MABTHERA

Bahan aktif: Rituximab
Apabila ATH: L01XC02
KFG: Ubat anti-kanser. Antibodi Monoklonalynыe
ICD-10 kod (keterangan): C82, (C) 83.3, (C) 52.9, M05
Apabila FMC: 05.02.01
Pengeluar: F. Hoffmann-La Sdn Bhd Sdn Bhd. (Switzerland)

Borang dos, komposisi dan pembungkusan

Menumpukan perhatian untuk penyelesaian untuk infusions di jelas atau sedikit terbuat Dr batu, kuning berwarna atau cahaya dalam warna.

Eksipien: natrium sitrat dihidrat, polysorbate 80, Natrium Klorida, asid hidroklorik cair atau natrium Hidroksida, air d / dan.

10 ml – botol yang diperbuat daripada kaca kelas hydrolytic 1 EF (2) – pek kadbod.

Menumpukan perhatian untuk penyelesaian untuk infusions di jelas atau sedikit terbuat Dr batu, kuning berwarna atau cahaya dalam warna.

Eksipien: natrium sitrat dihidrat, polysorbate 80, Natrium Klorida, asid hidroklorik cair atau natrium Hidroksida, air d / dan.

50 ml – botol yang diperbuat daripada kaca kelas hydrolytic 1 EF (1) – pek kadbod.

Kesan farmakologi

Perubatan imunisasi biologi produk, Ia adalah monoklonal antibodi tetikus / manusia kimera, yang mengikat secara khusus kepada CD20 transmembran antigen. Antigen ini terletak pada pra-limfosit B dan limfosit B matang, tetapi tiada pada sel stem hematopoietik, sel pro-B, sel plasma biasa, sel-sel tisu lain dan menyatakan lebih, daripada dalam 95% kes dengan limfoma sel B bukan Hodgkin. CD20 dinyatakan pada sel selepas mengikat dengan antibodi itu tidak dihayati dan tidak lagi melakukan dengan membran sel ke dalam ruang extracellular. CD20 tidak beredar dalam plasma sebagai antigen percuma, dan oleh itu, tidak bersaing untuk mengikat kepada antibodi.

Rituximab mengikat kepada antigen CD20 pada B-limfosit dan memulakan tindak balas imunologi, pengantara lysis B-sel. Mekanisme lisis sel yang mungkin termasuk sitotoksisiti yang bergantung kepada pelengkap, sitotoksisiti selular yang bergantung kepada antibodi dan induksi apoptosis. Rituximab menyedarkan garis limfoma sel B manusia kepada kesan sitotoksik ubat kemoterapi tertentu secara in vitro.

Bilangan sel-sel B dalam darah periferi selepas pentadbiran pertama dadah dikurangkan di bawah normal, dan mula pulih pada pesakit dengan penyakit malignan hematologi melalui 6 Bulan, mencapai nilai normal melalui 9-12 bulan selepas selesai terapi. Pada pesakit dengan penurunan arthritis rheumatoid berpanjangan dalam bilangan sel-sel B berbeza, bagi kebanyakan pesakit, terapi susulan ditetapkan sehingga bilangan mereka dipulihkan sepenuhnya.

Antibodi anti-chimeric telah dikesan dalam 1.1% (4 daripada 356) memeriksa pesakit dengan limfoma bukan Hodgkin dan 10% – dengan artritis reumatoid.

Pharmacokinetics

Bebas-Hodgkin's lymphoma

Pada pesakit dengan limfoma sel B berulang, kepekatan serum rituximab dan T_1/2 meningkat dengan peningkatan dos. Selepas infusi intravena pertama dalam dos 375 mg/m² T_1/2 rituximab adalah 76.3 tidak, selepas infusi ke-4 – 205.8 tidak. C_maks selepas infusi 1 adalah 205.6 ug / ml, selepas infusi ke-4 - 464.7 ug / ml, pelepasan plasma – 0.0382 l/h dan 0.0092 l/h masing-masing. Perbezaan individu dalam kepekatan serum ubat agak ketara.. Dengan rawatan yang berkesan, kepekatan serum rituximab jauh lebih tinggi. Kepekatan dadah berkorelasi negatif dengan magnitud beban tumor.. Jejak rituximab boleh didapati di dalam badan untuk 3-6 bulan selepas infusi terakhir.

Pada pesakit dengan kepekatan serum sel limfoma rituximab besar meresap setanding pada pesakit dengan non-Hodgkin Lymphoma ini, gred rendah atau folikel, menerima dos ubat yang sama.

Rheumatoid arthritis

Selepas dua infusi intravena oleh 1000 mg rehat 2 minggu C_maks rituximab – 369 ug / ml, purata T_1/2 – 19.2-20.8 SUT, kelegaan sistem purata - 0.23 l / hari dan V_d dalam keseimbangan - 4.6 l.

Farmakokinetik dalam situasi klinikal khas

Dalam_d dan pelepasan rituximab yang diselaraskan untuk kawasan permukaan badan pada lelaki adalah lebih tinggi sedikit, berbanding wanita; tiada pelarasan dos rituximab diperlukan.

Data mengenai farmakokinetik pada pesakit yang kekurangan buah pinggang dan hati tidak hadir.

Testimoni

Bebas-Hodgkin's lymphoma:

- berulang atau tahan kemoterapi-sel, CD20 positif limfoma Hodgkin, gred rendah, atau folikel;

- limfoma folikel, peringkat III-IV dalam kombinasi dengan skim CVP kemoterapi pada pesakit sebelum ini tidak dirawat;

- limfoma folikel, sebagai terapi penyelenggaraan selepas tindak balas kepada terapi induksi;

- Limfoma bukan Hodgkin sel B besar resap CD20 positif, dalam kombinasi dengan kemoterapi CHOP.

Rheumatoid arthritis (Borang aktif) pada orang dewasa dalam kombinasi dengan methotrexate untuk intoleransi atau tindak balas yang tidak mencukupi kepada rejimen terapi semasa, yang terdiri daripada satu atau lebih perencat faktor nekrosis tumor (FNO-a).

Regimen pelega

Rejimen dos standard

Diperkenalkan secara intravena melalui infusi (perlahan-lahan), melalui kateter yang berasingan, dos 375 mg/m², 1 mingguan. Tidak boleh diberikan sebagai bolus IV atau sebagai suntikan IV.

Kelajuan permulaan yang disyorkan infusi pertama adalah 50 mg/j, pada masa hadapan ia boleh ditambah dengan 50 mg/j setiap 30 m, memandu sehingga kelajuan maksimum – 400 mg/j. Infus seterusnya anda boleh mulakan dengan kelajuan 100 mg/h dan peningkatan di dalam 100 mg/j setiap 30 min ke kelajuan maksimum 400 mg/j.

Sebelum setiap infusi MabThera^® premedication adalah perlu (analgesik / antipiretik, sebagai contoh, parasetamol; antihistamin, sebagai contoh, Diphenhydramine). Jika MabThera^® tidak boleh digunakan dalam gabungan dengan kemoterapi CHOP atau CVP, kortikosteroid juga termasuk dalam premedikasi.

Pelarasan dos semasa terapi

Mengurangkan dos rituximab tidak disyorkan. Jika Mabthera^® diberikan dalam kombinasi dengan kemoterapi CHOP atau CVP, pengurangan dos ubat kemoterapi dijalankan mengikut cadangan standard.

Bukan Hodgkin limfoma ini, gred rendah atau folikel

terapi awal: sebagai monoterapi dalam Dewasa – 375 mg/m² 1 mingguan, untuk 4 minggu.

Dalam kombinasi dengan CVP (cyclophosphamide, vynkrystyn, prednisolone): 375 mg/m², pada hari pertama kitaran kemoterapi selepas suntikan IV kortikosteroid sebagai sebahagian daripada rejimen CVP; 8 kitaran (kitaran – 21 hari).

Permohonan semula sekiranya berlaku kambuh: pesakit, bertindak balas terhadap kursus pertama terapi – 375 mg/m² 1 mingguan, untuk 4 minggu.

Terapi sokongan: selepas tindak balas kepada terapi induksi ditetapkan dalam dos 375 mg/m² 1 masa dalam 3 bulan, max 2 tahun atau sebelum perkembangan penyakit.

Limfoma bukan Hodgkin sel B besar meresap

Dalam kombinasi dengan CHOP kemoterapi mengikut skim: 375 mg/m², pada hari pertama setiap kitaran kemoterapi, 8 kitaran, selepas / dalam kortikosteroid yang. komponen litar lain CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin dan vincristine) ditadbir selepas pentadbiran MabThera^®.

Rheumatoid arthritis

terapi awal: naznachayut dos yang 1000 mg masuk/dalam titisan yang, perlahan-lahan, melalui 30 min selepas i / v suntikan methylprednisolone 100 mg, 1 masa dalam 2 dalam seminggu, Kursus rawatan – 2 infusi.

memohon semula mungkin melalui 6 -12 bulan atau lebih selepas kursus pertama terapi: 1000 mg 1 masa dalam 2 dalam seminggu, Kursus rawatan – 2 infusi.

Dalam pesakit ke atas 65 tahun dos pelarasan ini tidak perlu.

Kaedah-kaedah penyelesaian penyediaan dan penyimpanan

Jumlah yang diperlukan daripada mendapat aseptically dadah dan dicairkan kepada kepekatan reka bentuk (1-4 mg/ml) dalam botol infusi (Pakej) dengan 0.9% larutan natrium klorida untuk suntikan atau 5% penyelesaian dextrose (larutan mestilah steril dan bebas pirogen). Bagi kacau perlahan-lahan songsang dalam vial (Pakej) untuk mengelakkan berbuih. Sebelum pengenalan penyelesaian hendaklah diperiksa bagi perkara yang berkaitan atau perubahan warna.

Tidak perlu. Mabtera^® tidak mengandungi bahan pengawet, penyelesaian yang disediakan mesti digunakan dengan segera. Penyelesaian Infusi MabThera yang disediakan^® stabil untuk 12 jam pada suhu bilik atau kurang daripada 24 h pada suhu 2°-8° c. doktor adalah bertanggungjawab bagi penyediaan, syarat dan penyimpanan penyelesaian siap sebelum digunakan.

Keberkesanan rawatan

Bukan Hodgkin limfoma ini, gred rendah atau folikel

Monotherapy

terapi awal, 4 dalam seminggu. Pada pesakit dengan berulang atau tahan kemoterapi B-sel non-Hodgkin Lymphoma ini, gred rendah atau folikel, dirawat dengan MabThera^® dos 375 mg/m² dalam bentuk 4 dalam / infusi 1 mingguan jumlah kadar pengampunan adalah 48%, remisi lengkap - 6%, separa pengampunan - 42%. masa Median kepada perkembangan – 13 Bulan.

Jumlah kadar pengampunan pada pesakit dengan sub-jenis histologic tumor dalam, C dan D (klasifikasi IWF) Ia adalah lebih tinggi, daripada subjenis A (58% dan 12%, masing-masing); pada pesakit dengan diameter tumor terbesar tumpuan kurang 5 melihat – di atas, daripada dengan diameter perapian 7 melihat (53% dan 38% masing-masing) dan pada pesakit dengan penyakit yang berulang sensitif - di atas, daripada himioustoychivym, Tempoh pengampunan kurang 3 Bulan (53% dan 36% masing-masing). Jumlah kadar pengampunan pada pesakit selepas tulang autologous pemindahan sum-sum 78% berbanding dengan 43% pada pesakit tanpa pemindahan sumsum tulang. Kadar tindak balas kepada MabThera terapi^® tidak dikaitkan dengan usia, seks, tahap keganasan, penyakit besar, penyetempatan luka-luka dan tahap LDH. Kami mendapatkan korelasi statistik yang signifikan antara sambutan frekuensi dan luka-luka sumsum tulang: 40% pesakit dengan sum-sum tulang bertindak balas terhadap rawatan berbanding dengan 59% pesakit tanpa penglibatan sumsum tulang (p = 0,0186).

terapi awal, 8 minggu. Pesakit dengan kambuh atau himioustoychivoy B-sel non-Hodgkin Lymphoma ini, gred rendah atau tindak balas keseluruhan folikel adalah sama dengan 57%, masa median kepada perkembangan penyakit sebagai tindak balas kepada terapi adalah 19.4 Bulan (pelbagai 5.3-38.9 Bulan).

Terapi awal untuk penyakit besar-besaran, 4 dalam seminggu. Pada pesakit dengan kambuh atau himioustoychivoy B-sel non-Hodgkin Lymphoma ini, gred rendah atau folikel dengan penyakit besar (diameter fokus tumor ≥10 cm) jawapan umum ialah 36% dan masa median untuk perkembangan penyakit sebagai tindak balas kepada terapi ialah 9.6 Bulan (julat 4.5–26.8 bulan).

Terapi berulang, 4 dalam seminggu. Kekerapan remisi pada pesakit yang dirawat semula adalah setanding dengan kursus pertama terapi.. Pada pesakit dengan limfoma sel B bukan Hodgkin yang berulang atau tahan kemo daripada gred rendah atau folikel dengan tindak balas objektif terhadap rawatan sebelumnya dengan MabThera^® apabila dilantik semula, tindak balas keseluruhan terhadap rawatan dicapai 38%, masa median untuk perkembangan penyakit dalam responden - 17.8 Bulan.

Gabungan dengan CVP (R-CVP)

Dengan terapi gabungan R-CVP (Mabtera^® 375 mg/m² pada hari pertama setiap kitaran, cyclophosphamide 750 mg/m², vynkrystyn 1.4 mg/m² kepada 2 mg / hari pada hari pertama kitaran dan prednison 40 mg/m²/SUT, 1-5 hari; setiap 3 dalam seminggu, dalam semua 8 kitaran) kriteria utama keberkesanan – mengurangkan risiko kegagalan terapi dengan 67% dan peningkatan dalam masa sehingga hilangnya kesan terapeutik dengan 6.7 Bulan sebelum 25.9 Bulan (r<0.0001). Kadar tindakbalas (jawapan penuh, jawapan penuh yang belum disahkan, jawapan separa) dalam kumpulan R-CVP ialah: 80.9% berbanding dengan 57.2 % (r<0.0001). Melalui 18 bulan selepas permulaan terapi, tempoh median tindak balas terhadap rawatan tidak dicapai dalam kumpulan R-CVP dan telah 9.8 bulan dalam kumpulan CVP (r<0.0001). Risiko penyakit berulang menurun sebanyak 70% apabila menetapkan R-CVP (r<0.0001). Kadar kelangsungan hidup tanpa acara 12 bulan terapi adalah 69% dalam kumpulan R-CVP, berbanding dengan 32% dalam kumpulan CVP.

Mabtera^® meningkatkan masa sehingga terapi baru ditetapkan atau kematian, masa untuk perkembangan penyakit dengan 14.5 kepada 27 Bulan (r<0.0001). Melalui 12 bulan u 81% pesakit, dirawat dengan MabThera^®, tiada penyakit berulang, berbanding dengan 58% pesakit, hanya menerima CVP.

Kebaikan gabungan MabThera^® dengan CVP diperhatikan pada semua pesakit, tanpa mengira usia, bilangan lesi extranodal, penglibatan sumsum tulang, meningkatkan tahap LDH, Β₂-mikroglobulin, kehadiran simptom B, kekalahan besar-besaran, bilangan nod yang terjejas, tahap hemoglobin, nilai indeks ramalan antarabangsa (IPI) dan indeks FLIPI pada pesakit dengan limfoma folikel.

Terapi sokongan

Pada pesakit dengan limfoma bukan Hodgkin folikel berulang atau refraktori selepas terapi induksi dengan R-CHOP atau CHOP, terapi penyelenggaraan dengan MabThera^® secara signifikan dan secara statistik meningkatkan kemandirian tanpa perkembangan secara signifikan kepada 42.2 bulan berbanding 14.3 bulan pada pesakit, tidak menerima terapi penyelenggaraan, mengurangkan risiko perkembangan penyakit atau kematian dengan 61%. Jangkaan kelangsungan hidup tanpa perkembangan melalui 12 bulan dalam kumpulan terapi penyelenggaraan adalah 78% berbanding dengan 57% dalam kumpulan kawalan, tidak menerima terapi penyelenggaraan dengan MabThera^®. Terapi sokongan dengan MabThera^® mengurangkan risiko kematian dengan 56%, meningkatkan masa sebelum pelantikan rejimen terapi baru (38.8 bulan berbanding 20.1 Bulan) dan mengurangkan risiko menetapkan rejimen terapi baharu - oleh 50%.

Pada pesakit dengan tindak balas lengkap yang lengkap atau tidak disahkan, MabThera^® sebagai terapi penyelenggaraan dengan ketara meningkatkan kemandirian bebas penyakit dengan 16.5 Bulan sebelum 53.7 bulan dan mengurangkan risiko kambuh semula dengan 67%.

Kebaikan Terapi Sokongan MabThera^® diperoleh untuk semua subkumpulan pesakit tanpa mengira jenis terapi induksi (CHOP atau R-CHOP), tindak balas terhadap terapi induksi (jawapan penuh atau separa), serta tidak mengira usia, seks, peringkat penyakit, nilai IPI, FLIPI, B-gejala, penglibatan sumsum tulang, bilangan nodus limfa yang terjejas dan fokus ekstranodal, bilangan rejimen rawatan terdahulu, tindak balas yang lebih baik terhadap terapi, Tahap LDH, hemoglobin dan β₂-mikroglobulin, tidak termasuk subkumpulan pesakit dengan lesi besar-besaran.

Limfoma bukan Hodgkin sel B besar meresap

Penggunaan skim R-SNOR (Mabtera^® 375 mg/m² pada hari pertama kitaran dalam kombinasi dengan CHOP: cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m², vynkrystyn 1.4 mg/m² secara maksimum 1 mg pada hari pertama kitaran dan prednison 40 mg/m²/hari ke hari 1-5, setiap 3 dalam seminggu, dalam semua 8 kitaran) pada pesakit tua dan nyanyuk yang tidak dirawat (daripada 60 kepada 80 tahun) membawa kepada peningkatan yang ketara secara statistik “tanpa kejadian” kelangsungan hidup dengan 13 kepada 35 Bulan, berbanding hanya menggunakan skim SNOR (p = 0.0001) (untuk “peristiwa” adalah maut, berulang atau perkembangan limfoma, serta pelantikan rejimen terapi baharu). Penggunaan skim R-CHOP mengurangkan risiko kejadian ini dengan 41%. Tindakan susulan median ialah 31 bulan. Kelangsungan hidup keseluruhan dalam kumpulan R-CHOP meningkat dengan ketara kepada 68.2% berbanding dengan 57.4% dalam kumpulan SNOR, manakala risiko kematian menurun sebanyak 33% (p = 0.0094). Rejimen R-CHOP juga melepasi rejimen CHOP dalam kekerapan remisi lengkap menjelang akhir rawatan. (76.2% dan 62.4%, masing-masing; p = 0.0028). Risiko perkembangan penyakit dalam kumpulan R-CHOP dikurangkan sebanyak 46%, dan risiko berulang adalah 51%.

Kelebihan skim R-CHOP tidak bergantung kepada jantina, umur, nilai IPI yang diperbetulkan umur, ECOG, Β₂-mikroglobulin, LDH, albumin, B-gejala, kekalahan besar-besaran, penglibatan dalam proses sumsum tulang dan lesi extranodal.

Rheumatoid arthritis

Rituximab dalam kombinasi dengan methotrexate mengurangkan aktiviti penyakit dengan ketara. Kesan klinikal tidak kurang 20% mengikut kriteria American College of Rheumatologi (AKR20), ditandai dengan majoriti pesakit berbanding monoterapi methotrexate, tanpa mengira faktor titre revmatoidnogo, umur, seks, kawasan permukaan badan, perlumbaan, terapi dan aktiviti penyakit sebelumnya. Peningkatan ketara secara klinikal dan statistik dengan terapi MabThera^® diperhatikan berhubung dengan semua kriteria CRP: bilangan sendi yang bengkak dan sakit, indeks kesakitan, C – reactive protein, faktor reumatoid, bersama-sama dengan menambah baik penilaian keseluruhan keberkesanan rawatan, menurut doktor dan pesakit, menilai keamatan kesakitan mengikut pendapat pesakit, indeks kecacatan.

Rituximab mengurangkan indeks aktiviti penyakit DAS28 dengan ketara. Tindak balas EULAR yang baik hingga sederhana telah dicapai dalam lebih banyak pesakit dengan MabThera^® dengan methotrexate, berbanding monoterapi metotreksat.

Pesakit, dirawat dengan MabThera^®, mencatatkan peningkatan yang ketara dalam indeks ketidakupayaan (mengikut soal selidik penilaian kesihatan - HAQ-DI), kelemahan (FACIT-F) dan peningkatan kedua-dua fizikal, dan penunjuk mental mengikut soal selidik SF-36.

Apabila rituximab ditetapkan, terdapat penurunan ketara dalam kepekatan faktor rheumatoid (pelbagai 45-64%). Kepekatan imunoglobulin, kiraan limfosit, leukosit kekal dalam julat normal, dengan pengecualian penurunan sementara dalam bilangan leukosit semasa yang pertama 4 minggu dari permulaan terapi. Seperti monoterapi MabThera^®, dan dalam kombinasi dengan methotrexate, penurunan ketara dalam penanda keradangan telah dicatatkan (IL-6, CRB, serum protein amyloid jenis A, protein S100 isotypes A8 dan A9).

Kadar tindak balas kepada MabThera terapi^® dalam pesakit yang dirawat semula adalah setanding dengan kursus pertama terapi.

Kesan-kesan sampingan

Tindak balas, berkaitan dengan infusi: menggigil, kelemahan, sesak nafas, dispepsia, loya, ruam, pasang surut, hypotension, hipertensi arteri, demam, gatal, gatal-gatal, kerengsaan tekak, rinitis, tachycardia, muntah, sakit, tanda-tanda sindrom lisis tumor. Dalam sesetengah kes, semasa skim R-SNOR: infarksi miokardium, fibrilasi atrium dan edema pulmonari.

Jangkitan: jangkitan saluran pernafasan (paling biasa nasofaringitis, resdung; bronkitis, radang paru-paru, superinfeksi paru-paru), jangkitan saluran kencing, sepsis, Herpes Kayap (Zoster), kejutan septik, jangkitan implan, septikemia staphylococcal, jangkitan virus yang teruk (muncul semula atau pengaktifan semula) dengan kemungkinan hasil yang membawa maut, disebabkan oleh sitomegalovirus, Varicella zoster, Herpes simpleks, polyomavirus JC (leukoencephalopathy multifokal progresif), virus hepatitis C; tidak pernah – pengaktifan semula hepatitis B virus.

Daripada sistem hematopoietik: leukopenia, neutropenia (melalui 4 minggu atau lebih selepas pentadbiran rituximab terakhir), thrombocytopenia, anemia, febrile neutropenia; kurang 1% – Lymphadenopathy, kegagalan pembekuan; tidak pernah – pancytopenia, peningkatan sementara dalam tahap IgM pada pesakit dengan makroglobulinemia Waldenstrom dengan pulangan berikutnya kepada nilai awalnya selepas 4 bulan; anemia aplastik separa sementara, anemia gemoliticheskaya.

Sistem pernafasan: rinitis, lelehan hidung lendir, bronchospasm, batuk atau batuk yang semakin teruk, penyakit pernafasan, sesak nafas, kegagalan pernafasan akut, infiltrates pulmonari; kurang 1% – Hipoksia, fungsi paru-paru terjejas, obliterans bronkiolitis, asma.

Dari badan secara keseluruhan: kerengsaan tekak, sakit belakang, sakit dada, sakit leher, sakit pada fokus tumor, Sindrom grippopodobnyy, edema periferal, mucositis, pengsan, penurunan berat badan, kegagalan pelbagai organ, sindrom lisis tumor pesat; tidak pernah – penyakit serum; kurang 1% – peningkatan dalam perut, reaksi anafilakticheskie, sakit di tapak suntikan.

Daripada sistem penghadaman: dispepsia, loya, muntah, cirit-birit, tiada selera makan, dysphagia, Vesicular, sembelit, sakit perut, penembusan perut dan / atau usus (berkemungkinan membawa maut).

Kardio-vaskular sistem: hypotension, hipertensi arteri, ortostaticheskaya gipotenziya, tachycardia, bradycardia, aritmia (termasuk takikardia ventrikel dan supraventrikular, fibrilasi Atrium), angina tidak stabil, vasodilation, Kaedah temubual (RCMO) dalam, Bil. trombosis urat dalam pada bahagian kaki, kegagalan jantung, pengurangan pecahan lenting, edema pulmonari, infarksi miokardium; tidak pernah – Vaskulitis, kebanyakannya dermal (leukositoklastik), kemalangan serebrovaskular iskemia.

Dari sistem saraf pusat dan periferi: pening, sakit kepala, paresthesia, hypoesthesia, Migrain, kekeliruan; tidak pernah – neuropati saraf kranial, dengan atau tanpa neuropati periferal (penurunan ketara dalam ketajaman penglihatan, pendengaran, merosakkan deria yang lain, lumpuh saraf muka) pada pelbagai tempoh terapi - sehingga beberapa bulan selepas tamat kursus rawatan dengan MabThera^®, kekeliruan; kurang 1% – gemuruh, kemurungan, kebimbangan, rasa perversion.

Pada bahagian sistem otot: myalgia, arthralgia, otot hypertonicity, kekejangan otot, Osteoartritis.

Di pihak sistem endokrin: gipyerglikyemiya, dekompensasi diabetes mellitus.

Reaksi dermatologi: gatal, ruam, gatal-gatal, peningkatan peluh pada waktu malam, Berpeluh, alopecia; tidak pernah – tindak balas bullous yang teruk, nekrolisis epidermis toksik maut.

Dari deria: gangguan lacrimation, konjunktivitis, kesakitan dan tinnitus.

Oleh Makmal penunjuk: peningkatan aktiviti LDH, hypocalcemia, hiperkolesterolemia, gipyerglikyemiya, bakteremia.

Monotherapy

Reaksi infusi berlaku lebih kerap dengan infusi pertama. Kekerapan tindak balas infusi berkurangan dengan 77% (daripada mereka 7% – 3 dan 4 keterukan) pada infusi 1 sehingga 30% (2% – 3 dan 4 keterukan) pada 4 dan ke 14% (kekurangan reaksi 3 dan 4 keterukan) pada infusi ke-8.

Jangkitan: Mabtera^® menyebabkan penyusutan kumpulan sel B dalam 70-80% kes dan penurunan kepekatan imunoglobulin serum dalam sebilangan kecil pesakit. 30.3% – komplikasi yang berjangkit (Tanpa mengira puncanya), Bil. 18.8% – jangkitan bakteria, 10.4% – jangkitan virus, 1.4% – jangkitan kulat, 5.9% – jangkitan tanpa etiologi tertentu (seorang pesakit mungkin mempunyai jangkitan yang berbeza). Jangkitan teruk (3 dan 4 keterukan), termasuk sepsis, dicatatkan dalam 3.9% pesakit: semasa terapi (1.4%) dan pada pesakit semasa susulan tanpa rawatan (2.5%).

Daripada sistem hematopoietik: ubatan yang teruk (3 dan 4 keterukan) dicatatkan dalam 1.7% pesakit, neutropenia teruk - dalam 4.2% pesakit dan anemia yang teruk (3 dan 4) – dalam 1.1% pesakit. Dilaporkan pada 1 dalam kes anemia aplastik sementara dan 2 kes anemia hemolitik.

Kardio-vaskular sistem: kesan sampingan telah diperhatikan dalam 18.8% kes-kes, biasa – hypo arteri- dan hipertensi.

Mabtera^® digabungkan dengan kemoterapi CVP (R-CVP)

Reaksi infusi 3 dan 4 keterukan (9%): menggigil, kelemahan, sesak nafas, dispepsia, loya, ruam, pasang surut.

Jangkitan: jangkitan (33% semasa rawatan dan selepas 28 hari selepas tamat terapi, berbanding dengan 32% pesakit, hanya menerima CVP), termasuk jangkitan saluran pernafasan atas (12.4%), paling biasa nasofaringitis, jangkitan serius (4.3%), jangkitan yang mengancam nyawa belum dilaporkan.

Dari sistem darah: neutropenia 3 dan 4 keterukan (24%), neutropenia 4 keterukan (3.1%). Insiden neutropenia yang lebih tinggi dalam kumpulan R-CVP tidak membawa kepada peningkatan dalam kejadian jangkitan. Anemia – dalam 0.6% pesakit dalam kumpulan R-CVP dan dalam 1.9% pesakit, menerima CVP, thrombocytopenia – dalam 1.2% dalam kumpulan R-CVP dan tidak hadir pada pesakit, menerima CVP.

Jumlah kekerapan penyakit jantung Ia adalah sama pada pesakit yang dirawat dengan CVP (5%) dan R-CVP (4%).

Mabtera^® dalam kombinasi dengan kemoterapi CHOP (R-CHOP)

Reaksi infusi 3 dan 4 tahap semasa kemasukan atau untuk 24 jam selepas infusi MabThera^® telah diperhatikan semasa kitaran pertama R-CHOP dalam 9% pesakit. Menjelang kitaran kelapan R-CHOP, kekerapan tindak balas infusi menurun kepada kurang daripada 1%.

Jangkitan: jangkitan 2-4 keterukan dan / atau neutropenia demam dalam kumpulan R-CHOP – 55.4%, dalam kumpulan SNOR – 51.5%; neutropenia febrile tanpa jangkitan yang didokumenkan bersamaan pada pesakit, menerima R-CHOP – 20.8%, pesakit, menerima SNOR – 15.3%. Kekerapan kumulatif jangkitan 2-4 keterukan dalam kumpulan R-CHOP adalah 45.5%, dalam kumpulan SNOR – 42.3%, walau bagaimanapun, tiada perbezaan dalam kejadian jangkitan bakteria dan kulat sistemik. Kekerapan jangkitan kulat 2-4 keterukan dalam kumpulan R-CHOP adalah lebih tinggi, berbanding dalam kumpulan SNOR (4.5% dan 2.6%, masing-masing); perbezaan ini disebabkan oleh insiden kandidiasis tempatan yang lebih tinggi semasa terapi. Kekerapan jangkitan herpes 2-4 keterukan, Bil. dengan kerosakan mata, lebih tinggi dalam kumpulan R-CHOP (4.5%), berbanding dalam kumpulan SNOR (1.5%), dalam 7 daripada 9 kes-kes, dicatatkan dalam kumpulan R-CHOP, penyakit ini timbul pada peringkat terapi.

Daripada sistem hematopoietik: selepas setiap kitaran leukopenia (88% berbanding dengan 79%) dan neutropenia (97% berbanding dengan 88%) 3 dan 4 keterukan adalah lebih biasa dalam kumpulan R-CHOP, daripada dalam kumpulan CHOP, masing-masing. Perbezaan dalam kejadian anemia 3 dan 4 keterukan tidak diperhatikan dalam kedua-dua kumpulan (19% dalam kumpulan CHOR dan 14% dalam kumpulan R-СНОР); tiada perbezaan dalam kejadian trombositopenia (15% dalam kumpulan CHOR dan 16% dalam kumpulan R-СНОР). Masa untuk menyelesaikan semua keabnormalan hematologi dalam kedua-dua kumpulan rawatan adalah setanding.

Kardio-vaskular sistem: kekerapan aritmia jantung 3 dan 4 keterukan, terutamanya aritmia supraventrikular (tachycardia, Fibrilasi Atrium dan Atrium), dalam kumpulan R-CHOP adalah lebih tinggi (6.9%), berbanding dalam kumpulan SNOR (1.5%). Semua aritmia berkembang sama ada disebabkan oleh infusi MabThera^®, atau telah dikaitkan dengan keadaan predisposisi sedemikian, macam demam, jangkitan, infarksi miokardium akut atau penyakit bersamaan sistem pernafasan dan kardiovaskular. Kumpulan R-CHOP dan CHOP tidak berbeza dalam kejadian kejadian buruk jantung yang lain. 3 dan 4 keterukan, termasuk kegagalan jantung, penyakit miokardium dan manifestasi penyakit jantung iskemia.

Dari sistem saraf pusat dan periferi: semasa kitaran pertama terapi 4 pesakit (2%) daripada kumpulan R-CHOP dengan faktor risiko kardiovaskular mengalami kemalangan serebrovaskular akibat tromboembolisme, Tidak seperti 1.5% pada pesakit dalam kumpulan CHOP semasa tempoh pemerhatian tanpa rawatan. Tiada perbezaan antara kumpulan dalam kejadian gangguan tromboembolik lain..

Rheumatoid arthritis

Kekerapan jangkitan adalah 0.9 kes setiap tahun, bahagian jangkitan teruk, beberapa daripadanya membawa maut, tidak melebihi 0.05 kes setiap tahun.

Kekerapan penyakit malignan selepas pelantikan MabThera^® adalah 1.5 daripada 100 pesakit setahun dan tidak melebihi penunjuk dalam populasi.

Kes leukoencephalopathy multifokal progresif yang membawa maut (PML) diperhatikan dengan terapi MabThera^® pada pesakit SLE, apa yang tidak diperuntukkan dalam arahan untuk kegunaan perubatan. Hubungan sebab akibat dengan mengambil MabThera^® tidak dipasang, pesakit mempunyai faktor risiko untuk PML: penyakit yang menyertainya, penggunaan terapi imunosupresif jangka panjang. PML tidak dilaporkan pada pesakit dengan arthritis rheumatoid. Apabila gejala neurologi berlaku semasa terapi dengan MabThera^® berunding dengan pakar neurologi dan tidak termasuk PML.

Kecekapan dan keselamatan MabThera^® tidak ditubuhkan pada pesakit dengan SLE

Kategori khas pesakit

Beban tinggi tumor (diameter fokus tunggal lebih banyak 10 melihat): peningkatan kekerapan tindak balas buruk 3-4 keterukan.

Pesakit-pesakit tua (kanan 65 tahun): kekerapan dan keterukan semua kesan sampingan dan kesan sampingan 3 dan 4 keterukan tidak berbeza dengan pesakit yang lebih muda.

Terapi berulang: kekerapan dan keterukan semua kesan sampingan tidak berbeza daripada yang semasa terapi awal.

Kontra

-penyakit berjangkit yang akut;

- kekurangan imunodefisiensi primer atau sekunder yang jelas;

- Hipersensitiviti kepada dadah;

- hipersensitiviti kepada protein tikus.

C berhati-hati digunakan untuk sejarah kegagalan pernafasan atau penyusupan tumor pada paru-paru; dengan bilangan sel malignan yang beredar >25 000/μl atau beban tumor yang tinggi (leukemia limfositik kronik atau limfoma sel mantel); neutropenia (kurang daripada 1500 / μl), ubatan (kurang 75 000/l); untuk jangkitan yang kronik.

Semasa hamil dan laktasi

Kesan rituximab pada wanita hamil belum dikaji. Kesan merosakkan MabThera^® pada janin dan kesan ubat terhadap kesuburan tidak diketahui. Tahap sel B pada bayi baru lahir dengan MabThera^® semasa mengandung belum dikaji. Mabteru^® tidak boleh ditetapkan semasa mengandung melainkan, Bilakah faedah terapi kepada ibu mengatasi kemungkinan risiko kepada janin.

Semasa rawatan dan untuk 12 bulan selepas tamatnya wanita dalam usia mengandung mesti menggunakan kaedah kontraseptif yang berkesan.

Tidak diketahui, adalah rituximab dikumuhkan dalam susu ibu. Memandangkan, kelas IgG immunoglobulins, beredar dalam darah ibu bersalin, dikumuhkan dalam susu ibu Mabthera^® Ia tidak boleh digunakan semasa laktasi.

Yang penyelidikan eksperimen ditunjukkan, rituximab itu menyebabkan penyusutan kumpulan sel B pada haiwan yang baru lahir dalam tempoh selepas bersalin.

Arahan khas

Mabteru^® ditadbir di bawah pengawasan ketat pakar onkologi, pakar hematologi atau pakar reumatologi, dengan adanya keadaan yang diperlukan untuk langkah-langkah resusitasi.

Pembangunan tindak balas infusi mungkin disebabkan oleh pembebasan sitokin atau mediator lain. Dalam kebanyakan pesakit, dalam 30 min-2 jam selepas permulaan infusi MabThera pertama^® demam dengan menggigil atau menggigil muncul. Reaksi yang teruk termasuk gejala paru-paru, hipotensi arteri, gatal-gatal, angioedema, loya, muntah, kelemahan, sakit kepala, gatal, kerengsaan pada lidah atau bengkak pharynx (edema vaskular), rinitis, pasang surut, sakit di bahagian fokus penyakit dan, dalam beberapa kes, tanda-tanda sindrom lisis tumor pesat. Reaksi infusi yang teruk sukar dibezakan daripada tindak balas hipersensitiviti atau sindrom pelepasan sitokin. Terdapat laporan mengenai tindak balas infusi yang membawa maut, diterangkan semasa tempoh penggunaan ubat selepas pendaftaran. Reaksi infusi hilang selepas melambatkan atau mengganggu pentadbiran MabThera^® dan acara sokongan (Bil. dalam/pengenalan 0.9% penyelesaian natrium klorida, diphenhydramine dan acetaminophen, bronkodilator, GCS). Dalam kebanyakan kes, selepas gejala hilang sepenuhnya, infusi boleh disambung semula pada kadar, komponen 50% daripada sebelumnya (sebagai contoh, 50 mg / j bukannya 100 mg/j). Dalam kebanyakan pesakit dengan reaksi infusi, tidak mengancam nyawa, Kursus Rawatan rituksimabom telah berjaya menyempurnakan.

Kesan sampingan paru-paru: berkemungkinan memburukkan gejala dari semasa ke semasa atau memburukkan klinikal selepas penambahbaikan awal. Pesakit dengan simptom paru-paru atau tindak balas infusi teruk lain perlu dipantau dengan teliti sehingga gejala hilang.. Penerusan terapi selepas kehilangan sepenuhnya gejala jarang disertai dengan perkembangan semula tindak balas infusi yang teruk. Kegagalan pernafasan akut mungkin disertai dengan pembentukan infiltrat interstisial dalam paru-paru atau edema pulmonari, sering muncul pada yang pertama 1-2 h selepas permulaan infusi pertama. Sekiranya tindak balas pulmonari yang teruk berkembang, infusi rituximab harus dihentikan serta-merta dan terapi gejala intensif harus ditetapkan. Sejak penambahbaikan awal dalam gejala klinikal mungkin diikuti dengan semakin teruk, pesakit perlu dipantau dengan teliti sehingga gejala pulmonari hilang.

Sindrom Lysis Tumor Rapid mungkin selepas infusi pertama MabThera^® pada pesakit dengan sejumlah besar limfosit malignan yang beredar. Sindrom lisis tumor termasuk hiperurisemia, hiperkalemia, hipokalsemia, kegagalan buah pinggang akut, peningkatan tahap LDH. Pesakit yang berisiko memerlukan pengawasan perubatan yang rapi dan pemeriksaan makmal yang kerap. Dengan perkembangan gejala lisis tumor pesat, terapi yang sesuai dijalankan. Selepas melegakan gejala sepenuhnya dalam bilangan kes yang terhad, terapi MabThera^® diteruskan dalam kombinasi dengan pencegahan sindrom lisis tumor pesat.

Pesakit dengan sejumlah besar sel malignan yang beredar (lebih 25 000/l) atau beban tumor yang tinggi (sebagai contoh, dengan leukemia limfositik kronik atau limfoma daripada sel zon mantel), di mana risiko tindak balas infusi yang sangat teruk mungkin sangat tinggi, Mabteru^® harus diberikan dengan sangat berhati-hati, di bawah pengawasan rapi dan hanya jika semua kaedah rawatan lain tidak berkesan. Penyerapan pertama ubat pada pesakit sedemikian harus diberikan pada kadar yang lebih perlahan..

Sehubungan dengan potensi untuk perkembangan reaksi anaphylactoid dengan pentadbiran intravena ubat protein, adalah perlu untuk mempunyai dana untuk menghentikannya.: Epinephrine (adrenalin), antihistamin dan kortikosteroid.

Semasa infusi, pemantauan teliti pesakit dengan sejarah penyakit kardiovaskular diperlukan. Disebabkan oleh kemungkinan mengembangkan hipotensi sekurang-kurangnya 12 h sebelum infusi MabThera^® ubat antihipertensi harus dihentikan.

Walaupun monoterapi oleh MabThera^® tidak mempunyai kesan myelosupresif, adalah perlu untuk membuat keputusan dengan teliti mengenai pelantikan ubat jika neutropenia kurang daripada 1500 / μl dan trombositopenia kurang 75 000/l, kerana pengalaman penggunaan klinikalnya dalam pesakit sedemikian adalah terhad. Aplikasi MabThera^® pada pesakit selepas pemindahan sumsum tulang autologous dan dalam kumpulan risiko lain dengan kemungkinan disfungsi sumsum tulang tidak disertai dengan gejala myelotoxicity. Semasa rawatan, adalah perlu untuk menjalankan analisis terperinci darah periferi, termasuk mengira platelet mengikut amalan biasa.

Jangkitan: risiko komplikasi berjangkit mungkin meningkat. Mabteru^® tidak boleh diberikan kepada pesakit yang mengalami jangkitan akut atau kekurangan imun yang teruk (hypogammaglobulinemia, atau kiraan CD4 yang rendah, CD8). Penjagaan harus diambil apabila menetapkan MabThera^® pada pesakit dengan jangkitan kronik atau dengan kehadiran keadaan yang terdedah kepada perkembangan jangkitan serius. Sekiranya komplikasi berjangkit berlaku, terapi yang sesuai harus ditetapkan.

Sangat jarang apabila menetapkan gabungan MabThera^® dengan kemoterapi, pesakit dengan limfoma bukan Hodgkin telah mengalami pengaktifan semula hepatitis B atau hepatitis fulminan, yang berkaitan dengan penerimaan MabThera^® tidak dipasang. Pesakit ini perlu dipantau dengan teliti..

Pelalian: keselamatan dan keberkesanan imunisasi dengan mana-mana vaksin, terutamanya live vaksin virus, selepas rawatan dengan MabThera^® tidak belajar. Vaksinasi mesti diselesaikan sekurang-kurangnya 4 minggu sebelum pelantikan rituximab. Pemvaksinan dengan vaksin hidup tidak disyorkan jika bilangan sel B adalah rendah.

Antibodi antihimerik. Kemunculan antibodi anti-chimeric pada kebanyakan pesakit dengan arthritis rheumatoid tidak disertai dengan manifestasi klinikal atau peningkatan risiko tindak balas semasa infusi berikutnya., tetapi jarang sekali, kehadiran mereka mungkin dikaitkan dengan tindak balas alahan atau infusi yang lebih teruk dengan infusi berulang semasa kursus berikutnya dan kesan yang tidak mencukupi dari segi mengurangkan kumpulan sel B semasa kursus terapi berikutnya..

Gunakan dalam Pediatrics

Keselamatan dan keberkesanan ubat pada kanak-kanak belum ditubuhkan..

Kesan ke atas keupayaan untuk memandu kenderaan dan mekanisme pengurusan

Sama ada rituximab menjejaskan keupayaan untuk mengawal dan mengendalikan mesin dan mekanisme tidak diketahui, walaupun aktiviti farmakologi dan kejadian buruk yang diterangkan tidak memberi alasan untuk menerima kesan sedemikian.

Overdose

Tiada kes overdosis pada manusia telah diperhatikan. Dos tunggal rituximab lebih daripada 1000 mg belum dipelajari. Dos maksimum 5000 mg telah ditetapkan kepada pesakit dengan leukemia limfositik, tiada data keselamatan tambahan diterima. Disebabkan peningkatan risiko komplikasi berjangkit apabila kumpulan B-limfosit habis, kadar infusi harus dibatalkan atau dikurangkan., adalah disyorkan untuk menjalankan ujian darah am terperinci.

Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan

Data mengenai interaksi ubat yang mungkin MabThera^® terhad. Dalam pelantikan antibodi monoklonal lain untuk tujuan diagnosis atau terapeutik sakit, mempunyai antibodi terhadap antihimernye protein atau antibodi tetikus, risiko tindak balas alahan meningkat.

Toleransi penggunaan serentak atau berurutan MabThera^® dan ubat-ubatan, yang boleh mengurangkan bilangan sel B normal (sebagai tambahan kepada skim CHOR atau CVP), tidak betul-betul ditubuhkan.

Mabtera^® serasi dengan set atau beg infusi PVC atau polietilena.

Bidang farmasi

Dadah ini dihasilkan di bawah preskripsi.

Menyimpan terma dan syarat

Dadah ini perlu disimpan jauh daripada jangkauan kanak-kanak, tempat yang gelap pada suhu antara 2° c hingga 8° c. Tarikh tamat tempoh – 2.5 tahun.