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших ингибиторы протеазы, были зарегистрированы случаи развития и декомпенсации сахарного диабета и гипергликемии. В некоторых случаях приходилось назначать инсулин или пероральные гипогликемические средства (или повышать их дозы). Иногда развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых пациентов гипергликемия сохранялась после отмены ингибитора протеазы. Сообщения об этих случаях поступали в добровольном порядке, поэтому оценить их частоту и связь с применением ингибиторов протеазы не представляется возможным.

Pancreatitis

Patiënten, получавших Калетру, наблюдалось развитие панкреатита, incl. на фоне появления выраженной гипертриглицеридемии. Зарегистрированы случаи с летальным исходом. Связь этого нежелательного явления с применением Калетры не установлена, Niettemin, значительное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией повышен риск развития гипертриглицеридемии и панкреатита, у пациентов с панкреатитом в анамнезе повышен риск его обострения во время лечения Калетрой.

Резистентность/перекрестная резистентность

При изучении ингибиторов протеазы была зафиксирована перекрестная резистентность различной степени выраженности. В настоящее время изучается влияние лопинавира/ритонавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Hemofilie

У пациентов с гемофилией типа А и В при лечении ингибиторами протеазы описаны случаи кровоточивости, включая спонтанное образование подкожных гематом и развитие гемартроза. Некоторым пациентам назначали дополнительные дозы фактора VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено. Причинно-следственная связь или механизм развития подобных нежелательных явлений при лечении ингибиторами протеазы не установлены.

Перераспределение жира

На фоне АРВТ наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, в области спины, Nek, появлением “горба буйвола”, уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением молочных желез и кушингоидом. Механизм и отдаленные последствия этих нежелательных явлений неизвестны. Связь их с терапией не установлена.

Повышение уровня липидов

Лечение Калетрой приводило к увеличению концентраций общего холестерина и триглицеридов. Перед началом лечения и регулярно во время терапии следует контролировать уровни триглицеридов и холестерина. При наличии липидных нарушений показана соответствующая терапия.

Синдром восстановления иммунитета

Patiënten, получавших комбинированную АРВТ, incl. с использованием препарата Калетра, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной АРВТ возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (incl. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculose, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения.

Антимикобактериальные средства

Назначение рифампицина одновременно с Калетрой в таблетированной форме сопровождается дозозависимым снижением концентрации лопинавира в плазме по сравнению с применением Калетры в стандартной дозе 400/100 мг без рифампицина. Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении Калетры в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. При одновременном применении с рифампицином Калетру следует назначать в стандартной дозе, tenminste, gedurende 10 дней до назначения рифампицина, только после этого возможно дальнейшее титрование дозы Калетры в сторону увеличения. Необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Остеонекроз

Bekend, что многие факторы играют роль в этиологии остеонекроза (incl. прием ГКС, alcohol misbruik, hoge BMI, выраженная иммуносупрессия). In het bijzonder, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной АРВТ. Поэтому таким пациентам необходимо рекомендовать обращение к врачу при появлении боли, скованности в суставах и нарушении двигательной функции.

Aantal oudere patiënten 65 jaar было недостаточным для оценки возможных отличий на лечение лопинвиром/ритонавиром по сравнению с таковым у пациентов более молодого возраста. При применении лопинавира/ритонавира у пожилых людей следует соблюдать осторожность, учитывая повышенную частоту снижения функции печени, nier- of hart, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Gebruik in Pediatrics

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 Maanden niet ingesteld. У ВИЧ-инфицированных Kinderen in de leeftijd 6 Maanden voor 12 jaar профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут не изучалось у детей.

Effecten op het vermogen om voertuigen en mechanismen voor het beheer rijden

Исследования по изучению влияния препарата Калетра на способность к управлению автомобилем или на работу с движущимися механизмами не проводились.

Overdose

В настоящее время клинический опыт острой передозировки препарата у людей ограничен.

Behandeling: Evenementen, направленные на поддержание жизнеобеспечения организма, включая контроль за жизненно важными системами и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Indien nodig, – maagspoeling, toediening van actieve kool. Dialyse maloeffyektivyen (высокая степень связывания с белками). Geen specifiek tegengif.

Раствор Калетра для приема внутрь содержит 42.4% (объемные проценты) alcohol. Случайный прием раствора у ребенка может вызвать интоксикацию алкоголем.

Geneesmiddelinteracties

Лопинавир/ритонавир in vitro и in vivo ингибирует изофермент CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение препарата Калетра и препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A (incl. дигидропиридиновыми антагонистами кальция, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессантами и сильденафилом) может привести к увеличению их концентраций в плазме и усилению или продлению терапевтического действия и побочных эффектов.

Риск значительного увеличения AUC (≥3 раза) на фоне лечения лопинавиром/ритонавиром наиболее высок при одновременном применении препаратов, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергаются метаболизму при первом прохождении через печень.

Лопинавир/ритонавир в терапевтических концентрациях не ингибирует изоферменты CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 и CYP1A2.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и вызывает повышение биотрансформации некоторых препаратов, метаболизирующихся под действием изоферментов под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и путем глюкуронирования.

Лопинавир/ритонавир метаболизируется под действием изоферментов CYP3А. Одновременное применение лопинавира/ритонавира с индукторами этого изофермента может привести к снижению концентраций лопинавира в плазме и его терапевтического эффекта. Andere geneesmiddelen, ингибирующие изоферменты CYРЗА, могут вызвать увеличение концентрации лопинавира в плазме, хотя эти изменения не были отмечены при одновременном применении кетоконазола.

Nucleoside reverse transcriptaseremmers (НИОТ)

При одновременном применении с ритонавиром или применении лопинавира/ритонавира в комбинации со ставудином и ламивудином не было отмечено изменения фармакокинетики лопинавира.

Диданозин рекомендуется принимать натощак. В связи с этим диданозин можно назначать вместе с лопинавиром/ритонавиром вне приема пищи.

Лопинавир/ритонавир индуцирует глюкуронирование, поэтому возможно снижение концентрации зидовудина и абакавира при одновременном применении с препаратом Калетра. Клиническое значение возможного взаимодействия неизвестно.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентраций тенофовира. Механизм взаимодействия неизвестен. Patiënten, получающих лопинавир/ритонавир одновременно с тенофовиром, следует контролировать побочные эффекты последнего.

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с НИОТ, наблюдались: Verhoging van CPK-activiteit, mialgii, myositis, zelden – raʙdomioliz.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)

Bij gezonde vrijwilligers, получавших невирапин и лопинавир/ритонавир, не наблюдалось изменения фармакокинетики лопинавира. У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Эффект невирапина у ВИЧ-позитивных взрослых может быть сходным с таковым у детей, что может привести к снижению концентрации лопинавира. Клиническое значение фармакокинетического взаимодействия неизвестно. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с невирапином.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 mg (3 tab.) 2 раза/сут в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% по сравнению с приемом лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изофермента CYP3A и, respectievelijk, снизить концентрации других ингибиторов протеазы, когда применяются в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Не рекомендуется применение лопинавира/ритонавира 1 раз/сут в комбинации с эвафирензом.

Делавирдин может вызвать повышение концентраций лопинавира в плазме.

Proteaseremmers

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации ампренавира. При лечении ампренавиром в дозе 750 mg 2 раза/сут в комбинации с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение AUC и С_min по сравнению с таковыми при применении ампренавира в дозе 1200 mg 2 maal / dag, waarbij C_max Het niet significant verandert. Одновременная терапия лопинавиром/ритонавиром и ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с ампренавиром.

Комбинированное применение лопинавира/ритонавира и фосампренавира сопровождается снижением концентраций фосампренавира и лопинавира. Адекватные дозы препаратов при комбинированном применении не установлены (с точки зрения безопасности и эффективности).

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира (при сочетании индинавира в дозе 600 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается снижение C_max и повышение С_min по сравнению с таковыми при применении индинавира в дозе 800 mg 3 maal / dag, при этом AUC существенно не изменяется. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы индинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с индинавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации нелфинавира и его М8 метаболита. При одновременном применении нелфинавира в дозе 1000 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечается повышение С_min по сравнению с таковыми при лечении нелфинавиром в дозе 1250 mg 2 maal / dag, при этом АUC и C_max существенно не изменяются. Комбинация лопинавира/ритонавира с нелфинавиром приводит к снижению концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с нелфинавиром.

При применении нелфинавира может потребоваться повышение дозы лопинавира/ритонавира, vooral in HIV-geïnfecteerde patiënten, получавших различные ингибиторы протеазы или имеющих пониженную чувствительность к лопинавиру.

При одновременном применении лопинавира/ритонавира с ритонавиром в дозе 100 mg 2 раза/сут наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% en C_min op 64% по сравнению с таковыми при применении только лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg (3 caps.) 2 maal / dag.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации саквинавира. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 mg 2 раза/сут с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, C_max en C_min по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 mg 3 maal / dag. При применении лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 mg 2 раза/сут может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/сут не изучалось.

При одновременном применении типранавира в дозе 500 mg 2 раза/сут с ритонавиром в дозе 200 mg 2 раза/сут и лопинавиром/ритонавиром в дозе 400/100 mg 2 раза/сут происходит снижение AUCи С_min op 47% en 70% respectievelijk. Одновременное применение лопинавира/ритонавира и типранавира с низкой дозой ритонавира не рекомендуется.

Антиаритмические средства

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при комбинации препарата Калетра с вышеупомянутыми препаратами и, misschien, контролировать их концентрации в плазме крови.

При одновременном применении с ритонавиром в дозе 300 mg elke 12 ч значительно повышается концетрация дигоксина. Следует соблюдать осторожность при применении комбинации препарата Калетра с дигоксином, а также контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке.

Drugs, удлиняющие интервал QT

Концентрации фенирамина, xinidina, эритромицина и кларитромицина могут повыситься с последующим удлинением интервала QT и развитием побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Следует с особой осторожностью применять препарат Калетра в комбинации с препаратами, verlenging van het QT-interval.

Противоопухолевые средства

При одновременном применении с ритонавиром/лопинавиром могут повышаться концентрации в плазме винкристина и винбластина с последующим потенциальным увеличением частоты побочных эффектов, которые характерны для этих препаратов.

Antykoahulyantы

Лопинавир/ритонавир может вызвать снижение концентрации варфарина. Рекомендуется контролировать международное нормализованное отношение (INR).

Antidepressiva

Комбинация ритонавира и тразодона может привести к повышению концентрации тразодона и развитию побочных эффектов (incl. misselijkheid, duizeligheid, hypotensie, flauwte). Одновременно с ингибитором изофермента CYP3A, таким как лопинавир/ритонавир, тразодон следует применять осторожно, misschien, с понижением дозы.

Anti-epileptica

Fenobarbital, фенитоин и карбамазепин индуцируют изофермент CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира. Лопинавир/ритонавир не следует применять 1 раз/сут в комбинации с вышеупомянутыми препаратами. Одновременное применение фенитоина и лопинавира/ритонавира может сопровождаться умеренным снижением C_ss fenytoïne. Следует контролировать концентрацию фенитоина в плазме при комбинированном лечении с лопинавиром/ритонавиром.

Antischimmelmiddelen

Сывороточные концентрации итраконазола и кетоконазола могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Применять итраконазол и кетоконазол в высоких дозах (>200 mg / dag) в комбинации с лопинавиром/ритонавиром не рекомендуется.

Ритонавир в дозе 400 mg elke 12 ч вызвал снижение равновесной AUC вориконазола в среднем на 39%. Не рекомендуется одновременное применение вориконазола с препаратом Калетра.

Antibacteriële

Лопинавир/ритонавир может вызвать умеренное повышение AUC кларитромицина. У пациентов с нарушением функции почек или печени целесообразно снижение дозы кларитромицина при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Антимикобактериальные средства

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 dagen C_max и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 en 5.7 keer respectievelijk. С учетом этих данных при лечении лопинавиром/ритонавиром рекомендуется снижение дозы рифабутина на 75% (dwz. naar 150 mg om de andere dag of 3 keer per week). Может потребоваться дополнительное снижение дозы рифабутина.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, назначать рифампицин в комбинации с препаратом Калетра не следует. Подобная комбинация может привести к ухудшению вирусологического ответа и потенциальному развитию резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Антипаразитарные средства

При лечении лопинавиром/ритонавиром возможно снижение терапевтической концентрации атовахона. Может потребоваться увеличение концентрации последнего.

GCS

Дексаметазон может вызвать повышение активности изофермента CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Dihydropyridine calciumantagonisten

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Fondsen, улучшающие эректильную функцию

Fondsen, улучшающие эректильную функцию, применять следует при частом контроле побочных эффектов и в пониженных дозах: sildenafil – 25 mg elke 48 Nee; tadalafil – niet >10 mg elke 72 Nee; варденафил – niet >2.5 mg elke 72 Nee.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изофермента CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, incl. rhabdomyolyse.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изофермента CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение C_max и AUC аторвастатина в 4.7 en 5.9 keer respectievelijk. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изоферментов CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром. Если показано лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в период терапии препаратом Калетра, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Immunosuppressieve

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром. Рекомендуется более частый контроль концентраций иммунодепрессантов в плазме, пока их уровни в крови не стабилизируются.

Methadon

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме. Рекомендуется контроль концентрации метадона в плазме.

Оральные контрацептивы и пластыри

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с оральными контрацептивами или пластырями, die oestrogenen bevatten, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.

Клинически значимое взаимодействие не ожидается

Проведенные исследования не выявили клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с дезипрамином, омепразолом и ранитидином.

С учетом сведений о метаболизме не ожидается клинически значимого взаимодействия с флувастатином, dapsonom, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом у пациентов с нормальной функцией печени или почек.

Voorwaarden voor de levering van apotheken

Het geneesmiddel wordt afgegeven onder de voorgeschreven.

Voorwaarden en bepalingen

Капсулы и раствор для приема внутрь следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С (in de koelkast). Houdbaarheid - 2 jaar.

Вне холодильника препарат можно хранить при температуре не выше 25°С в течение 42 d (6 weken), после этого остаток следует уничтожить. Рекомендуется написать на флаконе с раствором для приема внутрь дату, когда препарат был извлечен из холодильника.

Таблетки Калетра следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Houdbaarheid - 2 jaar.