СПРАЙСЕЛ

Bahan aktif: Dasatinib
Apabila ATH: L01XE06
KFG: Ubat anti-kanser. Proteintirozinkinazy penindas
ICD-10 kod (keterangan): C91.0, (C) 92.1
Apabila FMC: 22.06
Pengeluar: BRISTOL-MYERS SQUIBB syarikat (Amerika Syarikat)

Borang dos, komposisi dan pembungkusan

Tablet, Filem bersalut putih atau hampir putih, pusingan, lenticular, dilabelkan “BMS” di satu pihak dan “527” – lain.

Eksipien: monohydrate laktosa, microcrystalline selulosa, giproloza, kroskarmelloza natrium, magnesium stearat, Opadry белый (Titanium dioksida, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 Pieces. – флаконы полиэтиленовые* (1) – pek kadbod.

Tablet, Filem bersalut putih atau hampir putih, Oval, lenticular, dilabelkan “BMS” di satu pihak dan “528” – lain.

Eksipien: monohydrate laktosa, microcrystalline selulosa, giproloza, kroskarmelloza natrium, magnesium stearat, Opadry белый (Titanium dioksida, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 Pieces. – флаконы полиэтиленовые* (1) – pek kadbod.

Tablet, Filem bersalut putih atau hampir putih, pusingan, lenticular, dilabelkan “BMS” di satu pihak dan “524” – lain.

Eksipien: monohydrate laktosa, microcrystalline selulosa, giproloza, kroskarmelloza natrium, magnesium stearat, Opadry белый (Titanium dioksida, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 Pieces. – флаконы полиэтиленовые* (1) – pek kadbod.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

Kesan farmakologi

Ubat anti-kanser, ингибитор протеинтирозинкиназы. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, Keluarga JPP (JPP, LCK, YA, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Pharmacokinetics

Penyerapan

Sekali di dalam C_maks дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 tidak. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 kepada 240 mg / hari. При приеме дазатиниба в дозе 100 mg 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Peruntukan

V jelas_d дазатиниба составляет 2505 l, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% dan 93% masing-masing, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 ng / ml.

Metabolisme

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Mungkin, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Pengeluaran

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 kepada 240 mg / hari. T_1/2 дазатиниба составляет 3-5 tidak.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. Selepas satu dos oral ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% dan 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% dan 19% dos, выводимой с мочой и калом, masing-masing, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Farmakokinetik dalam situasi klinikal khas

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Testimoni

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Regimen pelega

Tablet harus ditelan keseluruhan.

Dengan хронической фазе хронического миелолейкоза Dos permulaan yang disyorkan adalah 100 mg 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 mg 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 mg / hari).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза kepada 140 mg 1 masa / hari, pada далеко зашедшем хроническом миелолейкозе dan остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой – kepada 100 mg 2 kali / hari.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Затем терапию возобновляют в прежней дозе. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 hari – делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 mg 1 masa / hari (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 mg 2 kali / hari (второй эпизод) atau 40 mg 2 kali / hari (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 mg 2 kali / hari.

Pesakit-pesakit tua pengubahsuaian dos ini tidak perlu.

Kesan-kesan sampingan

Penentuan kekerapan kesan-kesan sampingan: kerap (≥ 1% – <10%); kadang-kadang (≥0.1% – <1%).

Daripada sistem penghadaman: kerap – cirit-birit, loya, muntah, sembelit, боли в брюшной полости, keradangan membran mukus (включая мукозит/стоматит), gastrik, kolitis, enterocolitis, трещины в области анального отверстия, dysphagia, pelanggaran selera makan; kadang-kadang – esophagitis, язвы верхних отделов ЖКТ, halangan usus, pankreatitis, cholecystitis, hepatitis, Cholestasis, meningkatkan transaminaz, tahap bilirubin, ascites.

Sistem pernafasan: kerap – infiltrates pulmonari, radang paru-paru, asma, edema pulmonari, Asri 15S7 pleura, batuk, sesak nafas; kadang-kadang – bronchospasm, Sindrom kesukaran pernafasan akut, ретикулярная асфиксия.

CNS: kerap – rasa perversion, mengantuk, pengsan, gegaran, sawan; kadang-kadang – amnesia, edaran serebral, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Daripada sistem hematopoietik: kerap – thrombocytopenia, anemia, neutropenia; kadang-kadang – снижение коагуляции, eritroblastopenia.

Pada bahagian sistem otot: kerap – myositis, kelemahan otot, мышечная скованность; kadang-kadang – Tendonitis, rhabdomyolysis.

Kardio-vaskular sistem: kerap – denyutan jantung, angina, kardiomegalija, infarksi miokardium, berkelip Panas, mengurangkan atau meningkatkan iklan; kadang-kadang – pericarditis, tachycardia ventrikular, Sindrom koronari akut, myocarditis, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Daripada sistem kencing: kerap – kerap kencing, kegagalan buah pinggang; kadang-kadang – proteinuria.

Dari sistem reproduktif: kerap – gynecomastia; kadang-kadang – penyelewengan haid, nafsu berahi semakin berkurangan.

Dari deria: kerap – konjunktivitis, mata kering, sonitus, vertigo.

Reaksi dermatologi: kerap – retensi cecair (поверхностные отеки), alopecia, kulit kering, Jerawat, gatal-gatal, dermatitis (включая экзему), photosensitization, изменения ногтей, нарушения пигментации; иногда – язвенные поражения кожи, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматоз, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Oleh Makmal penunjuk: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, hyperuricemia (синдром опухолевого лизиса); kadang-kadang – hypoalbuminemia, нарушение агрегации тромбоцитов, hypocalcemia, hypophosphatemia.

Lain-lain: kerap – kelemahan, jangkitan herpetic, sepsis (включая фатальный); kadang-kadang – hipersensitiviti.

Kontra

- Mengandung;

- Laktasi (menyusukan bayi);

- Kanak-kanak dan remaja sehingga 18 tahun (Keselamatan dan keberkesanan tidak telah dipasang);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

C berhati-hati следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью.

Semasa hamil dan laktasi

Dadah adalah contraindicated untuk kegunaan semasa hamil dan laktasi (menyusukan bayi).

Arahan khas

Awas! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись – Do not eat. Contents: Silica Gel – Не есть. Kandungan: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Угнетение костного мозга

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 dan 4 степени по классификации NCI CTC) thrombocytopenia, anemia dan neutropenia. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 bulan rawatan, а затем ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Pendarahan

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные, зарегистрированы у менее 1% pesakit, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% pesakit; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% pesakit.

Pengekalan cecair

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% pesakit, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% dan 1% pesakit, masing-masing. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% pesakit. Dalam 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии dengan включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

Удлинение интервала QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT_dengan или с риском его удлинения (dengan hypokalemia, hypomagnesemia, Sindrom QT panjang kongenital, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять интервал QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 atau 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 atau 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 atau 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Overdose

Menerangkan 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

Rawatan: наблюдение, jika perlu – terapi gejala.

Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan

CYP3A4 Inhibitors (sebagai contoh, ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, нельфинавир, ritonavir, Saquinavir, телитромицин) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 mg / hari.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Pesakit, получающим индукторы CYP3A4 (sebagai contoh, Dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, Phenobarbital), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 h sebelum atau selepas 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (sebagai contoh, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и Спрайсела не рекомендуется.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как альфентанил, astemizol, terfenadin, Cisapride, cyclosporine, fentanyl, pimozide, quinidine, Sirolimus, такролимус и производные спорыньи (ergotamine, Dihydroergotamine), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Bidang farmasi

Dadah ini dihasilkan di bawah preskripsi.

Menyimpan terma dan syarat

Ubat perlu disimpan daripada jangkauan kanak-kanak pada suhu antara 15 ° hingga 30 ° c. Tarikh tamat tempoh – 2 tahun.