XELODA
Bahan aktif: Capecitabine
Apabila ATH: L01BC06
KFG: Ubat anti-kanser. Antimetabolite
ICD-10 kod (keterangan): C16, C18, C19, C20, C50
Apabila FMC: 22.02.03
Pengeluar: F. Hoffmann-La-Roche Ltd. (Switzerland)
Borang dos, komposisi dan pembungkusan
Tablet, bersalut светло-персикового цвета, bujur, lenticular, Terukir “XELODA” di satu pihak dan “150” – на другой стороне таблетки.
| 1 tab. | |
| капецитабин | 150 mg |
Eksipien: лактоза безводная, croscarmellose sodium, gipromelloza (3 мПа.с), microcrystalline selulosa, magnesium stearat.
Komposisi shell: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talkum, Titanium dioksida, oksida besi kuning, besi oksida merah.
10 Pieces. – blisterы (6) – pek kadbod.
60 Pieces. – botol polietilena (1) – pek kadbod.
Tablet, bersalut персикового цвета, bujur, lenticular, Terukir “XELODA” di satu pihak dan “500” – на другой стороне таблетки.
| 1 tab. | |
| капецитабин | 500 mg |
Eksipien: лактоза безводная, croscarmellose sodium, gipromelloza (3 мПа.с), microcrystalline selulosa, magnesium stearat.
Komposisi shell: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talkum, Titanium dioksida, oksida besi kuning, besi oksida merah.
10 Pieces. – blisterы (12) – pek kadbod.
120 Pieces. – botol polietilena (1) – pek kadbod.
Kesan farmakologi
Ubat anti-kanser, Antimetabolite. Capecitabine – terbitan karbamat fluoropyrimidine, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-FU), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 kali. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 kali lebih tinggi, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, perut, usus besar, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Pertama, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, yang, seterusnya, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Kedua, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Pharmacokinetics
Penyerapan
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты – 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 mg/m2 на 14-й день Cmaks капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 dan 5.46 ug / ml. Time (C)maks adalah 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 dan 3.34 tidak, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 dan 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Peruntukan
Capecitabine, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (terutamanya, с альбумином) Sehubungan dengan itu, pada 54%, 10%, 62% dan 10%.
Metabolisme
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, dengan ketara, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, terutamanya, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6-22 Kurang times, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 mg/m2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Pengeluaran
T1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 dan 3.23 tidak. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 hari). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.
Kembali dengan air kencing – 95.5%, dengan najis – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% dos. Mengenai 3% daripada dos yang merupakan excreted tidak berubah dalam najis.
Farmakokinetik dalam situasi klinikal khas
Paul, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, serum albumin, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (dari yang ringan kepada teruk) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – metabolite, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 dan lebih tua (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), yang, mungkin, обусловлено изменением функции почек.
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Testimoni
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
— адъювантная терапия рака толстой кишки;
— терапия первой линии метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Regimen pelega
Dadah ini diambil secara lisan, air dihimpit, tidak lewat, berbanding melalui 30 minit selepas makan.
Rejimen dos standard
Semasa menjalankan monotherapy препарат Кселода® dos yang dilantik 2500 mg/m2/SUT (pada 1250 mg/m2 2 kali / hari, pagi dan petang) untuk 2 недель с последующим семидневным перерывом.
Dengan комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду® melantik 1250 mg/m2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 mg/m2 1 masa dalam 3 dalam seminggu. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
Dengan комбинированной терапии с цисплатином Кселоду® melantik 1000 mg/m2 2 kali / hari untuk 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 mg/m2 1 masa dalam 3 dalam seminggu, в/в инфузия в течение 2 tidak). Первая доза Кселоды® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (Jadual 1).
Jadual 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
| Dos 1250 mg/m2 (2 kali / hari) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Явления токсичности при лечении Кселодой® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 dan 3 степени применение Кселоды® perlu berhenti. Selepas, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 darjah, прием Кселоды® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 darjah, после чего применение препарата возобновляют в дозе, komponen 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Jika dos yang telah dikurangkan, ia tidak boleh kemudiannya meningkatkan.
Dalam Jadual 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, Versi 1; декабрь 1994 g).
Jadual 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
| Степень токсичности по NCIC | В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы) |
| Степень 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| Степень 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 3 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Степень 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Степень 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, Jika doktor mendapati, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
В комбинации с доцетакселом
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, Versi 1.0; декабрь 1994 g.
Jadual 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (K) и доцетакселом (D)
| Степень токсичности | Рекомендации по модификации дозы | |
| В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла | |
| Степень 1 | Продолжать в той же дозе | K: 100% dos permulaan D: 100% (75 mg/m2) |
| Степень 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 100% dos permulaan D: 100% (75 mg/m2) |
| 2 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% dos permulaan D: 55 mg/m2 |
| 3 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% dos permulaan D: прекратить терапию |
| 4 появление такой же токсичности | Прекратить терапию | |
| Степень 3 | ||
| При гематологической токсичности 3 darjah (melihat. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% dos permulaan D: 55 mg/m2 |
| 2 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% dos permulaan D: прекратить терапию |
| 3 появление | Прекратить терапию | |
| Степень 4 | ||
| При гематологической токсичности 4 darjah (melihat. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, равной 50% от начальной | K: 50% dos permulaan D: прекратить терапию |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Jika mana-mana kesan ketoksikan tidak serius atau mengancam nyawa (sebagai contoh, alopecia, rasa yang berubah-ubah, изменения ногтей), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. Pada awal setiap kitaran rawatan, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, sehingga anda boleh meneruskan terapi dengan kedua-dua ubat. Jika docetaxel perlu membatalkan, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (tab. 3).
Ketoksikan hematological. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, Termasuk 3 степень выраженности. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 степени выраженности (sebagai contoh, cirit-birit, Vesicular, demam). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 keterukan. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 x 109/l (0-1 keterukan). Dos docetaxel perlu dikurangkan 75 kepada 55 mg/m2 pada pesakit dengan neutropenia < 5 x 109/l (4 keterukan) lebih lama daripada 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38° C). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 mg/m2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 x 109/л или тромбоцитов <100 x 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Реакции гиперчувствительности. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 mmHg, bronchospasm, генерализованная сыпь, bengkak) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Neuropati periferal. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 mg/m2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
Pengekalan cecair. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 atau 4 darjah) kesan ketoksikan, mungkin berkaitan dengan penggunaan docetaxel, sebagai lelehan atau ascites pleural atau perikardium. Apabila mereka muncul docetaxel perlu dihapuskan. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Hepatotoxicity. Sebagai peraturan, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, melebihi had atas normal (VGN). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (Jadual 4).
Jadual 4. Коррекция дозы доцетаксела
| Prestasi АСТ и/или АЛТ | Показатели ЩФ | Коррекция дозы доцетаксела | |
| ≤1.5 х ВГН | dan | < 5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| >1.5 х ВГН – ≤ 2.5 х ВГН | dan | ≤2.5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | dan | ≤2.5 х ВГН | Снизить на 25% (tetapi tidak di bawah 55 mg/m2) |
| >1.5 х ВГН – ≤ 5 х ВГН | dan | > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | Снизить на 25% (tetapi tidak di bawah 55 mg/m2) |
| > 5 х ВГН | atau | > 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени) | Отложить введение максимум на 2 dalam seminggu. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел |
Selepas, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Degidratatsiya. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, asteniey, loya, muntah-muntah atau cirit-birit. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Rawatan tidak boleh membuka semula sehingga rehidrasi adalah lengkap dan betul atau menghapuskan faktor-faktor yang menyebabkan ia. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% dan 50% от исходной
При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75% dan 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 dan 6).
Jadual 5. Расчетная доза капецитабина, komponen 75% от стандартной начальной дозы
| Dos 950 mg/m2 (2 kali / hari) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2.19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Jadual 6. Расчетная доза капецитабина, komponen 50% от стандартной начальной дозы
| Dos 625 mg/m2 (2 kali / hari) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2.19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, sebagai contoh, alopecia, rasa, изменения ногтей, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) melebihi 1 x 109/л и количество тромбоцитов больше 100 x 109/l. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
Jadual 7. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (TS) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
| АКН (x 109/l) | Kiraan platelet (x 109/l) | Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения | |
| ≥ 1.5 | dan | ≥ 100 | K: 100% dos permulaan, без отсрочки TS: 100% dos permulaan, без отсрочки |
| ≥ 1 kepada <1.5 | dan | ≥100 | K: 75% dos permulaan, без отсрочки TS: 75% dos permulaan, без отсрочки |
| < 1 | dan / atau | < 100 | K: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 109/л и тромбоцитов > 100 x 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 109/l, tetapi <1.5 x 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l TS: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 x 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 x 109/l, tetapi <1.5 x 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l |
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® необходимо прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
Jadual 8. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (TS) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
| Дозолимитирующая токсичность | Коррекция дозы цисплатина и Кселоды® |
| Neutropenia 4 степени в течение более 5 hari | K: 75% dos permulaan TS: 75% dos permulaan |
| Thrombocytopenia 4 darjah | K: 50% dos permulaan TS: 50% dos permulaan |
| Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении | K: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Menurut doktor, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной TS: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Menurut doktor, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной. |
Коррекция дозы Кселоды® при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Sebagai contoh, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 atau 4 степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 ml / min, то прием Кселоды® perlu berhenti. Dalam Jadual 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от КК.
Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® atau gabungan daripadanya, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.
Если после первого лечебного цикла КК < 60 ml / min, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
Jadual 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от КК
| CC | Dos cisplatin | Доза Кселоды® |
| > 60 ml / min | Полная доза | Полная доза |
| 41-59 ml / min | Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина КК в мл/мин; sebagai contoh, если КК составляет 45 ml / min, то доза цисплатина составляет 45 mg/m2 | Полная доза |
| ≤40 мл/мин | Цисплатин временно прекращают | Полная доза* |
| ≤ 30 ml / min | Прием Кселоды® временно прекращают |
* если КК менее 40 ml / min, монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 ml / min.
Loya atau muntah-muntah
В случае тошноты и рвоты 3/4 darjah, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 mg/m2.
Ототоксичность
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Коррекция дозы в особых случаях
Dalam больных с метастазами в печень и легким или умеренным pelanggaran hati изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
Dalam больных с исходной buah pinggang secara sederhana (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 51-80 ml / min) pembetulan dos permulaan tidak diperlukan. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 atau 4 keterukan, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 ml / min, терапию Кселодой® perlu berhenti. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (Jadual 5).
Коррекции начальной дозы у pesakit tua tidak dikehendaki. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 dan 4 степени тяжести развивались чаще, daripada yang lebih muda. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 tahun отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 dan 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Pesakit-pesakit yang lebih tua daripada 60 tahun, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 mg/m2 2 kali / hari). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Безопасность и эффективность капецитабина у kanak-kanak tidak belajar.
Kesan-kesan sampingan
Yang paling kerap (≥ 10%): cirit-birit, Vesicular, loya, muntah, Sindrom Palmar Plantar, keletihan, kelemahan, kelesuan, mengantuk meningkat.
Daripada sistem penghadaman: cirit-birit, muntah, Vesicular (Bil. язвенный), tiada selera makan, selera makan menurun, sakit perut, kesakitan epigastric, sembelit, mulut kering, dispepsia, candidiasis rongga mulut; kurang daripada 5% kes-kes – kembung perut, esophagitis, gastrik, duodenitis, kolitis, hiccup, pendarahan gastrousus; dalam beberapa kes – печеночная недостаточность и холестатический гепатит; hubungan sebab dan akibat mereka kepada penggunaan Capecitabine tidak dipasang.
Reaksi dermatologi: Sindrom Palmar Plantar (paresthesia, edema, hyperemia, mengelupas kulit, penubuhan lepuh), dermatitis, kulit kering, ruam eritematosnaya, erythema, alopecia, gatal, setengah-setengah mengelupas, Hyperpigmentation kulit, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, onixolizis; kurang daripada 5% kes-kes – reaksi photosensitivity, sindrom, mengingatkan dermatitis radiasi, трещины кожи.
Dari sistem saraf pusat dan periferi: sakit kepala, gangguan tidur (mengantuk yang nyata, insomnia), paresthesia, pening, perifericheskaya neuropati; kurang daripada 5% kes-kes – kekeliruan, Encephalopathy, gejala cerebellar (ataxia, dysarthria, baki penglihatan dan penyelarasan), kemurungan.
Dari deria: mengukuhkan lacrimation, konjunktivitis, rasa; tidak pernah – стеноз слезно-носового канала.
Sistem pernafasan: sakit tekak, sesak nafas, batuk, nosebleeds, dysphonia.
Pada bahagian sistem otot: arthralgia, Myalgia.
Kardio-vaskular sistem: edema tangan dan kaki yang lebih rendah; kurang daripada 5% kes-kes – cardialgia, angina, kardiomiopati, tarikh berkesan miokardium, infarksi miokardium, kegagalan jantung, kematian mengejut, tachycardia, aritmia najeludockove, termasuk fibrilasi ventrikular, желудочковые экстрасистолы.
Daripada sistem hematopoietik: anemia, neutropenia, granulocytopenia, лимфоцитопения, thrombocytopenia; kurang daripada 5% kes-kes – pancytopenia.
Oleh Makmal penunjuk: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) – hiperbilirubinemia, повышение активности АЛТ/АСТ, hypercreatininemia, peningkatan dalam aktiviti ALP, gipyerglikyemiya, гипо-/гиперкальциемия, hypoalbuminemia, giponatriemiya, hypokalemia.
Cо стороны организма в целом: keletihan, demam, kelemahan, degidratatsiya, mengurangkan berat badan, kelesuan, sakit belakang; kurang daripada 5% kes-kes – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, imuniti lemah dan terjejas integriti mukosa, setempat dan sistematik (bakteria, virus dan kulat), возможно с фатальным исходом, sepsis.
Kontra
— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (sebagai contoh, бривудина);
- Kekurangan buah pinggang yang teruk (КК ниже 30 ml / min);
- Mengandung;
- Laktasi (menyusukan bayi);
- Sehingga umur 18 tahun (keberkesanan dan Keselamatan tidak dipasang);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.
C berhati-hati следует назначать препарат при ИБС, Buah pinggang atau hepatik ketidakcukupan, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 tahun.
Semasa hamil dan laktasi
Dadah adalah contraindicated untuk kegunaan semasa hamil dan laktasi.
Arahan khas
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, stenocardia, Aritmia, serangan jantung, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, cirit-birit, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 dan 4 степени тяжести выше.
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, dan dalam terapi gabungan. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе “Regimen pelega”, отмечаются нежелательные явления 2, 3 atau 4 keterukan, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, secara purata, 4-5 hari. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, cirit-birit 3 darjah – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, cirit-birit 4 darjah – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 dan 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. Jika anda mengalami cirit-birit 3 dan 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (Jadual 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (sebagai contoh, loperamide).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 tahun, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. Pesakit 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 dan 4 darjah, seperti cirit-birit, тошнота и стоматит, развивались чаще. Pesakit-pesakit yang lebih tua daripada 60 tahun, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 dan 4 keterukan, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 tahun.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 keterukan (sinonim – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 kepada 360 hari, secara purata, 79 hari.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, sumuran, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.
При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 atau 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 darjah; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (Jadual 2). Vitamin B6 (Pyridoxine) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, lebih daripada 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (GOLD, IS) lebih, daripada dalam 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
Pesakit, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (coumarin derivatif), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (masa prothrombin) и подбирать дозу антикоагулянта.
Overdose
Gejala: loya, muntah, cirit-birit, mucositis, kerengsaan gastrousus dan pendarahan, а также угнетение функции костного мозга.
Rawatan: terapi simptomaticescuu.
Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае – через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, tidak diadakan. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Adalah diandaikan, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. Pesakit, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Antacidy, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) dalam plasma; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
Kalsium folinate (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.
При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
Bidang farmasi
Dadah ini dihasilkan di bawah preskripsi.
Menyimpan terma dan syarat
Senarai B. Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С, daripada jangkauan kanak-kanak. Tarikh tamat tempoh – 2 tahun (botol), 3 tahun (blisterы). Препарат не следует использовать по истечении срока годности.
