DAKOGEN

Bahan aktif: Decitabin
Apabila ATH: L01B
KFG: Ubat anti-kanser. Antimetabolite
ICD-10 kod (keterangan): D46
Apabila FMC: 22.02.03
Pengeluar: JOHNSON & JOHNSON LLC (Rusia)

DADAH BORANG, KOMPOSISI DAN PEMBUNGKUSAN

Valium bagi penyelesaian untuk infusions di в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Eksipien: калия дигидрофосфат, natrium Hidroksida.

Флаконы бесцветного стекла объемом 20 ml (1) – pek kadbod.

Kesan farmakologi

Ubat anti-kanser, Antimetabolite. Decitabin – аналог природного нуклеозида 2′-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Ia telah terbukti, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Pharmacokinetics

Penyerapan

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg/m² untuk 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_maks dalam plasma darah 0.459±0.100 мкг/мл, средняя AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 atau 30 mg/m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Peruntukan

Dalam_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Metabolisme

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Pengeluaran

Kurang 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg/m² untuk 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Среднее T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Farmakokinetik dalam situasi klinikal khas

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Testimoni

— миелодиспластический синдром всех типов.

Regimen pelega

Первый цикл лечения

Dos yang disyorkan adalah 15 mg/m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h semasa 3 hari. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 minggu. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Terhad., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, но менее 8 Terhad.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Terhad., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg/m² setiap 8 tidak (33 mg/m²/SUT, kadar dos – 99 mg/m²);

— для восстановления требуется более 8, но менее 10 Terhad.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Terhad., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg/m² setiap 8 tidak (33 mg/m²/SUT, kadar dos – 99 mg/m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) kandungan serum creatinine >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) jangkitan akut, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Pesakit-pesakit tua препарат назначают в той же дозе, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml air yang steril untuk suntikan; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, berbanding melalui 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% раствором хлорида натрия, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Kesan-kesan sampingan

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 Fasa, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 Fasa. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Jadual. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥ 10% pesakit, получавших Дакоген во 2 dan 3 фазах клинических исследований

Kontra

- Mengandung;

- Laktasi;

— повышенная чувствительность к децитабину.

C berhati-hati применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Semasa hamil dan laktasi

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (menyusukan bayi).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Женщинам репродуктивного возраста в период лечения Дакогеном, serta партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, serta, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Tidak diketahui, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, при необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Arahan khas

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, sebagai contoh, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Gunakan dalam Pediatrics

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Overdose

Gejala: введение препарата в высоких дозах (sebagai contoh, 300 mg/m²/ сут в течение 3 hari, циклами по 6 minggu) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Pesakit, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Rawatan: penawar khusus wujud. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K_m (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 MKM). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Anda boleh mengharapkan, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Yang diketahui, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ l) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Bidang farmasi

Dadah ini dihasilkan di bawah preskripsi.

Menyimpan terma dan syarat

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Jangka hayat- 3 tahun.