Dasatinib

Apabila ATH:
L01XE06

Kesan farmakologi

Antineoplastic, proteintirozinkinaz penindas: BCR-ABL, Keluarga JPP (JPP, LCK, YA, FYN), c-KIT, Beta EPHA2 dan PDGFR. Berkaitan dengan banyak формами ABL киназы, активен в лейкозных клеточных линиях, как чувствительных, так и резистентных к иматинибу. Ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. Преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных сигнальных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, НСК) и гиперэкспрессией гена лекарственной полирезистентности.

Pharmacokinetics

TCmax — 0,5–6 ч, AUC и элиминация пропорциональны дозе 15–240 мг/сут. Bilakah dos 100 mg 30 мин после приема жирной пищи AUC увеличивается на 14% (влияние пищи не имеет клинического значения). Объем распределения — 2505 l (значительно распределяется во внесосудистом пространстве). Связь с белками дазатиниба — 96%, его активного метаболита — 93%, и независит от концентрации в диапазоне 100–500 нг/мл. Метаболизируется с участием ферментов ЗА4 цитохрома Р450, флавин-содержащей монооксигеназы 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы. CYP3A4 является главным ферментом, участвующим в образовании активного метаболита. AUC активного метаболита — 5% от AUC дазатиниба, т.о. активный метаболит не оказывает значимого фармакологического действия. В микросомах печени дазатиниб проявляет слабое, независимое от времени ингибирующее действие в отношении CYP3A4. T1/2 — 3–5 ч. Paparan (untuk 10 hari) главным образом кишечником — 85% (19% dalam bentuk tidak berubah), почками — 4% (0,1% dalam bentuk tidak berubah).

Testimoni

Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации, лимфоидного или миелоидного бластного криза (при неэффективности предыдущей терапии, включая иматиниб). Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (при неэффективности предыдущей терапии).

Kontra

Hipersensitiviti, kehamilan, laktasi, kanak-kanak dan remaja (kepada 18 tahun).

Dengan berhati-hati. Kegagalan hepatik.

Regimen pelega

Ke arah dalam, akan proglatawaya, tidak kira makan.

При хронической фазе хронического миелолейкоза 100–140 мг 1 masa (pada waktu pagi atau petang) atau 100 mg 2 раза в день при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.

В остальных случаях по 70 mg 2 sekali sehari (pada masa penghantaran) atau 140 mg 1 sekali sehari (perut yang kosong).

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50000/мкл (при хроническом миелолейкозе в хронической фазе) следует сделать перерыв в лечении до достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1000/мкл и числа тромбоцитов более 50000/мкл. Затем терапию возобновляют в прежней дозе.

Если число тромбоцитов менее 25000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл (Untuk maklumat lanjut 7 hari) — делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 mg 1 sekali sehari (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1000/мкл и числа тромбоцитов более 20000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе.

В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 mg 2 sekali sehari (второй эпизод) atau 40 mg 2 sekali sehari (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 mg 2 sekali sehari.

Kesan-kesan sampingan

Kekerapan: kerap (lebih 1/100 kurang 10/100), tidak kerap (lebih 1/1000 kurang 1/100).

Daripada sistem penghadaman: часто — диарея, loya, muntah, sembelit, sakit perut, воспаление слизистых оболочек полости рта (включая мукозит/стоматит), gastrik, kolitis, enterocolitis, rekahan dubur, dysphagia, pelanggaran selera makan; нечасто — эзофагит, язвы верхних отделов ЖКТ, halangan usus, pankreatitis, cholecystitis, hepatitis, Cholestasis, meningkatkan transaminaz, hiperbilirubinemia, ascites.

Setiap kulit dan kulit: часто — алопеция, kulit kering, Jerawat, gatal-gatal, dermatitis (включая экзему), photosensitization, изменения ногтей, нарушения пигментации; нечасто — кожные язвы, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Sistem pernafasan: часто — легочные инфильтраты, radang paru-paru, asma bronchial, edema pulmonari, Asri 15S7 pleura, batuk, sesak nafas; нечасто — бронхоспазм, Sindrom kesukaran pernafasan akut, ретикулярная асфиксия.

CNS: часто — сонливость, pengsan, gegaran, sawan; нечасто — амнезия, edaran serebral, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Oleh organ Hematopoiesis: часто — тромбоцитопения, anemia, neutropenia; нечасто — гипокоагуляции, eritroblastopenia.

Sistem muskuloskeletal: часто — миозит, kelemahan otot, мышечная скованность; нечасто — тендинит, rhabdomyolysis.

Oleh SSS: часто — тахикардия, angina, kardiomegalija, infarksi miokardium, «приливы» жара, peningkatan/pengurangan dalam neraka; нечасто — перикардит, tachycardia ventrikular, Sindrom koronari akut, myocarditis, удлинение интервала QTc на ЭКГ.

Daripada sistem kencing: часто — учащенное мочеиспускание, kegagalan buah pinggang; нечасто — протеинурия.

Sistem pembiakan: часто — гинекомастия; нечасто — нарушения менструального цикла, nafsu berahi semakin berkurangan.

Dari deria: часто — конъюнктивит, mata kering, sonitus, vertigo; rasa perversion.

Makmal petunjuk: часто — повышение активности КФК, повышение концентрации тропонина, hyperuricemia (синдром опухолевого лизиса); нечасто — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, hypocalcemia, hypophosphatemia.

Lain-lain: часто — слабость, jangkitan herpetic, sepsis (включая фатальный), enterocolitis, retensi cecair (edema periferal); нечасто — гиперчувствительность.

Overdose

Rawatan: terapi gejala.

Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan

Следует избегать совместного применения с ингибиторамими CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, erythromycin, clarithromycin, atazanavir, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, Saquinavir, телитромицин) — повышение концентрации дазатиниба в плазме крови. В случае необходимости совместного применения дозу дазатиниба уменьшают на 20–40 мг/сут.

При совместном применении с индукторами CYP3A4 (Dexamethasone, phenytoin, carbamazepine, rifampicin, Phenobarbital) концентрация дазатиниба в плазме снижается. Следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать данный фермент.

Препараты зверобоя продырявленного снижает концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому их совместное использование не рекомендуется.

Одновременное применение с антацидами нежелательно; при необходимости их принимают за 2 h sebelum atau selepas 2 ч после приема дазатиниба.

Подавление секреции HCl блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (фамотидином и омепразолом) уменьшает концентрацию дазатиниба. Их совместное применение не рекомендуется.

Субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (алфентанил, astemizol, terfenadin, Cisapride, cyclosporine, fentanyl, pimozide, quinidine, Sirolimus, tacrolimus, ergotamine, Dihydroergotamine) следует использовать с осторожностью при совместном применении с дазатинибом.

Arahan khas

При лечении могут возникать тяжелая тромбоцитопения, anemia dan neutropenia, чаще у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой. Угнетение костного мозга обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы препарата.

Полный клинический анализ крови следует проводить 1 раз в неделю в первые 2 bulan rawatan, kemudian 1 раз в месяц или чаще (по клиническим показаниям).

При тяжелой тромбоцитопении могут наблюдаться кровотечения, кровоизлияния в головной мозг, включая фатальные.

Может наблюдаться задержка жидкости (плевральный, перикардиальный выпот, выраженный асцит, pada amnya bengkak, edema pulmonari).

Задержка жидкости корректируется диуретиками или короткими курсами ГКС, при выраженном плевральном выпоте может потребоваться оксигенотерапия и торакоцентез.

Дазатиниб используют с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QTс или с риском его удлинения (hypokalemia, hypomagnesemia, врожденный синдром удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и др. HP, способными удлинять интервал QT, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До лечения дазатинибом следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Увеличение активности трансаминаз, hiperbilirubinemia 3 atau 4 Art., гипокальциемия и гипофосфатемия 3 atau 4 Perkara. наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза, с острым лимфобластным лейкозом с положительной филадельфийской хромосомой.

Нормализация активности трансаминаз и/или концентрации билирубина наступает после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Купирование гипокальциемии 3 atau 4 Perkara. проводится препаратами Ca2+ (dalam).