Lopinavir

Wanneer ATH: J05AE06

Farmacologische werking

Antiviraal middel, proteaseinhibitor voor HIV-1 en HIV-2. HIV-protease-inhibitie voorkomt dat de synthese van virale eiwitten, dat leidt tot de vorming van незрелого и неспособного к инфицированию вируса.

Farmacokinetiek

EC50 лопинавира in vitro примерно в 10 Eenmaal lager dan zo'n ritonavir.

При Css в плазме крови лопинавир приблизительно на 98-99% bindt aan eiwitten. Лопинавир связывается как с кислым α1-гликопротеином, Dus met albumine, но имеет более высокое сродство к кислому α1-гликопротеину.

Лопинавир первично подвергается интенсивному окислительному метаболизму с участием изоферментом системы цитохрома Р450 гепатоцитов почти исключительно под воздействием изофермента CYP3A4. In bloedplasma, niet minder 13 oxidatieve metabolieten van lopinavir. Belangrijkste metabolieten, met antivirale activiteit, zijn 4-ox- en 4 hydroxymetaboliet isomere paren.

Выводится с преимущественно с калом (неизмененный лопинавир – 19.8%) , меньшая часть – urine (неизмененный лопинавир – 2.2%).

Lopinavira -klaring wanneer orale toediening 5,98 ± 5,75 l/h is.

Getuigenis

AIDS (в составе комбинированной терапии с ритонавиром).

Doseringsschema

Individu, в зависимости от возраста пациента, применяемой лекарственной формы и схемы терапии.

Bijwerking

Bijwerkingen, наблюдавшиеся при применении комбинации лопинавира и ритонавира.

Uit het spijsverteringsstelsel: buikpijn, diarree, dysfagie, indigestie, winderigheid, braken, misselijkheid.

Vanuit de centrale en perifere zenuwstelsel: slapeloosheid, hoofdpijn, depressie, paresthesie.

Cardiovasculair systeem: arteriële hypertensie, vasculaire aandoeningen.

Metabolisme: anorexia, gewichtsverlies.

Op het gedeelte van het voortplantingssysteem: Mannelijk hypogonadisme, amenorrhea, verminderd libido.

Van de kant van de huid en het onderhuidse vet: lipodystrofie, huiduitslag.

Ander: asthenie, koorts, rillingen, bronchitis, spierpijn.

Contra

Печеночная недостаточность тяжелой степени, одновременное применение с астемизолом, terfenadine, midazolamom, triazolamom, cizapridom, pimozidom, alkaloidami sporыnьi (incl. ergotamine, digidroergotamin, ergometrine, metylegommetine), lovastatine, simvastatine, St. John's Wort, rifampicine, voriconazol; повышенная чувствительность к лопинавиру.

Zwangerschap en borstvoeding

Zwangerschap mag alleen, wanneer de beoogde voordelen voor de moeder zwaarder weegt dan het potentiële risico voor de foetus.

Indien nodig, moet het gebruik tijdens borstvoeding de kwestie van de beëindiging van de borstvoeding te beslissen.

Waarschuwingen

С осторожностью применять при вирусном гепатите В и С, cirrhosis, milde tot matige leverinsufficiëntie, повышении активности печеночных ферментов, Hemofilie A en B, dyslipidemie (incl. NCEP, hypertriglyceridemie), bij oudere patiënten (senior 65 jaar).

In het proces van postmarketingobservatie bij HIV-geïnfecteerde patiënten, het ontvangen van proteasenremmers, Gevallen van ontwikkeling en decompensatie van diabetes en hyperglykemie werden geregistreerd. In sommige gevallen moesten insuline- of orale hypoglycemische middelen worden voorgeschreven (of verhoog hun doses). Soms ontwikkelde diabetische ketoacidose zich. Bij sommige patiënten bleef hyperglykemie na de afschaffing van de proteaseremmer. Rapporten over deze gevallen zijn vrijwillig ontvangen, Daarom is het niet mogelijk om hun frequentie en verbinding te evalueren met behulp van proteaseremmers.

Bij patiënten met progressieve HIV -infectie is het risico op het ontwikkelen van hypertriglyceridemie en pancreatitis verhoogd.

Bij het bestuderen van proteaseremmers werd kruis -resistentie van verschillende ernst geregistreerd. В настоящее время изучается влияние лопинавира на эффективность последующей терапии другими ингибиторами протеазы.

Bij patiënten met hemofilie type A en B worden gevallen van bloedingen beschreven bij de behandeling van proteaseremmers, inclusief spontane vorming van subcutane hematomen en de ontwikkeling van hemarthrose. Sommige patiënten kregen aanvullende doses factor VIII voorgeschreven. In meer dan de helft van de gevallen werd de behandeling met proteaseremmers voortgezet. De causale relatie of het mechanisme voor de ontwikkeling van dergelijke ongewenste fenomenen bij de behandeling van proteasenremmers zijn niet vastgesteld.

На фоне антиретровирусной терапии наблюдалось перераспределение/накопление жира с отложением его в центральных частях тела, achteraan, Nek, verschijning “buffelbult”, afname van vetafzettingen op het gezicht en ledematen, Het vergroten van de borstklieren en Kushurgoid. Het mechanisme en verre gevolgen van deze ongewenste fenomenen zijn onbekend. Hun verbinding met therapie is niet tot stand gebracht.

Voordat de behandeling en regelmatig tijdens de therapie beginnen, moeten triglyceriden en cholesterolspiegels worden gecontroleerd. In aanwezigheid van lipidenaandoeningen is de juiste therapie aangegeven.

Patiënten, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, incl. с применением сочетания лопинавира и ритонавира, De ontwikkeling van het immuniteitsherstelsyndroom werd waargenomen. На фоне восстановления иммунной функции в начале комбинированной терапии возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (incl. Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculose, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), Wat kan aanvullend onderzoek en behandeling vereisen.

Повышение уровня АЛТ и АСТ наблюдалось при применении комбинации лопинавир/ритонавир в более высоких дозах в сочетании с рифампицином. В период лечения необходимо тщательно контролировать функцию печени.

Bekend, dat veel factoren een rol spelen in de etiologie van osteonecrose (incl. Ontvangst van GKS, alcohol misbruik, hoge BMI, Ernstige immunosuppressie). In het bijzonder, сообщается о случаях развития остеонекроза у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или длительным применением комбинированной антиретровирусной терапии. Daarom moeten dergelijke patiënten een beroep op de arts aanbevelen wanneer de pijn verschijnt, Stijfheid in de gewrichten en verminderde motorfunctie.

Bij het gebruik van lopinavir/ritonavir bij ouderen moet voorzichtigheid worden veroorzaakt, Gezien de verhoogde frequentie van afname van de leverfunctie, nier- of hart, сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии.

Безопасность и фармакокинетика лопинавира/ритонавира у детей в возрасте менее 6 мес не установлены. У ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 6 Maanden voor 12 лет профиль нежелательных явлений в клиническом исследовании был сходным с таковым у взрослых. Het gebruik van Lopinavir/Ritonavir 1 раз/ не изучалось у детей.

Geneesmiddelinteracties

Лопинавир ингибирует изофермент CYP3A4 . Одновременное применение лопинавира и препаратов, gemetaboliseerd door het isoenzyme CYP3A (incl. антагонистов кальция производных дигидропиридина, remmers van HMG-CoA-reductase-remmers, иммунодепрессантов и сильденафила) kan leiden tot een toename van hun concentraties in plasma en het versterken of uitbreiden van het therapeutische effect en bijwerkingen.

Het risico op een significante toename van AUC (≥3 keer) Tegen de achtergrond van de behandeling met lopinavir/ritonavir, de hoogste met het gelijktijdige gebruik van medicijnen, активно метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A и подвергающихся метаболизму при “eerste pas” via de lever.

Lopinavir/ritonavir in vivo induceert zijn eigen metabolisme en veroorzaakt een toename van de biotransformatie van sommige geneesmiddelen, metaboliseren onder de werking van isoenzyme onder de werking van isoenzym cytochroom P450 en door glucatie.

Lopinavir/ritonavir wordt gemetaboliseerd onder de werking van CYP3A isoenzymen. Het gelijktijdige gebruik van lopinavir/ritonavir met inductoren van dit isoenzyme kan leiden tot een afname van de concentraties van lopinavir in plasma en zijn therapeutische effect. Andere geneesmiddelen, Cyrza -isoenzymen remmen, kan een toename van de concentratie lopinavir in plasma veroorzaken, Hoewel deze veranderingen niet werden opgemerkt met het gelijktijdige gebruik van ketoconazol.

Met het gelijktijdige gebruik van ritonavir of het gebruik van lopinavir/ritonavir in een combinatie met oud en lamivudine, was er geen verandering in de farmacokinetiek van lopinaviret.

Лопинавир/ритонавир вызывает повышение концентрации тенофовира в плазме крови (механизм взаимодействия неизвестен).

При лечении ингибиторами протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы наблюдались повышение активности КФК, mialgii, myositis, zelden – raʙdomioliz.

У ВИЧ-инфицированных детей наблюдалось снижение концентрации лопинавира при одновременном применении невирапина. Het effect van nevyrapine bij hiv-positieve volwassenen kan vergelijkbaar zijn met dat bij kinderen, die kan leiden tot een afname van de concentratie van lopinavir. De klinische betekenis van farmacokinetische interactie is onbekend.

Увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 600/150 mg 2 в комбинации с эвафирензом приводит к увеличению концентрации лопинавира в плазме крови на 36% и ритонавира от 56-92% Vergeleken met de ontvangst van lopinavir/ritonavir in de dosis 400/100 mg 2 без эвафиренза.

Эвафиренз и невирапин могут индуцировать активность изоферментов CYP3A и, respectievelijk, Verminder de concentraties van andere proteasenremmers.

Делавирдин может вызвать повышение концентрации лопинавира в плазме.

Lopinavir/ritonavir kan een toename van de Amprenavir -concentratie veroorzaken. При комбинации лопинавир/ритонавир с ампренавиром вызывает снижение концентрации лопинавира.

Лопинавир/ритонавир может вызвать повышение концентрации индинавира в плазме крови, Tegelijkertijd verandert de AUC niet significant. Bij het gebruik van Lopinavir/ritonavir in een dosis 400/100 mg 2 может потребоваться снижение дозы индинавира. Lopinavir/ritonavir mag niet worden gebruikt 1 раз/ в комбинации с индинавиром.

Lopinavir/ritonavir kan een toename van de concentratie van niet -lfinavir en zijn M8 -metaboliet veroorzaken.

De combinatie van lopinavir/ritonavir met niet -lfinavir leidt tot een afname van de concentratie van lopinavir.

Met het gelijktijdige gebruik van lopinavir/ritonavir met ritonavir in de dosis 100 mg 2 наблюдалось повышение AUC лопинавира на 33% и Сmin на 64% Vergeleken met die bij het gebruik van alleen lopinavir/ritonavir in de dosis 400/100 mg 2

Lopinavir/ritonavir kan een toename van de concentratie saquinavir veroorzaken. При одновременном применении саквинавира в дозе 800 mg 2 с лопинавиром/ритонавиром отмечалось повышение AUC, Cmax и Сmin по сравнению с таковыми при применении саквинавира в дозе 1200 mg 3 Bij het gebruik van Lopinavir/ritonavir in een dosis 400/100 mg 2 может потребоваться снижение дозы саквинавира. Применение лопинавира/ритонавира в комбинации с саквинавиром 1 раз/ не изучалось.

Концентрации амиодарона, бепридила, лидокаина и хинидина могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Concentraties fenimine, xinidina, Erytromycine en clarithromycine kunnen toenemen met de daaropvolgende verlenging van het QT -interval en de ontwikkeling van bijwerkingen van het cardiovasculaire systeem tijdens het gebruik van lopinavir/ritonavir.

Met gelijktijdig gebruik met ritonavir/lopinavir, kan de concentratie van vincristine en vinblastine in het plasma met de daaropvolgende potentiële toename van de frequentie van bijwerkingen toenemen, die kenmerkend zijn voor deze medicijnen.

Lopinavir/ritonavir kan een afname van de concentratie van warfarine veroorzaken (рекомендуется контроль МНО).

Fenobarbital, фенитоин и карбамазепин индуцируют изоферменты CYP3A и могут вызвать снижение концентрации лопинавира.

Serumconcentraties van itraconazol en ketoconazol kunnen toenemen met gelijktijdig gebruik met lopinavir/ritonavir.

Lopinavir/ritonavir kan een matige toename van de AUC Clarithromycine veroorzaken.

При одновременном применении рифабутина и лопинавира/ритонавира в течение 10 дней Cmax и AUC рифабутина (самого препарата и активного 25-О-дезацетилового метаболита) повышаются в 3.5 en 5.7 keer respectievelijk.

Учитывая значительное снижение концентрации лопинавира при одновременном применении с рифампицином, возможно ухудшение вирусологического ответа и потенциальное развитие резистентности к лопинавиру/ритонавиру, всему классу ингибиторов протеазы или другим антиретровирусным препаратам.

Дексаметазон может вызвать повышение активности изоферментов CYP3A и снижение концентрации лопинавира.

Комбинация с лопинавиром/ритонавиром может привести к повышению концентрации флутиказона и снижению сывороточной концентрации кортизола.

Сывороточные концентрации фелодипина, нифедипина и никардипина могут повыситься при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир может вызвать значительное повышение плазменных концентраций ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизирющихся под действием изоферментов CYP3A, таких как ловастатин и симвастатин. Не рекомендуется комбинация лопинавира/ритонавира со статинами, поскольку увеличение концентраций статинов может привести к развитию миопатии, incl. rhabdomyolyse.

Метаболизм аторвастатина менее зависим от изоферментов CYP3A. При одновременном применении аторвастатина с лопинавиром/ритонавиром наблюдается повышение Cmax и AUC аторвастатина в 4.7 en 5.9 keer respectievelijk. В комбинации с лопинавиром/ритонавиром аторвастатин следует применять в минимальных дозах.

Признаков клинически значимого взаимодействия лопинавира/ритонавира с правастатином не выявлено. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от изофермента CYP3A, поэтому они не должны взаимодействовать в лопинавиром/ритонавиром.

Концентрации циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут повышаться при одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром.

Лопинавир/ритонавир вызывает снижение концентрации метадона в плазме.

Учитывая возможность снижения концентрации этинилэстрадиола в плазме при одновременном применении лопинавира/ритонавира с пероральными контрацептивами или пластырями, die oestrogenen bevatten, целесообразны другие или дополнительные меры контрацепции.