Decitabin

Apabila ATH:
L01B

Kesan farmakologi.

Antineoplastic, Antimetabolite, аналог природного нуклеозида 2′-деоксицитидина, является ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза. Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Pharmacokinetics

При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 tidak, концентрация в плазме во время инфузии увеличивается, затем снижается двухфазно; Сmax — 0,359–0,559 мкг/мл, AUC — 320–496 нг х ч/мл. Pesakit, получающих 72-часовую инфузию в дозе 20, 25 atau 30 мг/кв.м/сут, AUC — 385–701, 645–841, 619–867 нг х ч/мл соответственно. Jumlah pengagihan (при Css) — 3,17–6,01 л/кг. Связь с белками — менее 1%. Основной путь метаболизма — дезаминирование цитидин-дезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, плазме крови. Исследования in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч общий клиренс 104–147 мл/мин/кг (превышает печеночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина . Конечный T1/2 — 30–40 мин. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, kurang 1% — в неизмененном виде.

Testimoni

Миелодиспластический синдром всех типов.

Kontra

Hipersensitiviti, kehamilan, laktasi.

Dengan berhati-hati.

Почечная/печеночная недостаточность.

Pelega

Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).

Циклы через 6 Terhad (sekurang-kurangnya 4 Terhad) можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 minggu, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6–8 нед, введение откладывают до 2 Terhad, dos yang ke 11 мг/кв.м каждые 8 tidak (33 мг/кв.м/сут, на курс — 99 mg/sq ka); если для восстановления требуется 8–10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 Terhad; diberikan pada dos 11 мг/кв.м каждые 8 tidak (33 мг/кв.м в сут, на курс — 99 mg/sq ka).

В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При концентрации креатинина более 177 mmol / l, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

Kesan-kesan sampingan

Daripada sistem saraf: sakit kepala, pening, hyperesthesia, insomnia, kekeliruan.

Sistem pernafasan: batuk, sakit tekak, хрипы в легких, Hipoksia.

Oleh organ Hematopoiesis: neutropenia, thrombocytopenia, anemia, febrile neutropenia, leukopenia.

Daripada sistem penghadaman: loya, sembelit, cirit-birit, muntah, sakit perut, сыпь на слизистой оболочке полости рта, Vesicular, dispepsia, ascites.

Sistem muskuloskeletal: arthralgia, sakit di extremities yang, sakit belakang.

Dengan kulit: ecchymosis, ruam, erythema, кожные поражения неуточненные, gatal, petechiae, pucat.

Reaksi Tempatan: kesakitan pada tempat suntikan.

Lain-lain: tiada selera makan, demam, edema periferal, gegaran, отек неуточненный, боль неуточненная, Lymphadenopathy, lesu, radang paru-paru, keradangan tisu subkutan, кандидоз неуточненный, Herpes Simplex.

Makmal petunjuk: gipyerglikyemiya, hypoalbuminemia, hypomagnesemia, hypokalemia, hyperkalemia, повышение мочевины в крови.

Overdose.

Gejala: nyata mielosuprescia, включая отсроченную нейтропению, ubatan, гиперкреатининемию.

Rawatan: gejala.

Interaksi ubat-ubatan yang ditetapkan

Децитабин метаболизируется цитидин-дезаминазой, Walau bagaimanapun, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, tk. Кт (константа Михаэлиса) децитабина относительно велика (250 MKM). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. HP anti tumor.

Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) и тромбоэмболическими осложнениями (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

Arahan khas.

Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 dan 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов (по возможности перед каждым циклом лечения).

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Semasa rawatan dan 2 bulan selepas itu, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода.

Tidak diketahui, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери).