NORVIR

Active materiāls: Ritonavirs
Kad ATH: J05AE03
CCF: Viricide, darbojas pret HIV
SSK-10 kodi (liecība): B24
Kad CSF: 09.01.04.02
Ražotājs: Abbott Laboratories Ltd. (Lielbritānija)

ZĀĻU FORM, SASTĀVS UN IEPAKOJUMS

Mīkstās kapsulas želatīns, balts, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” un “DS”; saturs kapsulu – caurspīdīgs šķidrums.

Palīgvielas: etanols, butylhydroksytoluol, oleīnskābe, polioksil 35 касторового масла, ūdens.

No korpusa kapsulu sastāvs: želatīns, sorbīts (содержит безводный сорбитол и маннитол), glicerīns, Attīrīts ūdens, Titāna dioksīds, triglicerīdu srednecepočnye, lecitīns, Melna tinte.

84 Dators. – plastmasas pudeles (1) – iepakojumi kartona.
84 Dators. – plastmasas pudeles (4) – iepakojumi kartona.

Farmakoloģiskā darbība

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ritonavirs – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, Aktīvā peptidomimetik. HIV proteāzes kavēšanas novērš negants gag-pol savienojums poliproteina, kas noved pie veidošanos nenobrieduši un nespējīgu vīrusu infekcija. Ritonavirs ir selektīva radniecība ar proteaze HIV un rāda mazo aktivitāti pret cilvēka proteāzes aspartil.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 līdz 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, punkts O. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) un 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), parādīja, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) un 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. Ir noskaidrots,, что наличие мутации 82 nepieciešams, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Nezināms, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 no 5 pacienti, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Farmakokinētika

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_maks plazma.

Absorbcija

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 un 1000 mg, AUC составляла от 3.92 līdz 123 мкг×ч/мл соответственно, C_maks была в пределах от 0.416 līdz 12.7 ug / ml. T_maks aptuveni 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Nieru klīrenss ir <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Ir noskaidrots,, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, varbūt, из-за индукции ферментов, Tomēr, стабилизировалась к окончанию двух недель.

C_ss в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 mg 2 раза/сут достигается к концу 2 Nedēļas, kur K_maks и остаточная концентрация в плазме (C_trоugh) ir attiecīgi 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, ņemot 600 mg 2 reizes / dienā, vidējais, ir 8.8 ± 3.2 l /.

Клинически значимой разницы AUC и C_maks у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Sadale

In Кажущийся_d ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 mg. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 ug / ml.

Metabolisms

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Atskaitīšana

Выведение ритонавира происходит, pirmkārt, ar fekālijām – par 86%. T_1/2 Ritonavirs 3-5 nē.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Uz bērni vecumā 14 gadiem равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 mg / m² līdz 400 mg / m² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 reizes lielāks, nekā pieaugušajiem. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 mg / m² līdz 400 mg / m² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, ņemot 600 mg (par 330 mg / m²) 2 reizes / dienā.

Uz Gados vecāki pacienti фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у pacienti ar nieru mazspēju. Bet, поскольку ритонавир активно связывается с белком, maz ticams, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Uz пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени nav nepieciešama korekcija deva, поскольку действие ритонавира в дозе 400 pēc saņemšanas mg 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 mg 2 reizes / dienā. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Liecība

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 gadiem.

Dozēšanas režīms

Narkotiku, iekšķīgi laikā maltīti.

Uz Pieaugušo Ieteicamā deva ir 600 mg (6 cepures.) 2 reizes / dienā. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 mg 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, turpināt palielināt devu 100 mg 2 reizes / dienā līdz 600 mg 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 mg 2 раза/сут более 3 dienas.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, parestēzija), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, ierobežots. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 mg 2 reizes / dienā.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 mg 2 reizes / dienā, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 mg 2 reizes / dienā līdz 400 mg 2 reizes / dienā.

Uz vecāki bērni 3 gadiem следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Ieteicamā deva ir 350-400 mg / m² 2 раза/сут и не должна превышать 600 mg / m² 2 reizes / dienā. Sākotnējā deva ir 250 mg / m², turpināt palielināt devu 50 mg / m² 2 reizes / dienā intervālos 2-3 diena.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Ķermeņa virsmas laukums (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (m²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у bērni līdz 3 gadiem nav instalēta.

Uz Gados vecāki pacienti nav nepieciešama korekcija deva.

Blakusefekts

Наиболее часто у Pieaugušo пациентов наблюдались астения, kuņģa-zarnu trakta (nelabums, caureja, vemšana, anoreksija, sāpes vēderā, garšas sajūtas traucējumi) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Blakus efekti, наблюдавшиеся более, nekā 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

No centrālās un perifērās nervu sistēmas: nemiers, bezmiegs, reibonis, galvassāpes, paaugstināts jutīgums, parestēzija, miegainums.

Elpošanas sistēmas: palielināts klepus, faringīts.

No gremošanas sistēmas: sausa mute, dispepsija, atraugas, gāzu uzkrāšanās, изъязвления полости рта.

Par daļu no muskuļu un skeleta sistēmas: mialģija.

Metabolisms: hiperlipidēmija, svara zudums.

Dermatoloģiskas reakcijas: makulopapulozi izsitumi, nieze, ādas izsitumi, Svīšana.

Cits: drudzis, sāpes, astēnija.

Blakus efekti, наблюдавшиеся менее, nekā 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

No centrālās un perifērās nervu sistēmas: miega traucējumi, atmiņas zaudēšana, afazija, ataksija, krampji, dystaxia, neiralģija, периферическая и сенсорная невропатия, paralīze, ageizija, trīsas, pārkāpums redzes lauku, pārkāpjot smarža, nemiers, apjukums, depresija, emocionāla nestabilitāte, eiforija, halucinācijas, nervozitāte, личностные расстройства, аномалии мышления.

Sirds-asinsvadu sistēma: sirdsklauves, sabrukums, gemorragii, hipotonija, migrēna, периферические сосудистые нарушения, ortostatiska hipotensija, tahikardija, miokarda infarkts, sāpes krūtīs.

Elpošanas sistēmas: bronhu spazmas, aizdusa, deguna asiņošana, Ikotech, gipoventilyatsiya, intersticiāla pneimonija, поражения легких, rinīts.

No gremošanas sistēmas: pārkāpumiem, priekšsēdētāja, caureja ar asinīm, heilīts, kolīts, aizcietējums, disfāgija, ezofagīts, gastrīts, gastroenterīts, kuņģa-zarnu trakta traucējumi, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, gingivīts, ileīta, kandidozi no mutes gļotādas, pankreatīts, периодонтальные абсцессы, tenesms, slāpes, kholangit, hepatīts, gepatomegaliya, aknas, aknu mazspēja.

No urīna sistēmas: dizurija, hematūrija, akmeņi nierēs, sāpes nierēs, niktūrija, poliūrija, pielonefrīts, uretrit, palielināta urinēšana, urīna aizture, nieru mazspēja.

No sajūtām: redzes traucējumi, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, diplopija, pušums acis, irīts, fotofobija, Uveitis, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; ausu sāpes, dzirdes traucējumi, повышенное образование ушной серы, troksnis ausīs, reibonis.

Par daļu no muskuļu un skeleta sistēmas: artralģija, artroze, sāpes krustos, суставные нарушения, muskuļu spazmas (krampji), muskuļu vājums, miozīts, sāpes kaklā, stīvs kakls, судорожные подергивания (tīkkoks), gaitas traucējumi.

Par daļu no endokrīno sistēmu: diabēts.

Reproduktīvās sistēmas: impotence, samazināts libido.

No asinsrades sistēmas: anēmija, ekhimoze, leikopēnija, limfadenopātija, Limfocitoze, trombocitopēnija.

Metabolisms: beri, kaxeksija, degidratatsiya, pietūkums, glikozūrija, podagra, hiperholesterinēmija, perifēra tūska, перераспределение/накопление жира в тканях.

Dermatoloģiskas reakcijas: pinnes, kontakta dermatīts, xerosis, ekzēma, sejas, folikulīts, molluscum contagiosum, fotosensitivitātes, psoriāze, seboreja, nātrene, vezikulobulleznaja izsitumi.

Cits: alerģiskas reakcijas, sāpes krūtīs, drebuļi, gripai līdzīgi simptomi, vārgums, gipotermiя.

Blakus efekti, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

No centrālās un perifērās nervu sistēmas: krampji, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Sirds-asinsvadu sistēma: miokarda infarkts.

Reproduktīvās sistēmas: menorragija.

Metabolisms: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

No laboratorijas parametriem: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), nātrijs, Kālijs, hlorīdi, общего кальция, Magnijs; palielināts kreatinīna (<1%), неорганического фосфора (<1%), Urīnskābe (2%), kopējā bilirubīna (1%), Sārmainās fosfatāzes (1%), TĒLOT (4%), GOLD (6%), LDH (<1%), triglicerīdu (7%), GGT (12%), amilazы (2%), KFK (8%); skaits leikocītu (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), protrombīna laiks (1%), APTL (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), Albumīns (<1%), trombocītu skaits (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у bērni был сходным с таковым у взрослых пациентов. Vemšana, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, nekā 2% bērni, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, nekā 3% bērni, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: neitropēnija (9%), palielināt amilāzes (7%), trombocitopēnija (5%), anēmija (4%) и повышение ACT(3%).

Kontrindikācijas

- Smaga pakāpe nieru mazspēju;

— одновременное применение альфузозина, amiodaronu, astemizola, bepridila, cisaprīdu, digidroэrgotamina, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, klozapīns, pimozida, propafenon, xinidina, Terfenadīns, midazolama, triazolama, vorikonazola, simvastatīna, Lovastatīns, rifaʙutina, петидина, piroxicam, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepama, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- Bērniem līdz vecumam 3 gadiem;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

NO piesardzība следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, hepatīts, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, miega, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

Grūtniecība un zīdīšana

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

Narkotiku lietošana grūtniecības laikā ir iespējama tikai tad, ja, kad paredzētas priekšrocības mātei atsver iespējamo risku auglim.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Brīdinājumi

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, holesterīns, GOLD, TĒLOT, GGT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Vairāk, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, mijiedarbības mehānisms nav zināms.

Pacienti, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), samazinātu tauku slānis, uz sejas un ekstremitātēm, увеличением грудных желез и “кушингоидной” izskats.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (t.sk.. вызванные Micobacterium Avium, Citomegalovīrusu, pneimonija, вызванная Pneumocystis carinii, tuberkuloze), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Pacienti, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Jaunākais, parasti, novērots pacientiem, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

Dažiem pacientiem, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (nelabums, vemšana, sāpes vēderā) или изменения лабораторных показателей (t.sk.. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Pacienti, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, un, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. Dažos gadījumos izstrādāti diabēta Ketoacidosis. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Sistēmiska kortikosteroīdu efekti, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, kas tiek metabolizēts līdzīgi flutikazonom (ʙudezonid) nevar dzēst. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (simvastatīna, Lovastatīns) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, ieskaitot rhabdomyolysis. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. Kad, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, klātbūtnē ritonavirs (600 mg 2 reizes / dienā), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Ziņo, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepama, эстазолама, флуразепама, midazolāmu un triazolama, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Lietošana Pediatrics

Uz vecāki bērni 3 gadiem следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un pārvaldības mehānismus

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Pārdozēt

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

Simptomi: pacientu, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Ārstēšana: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Nav specifiska antidota. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

Zāļu mijiedarbība

Preparāti, являющиеся индукторами CYP3A: fenobarbitāls, Karbamazepīns, Deksametazons, fenitoīns, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_maks Ritonavirs, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_maks влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

Izrādījās, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, meksiletīns, nefazodonu, fluoksetīns.

Статистически значимо понижается C_maks alprazolāms (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_maks Klaritromicīna tiek palielināts, 31%, C_min – uz 182% un AUC no 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: at CC 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, at CC<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdīns – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_maks и AUC ритонавира на 50% un 75% attiecīgi, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_maks и AUC диданозина на 16% un 13% attiecīgi. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, nekā 2.5 nē.

Одновременное применение ритонавира (300 mg katru 12 nē) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Jāievēro piesardzība, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% etanols, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, piemēram,, metronidazolu.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Sagaidāmais, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) kombinācijā ar ritonaviru, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 mg 2 reizes / dienā. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 mg / dienā) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: vidējais AUC_0-24 palielinājās par 244% un C_maks – uz 55%. Vidēji T_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 līdz 13.2 nē. Средние значения AUC_0-24 un C_maks ритонавира увеличивались на 18% un 10% attiecīgi. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, droši vien, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, a C_maks – uz 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (no 4 līdz 35 laiks) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, vismaz, uz 3/4 от обычной суточной дозы 300 mg (ti. 150 mg dienā vai 3 reizes nedēļā). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 mg 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (t.sk.. hipotonija, ģībonis, redzes traucējumi, ilgstoša erekcija).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, mazās devās – nav >10 mg katru 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, mazās devās – nav >2.5 mg katru 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, kā slikta dūša, reibonis, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 mg katru 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_maks и AUC зидовудина примерно на 27% un 25% attiecīgi. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥ 3 reizes) следующих препаратов: алфетанил, Amiodaronu, atorvastatīnu, bromokriptīns, Buspironu, verapamils, Deksametazons, diltiazēms, indinavīru, израдипин, itrakonazols, Karbamazepīns, ketokonazols, lidokain, lovastatīna, loratadin, mikonazol, nefazodon, nikardipin, Nimodipine, нисолдипин, nitrendipin, nifedipīna, rifabutīna, sakvinavīra, sertralīna, simvastatīna, sirolimus, takrolīms, tamoksifēns, felodipīns, Fentanils, flutikazona propionāts, фузидовая кислота, hinoni, ciklosporīns, Eritromicīns.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (uz 1.5-3 reizes) preparāti: Amitriptilīns, Bupropiona, venlafaksīns, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidolu, гидрокодон, dezipramīnu, дексфенфлурамин, diazepāma, dizopiramīds, дронабинол, золпидем, imipramīns, klaritromicīns, klomipramīnu, Clonazepam, дикалия клоразепат, maprotilin, meksiletīns, metamfetamīns, metoprolols, nortryptylyn, Oksikodona, ondansetronu, paklitaksela, paroksetīns, пенбутолол, перфеназин, pindolol, prednizolonu, dekstropropoksifēns, risperidons, tioridazin, trazodone, cheap tramadol, trymypramyn, fluoksetīns, флуразепам, hlorpromazīns, эстазолам, etopozīds, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: gliʙurid, глимеприд, glipizīda, diklofenaks, Ibuprofēns, Indomethacin, ifosfamid, lansoprazols, Losartan, omeprazols, piroksikāmu, proguanila, propranololu, tolbutamid, flurbyprofen, ciklofosfamīdu.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, Ketoprofēna, кеторолак, klozapyn, klofibrāta, kodeīns, lamotrigīns, loperamīdu, Lorazepāms, petidīns, Metadons, metoklopramīds, morfīns, naproksēnu, oksazepams, Propofol, темазепам, teofilīns, fenitoīns, etinilestradiolu.

Nosacījumus aptieku piegādes

Zāles ir izlaists zem receptes.

Nosacījumi un noteikumi

Narkotiku jāuzglabā nepieejamā bērniem temperatūrā 2 ° līdz 8 ° C; Nesasaldēt. Uzglabāšanas laiks – 2 gads.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 dienas.