Nexavar

Active materiāls: Sorafenibs
Kad ATH: L01XE05
CCF: Pretvēža zāles. Proteintirozinkinazy inhibitors
SSK-10 kodi (liecība): C22.0, C64
Kad CSF: 22.06
Ražotājs: Bayer HealthCare AG (Vācija)

Zāļu forma, sastāvu un iepakošana

Tabletes, Apvalkotās sarkanā krāsā, apaļš, lēcveidīgs, planšetdatora vienā pusē ir iespiests uzņēmuma logotips, ar citu – skaitlis “200”.

Palīgvielas: mikrokristāliskā celuloze, nātrija kroskarmelozes, gipromelloza (5 cP, 15 cP), magnija stearāts, nātrija lauril.

No korpusa sastāvs: gipromelloza, makrogols 3350, Titāna dioksīds, sarkanais dzelzs oksīds.

28 Dators. – tulznas (4) – iepakojumi kartona.

Farmakoloģiskā darbība

Pretvēža zāles. Sorafenibs ir multikināzes inhibitors. In vitro samazina audzēja šūnu proliferāciju.

Parādīts, ka sorafenibs inhibē daudzas intracelulārās kināzes (c-CRAF, BRAF un mutants BRAF) un kināzes, šūnas, kas atrodas uz virsmas (KOMPLEKTS, FLT-3, RIGHT, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 un PDGFR-β). Tiek uzskatīts,, ka dažas no šīm kināzēm ir iesaistītas audzēja šūnu signalizācijas sistēmās, angiogenezes un apoptozes procesos. Sorafenibs nomāc audzēja augšanu hepatocelulārā karcinomā un nieru šūnu karcinomu cilvēkiem.

Farmakokinētika

Absorbcija

Pēc perorālas zāļu ievadīšanas vidējā relatīvā biopieejamība ir 38-49%. C_maks sorafenibs plazmā tiek sasniegts apmēram pēc 3 h pēc ievadīšanas. Lietojot ar mērenu tauku diētu, sorafeniba biopieejamība ir aptuveni tāda pati kā lietojot tukšā dūšā. Lietojot kopā ar diētu ar augstu tauku saturu, biopieejamība tiek samazināta aptuveni par 29% salīdzinājumā ar zāļu lietošanu tukšā dūšā.

Izrakstot zāles iekšā devās, pārsniedzot 400 mg 2 reizes / dienā, vidus C_maks un AUC proporcionāli nepalielinās.

Sadale

Atkārtotu sorafeniba devu lietošana laikā 7 dienas noveda pie 2.5 -7-reizes lielāks uzkrāšanās pieaugums, salīdzinot ar vienas devas lietošanu.

C_ss sorafenibs asins plazmā tiek sasniegts 7 d, attiecība C_maks līdz C_min ir mazāks nekā 2.

Saistība ar plazmas proteīniem – 99.5%.

Metabolisms un izvadīšana

Tiek veikta sorafeniba vielmaiņa, galvenokārt, aknās oksidējot, Starpojas ar CYP3A4 izoenzīmu, kā arī glikuronizējot, starpnieks ir UGT1A9.

Kad ir sasniegts līdzsvars, sorafenibs veido aptuveni 70-85%. Identificēta 8 sorafeniba metabolīti, 5 no kuriem atrodas plazmā. Galvenais sorafeniba cirkulējošais plazmas metabolīts – piridīna N-oksīdam ir aktivitāte in vitro, līdzīgs sorafenibam, un ir aptuveni 9-16%.

Pēc perorālas sorafeniba devas 100 mg 14 tiek parādītas dienas 96% no ievadītās devas, 77% izvadīti ar izkārnījumiem, 19% – ar urīnu glikuronīdu formā. Nemodificēts sorafenibs, tādā daudzumā 51% no noteiktās devas, noteikts izkārnījumos.

T_1/2 sorafenibs ir aptuveni 25-48 nē.

Farmakokinētika īpašās klīniskās situācijās

Demogrāfisko datu analīze to parāda, ka zāļu deva nav jāpielāgo atkarībā no vecuma vai dzimuma.

Nav datu par zāļu farmakokinētiku bērniem..

Sorafeniba farmakokinētika tika pētīta pēc zāļu izrakstīšanas vienā devā. 400 mg pacientiem ar normālu nieru darbību un pacientiem ar vieglu nieru mazspēju (CC 50-80 ml / min), vidēji (KK no 30 līdz < 50 ml / min) un smags (CC < 30 ml / min) grādi, nav nepieciešama dialīze. Nieru darbības traucējumu ietekme uz sorafeniba farmakokinētiku netika konstatēta. Pacientiem ar viegliem nieru darbības traucējumiem, mērenas un smagas, nav
nepieciešama hemodialīze, deva nav jāsamazina.

Sorafenibs izdalās, galvenokārt, aknas. Pacientiem ar plaušām (Child-Pugh A klase) vai mērens (B klases klasifikācijas Child-Pugh) aknu funkcijas traucējumi, sorafeniba farmakokinētiskie parametri bija vienādi, tāpat kā pacientiem ar normālu aknu darbību. Pacientiem ar smagu aknu pārkāpumi (Child-Pugh C klase) sorafeniba farmakokinētika nav pētīta.

Liecība

- metastātiska nieru šūnu karcinoma;

- aknu šūnu karcinoma.

Dozēšanas režīms

Ieteicamā sorafeniba dienas deva ir 800 mg (4 tab. līdz 200 mg). Dienas deva ir noteikta 2 uzņemšana (2 tab. 2 reizes / dienā), vai nu starp ēdienreizēm, nu ar ēdienu, satur zemu vai mērenu tauku daudzumu. Tabletes norij, ar glāzi ūdens.

Ārstēšana tiek turpināta līdz, kamēr tiek saglabāta zāļu klīniskā efektivitāte vai kamēr parādās tās nepieņemamā toksiskā iedarbība.

Iespējamo zāļu blakusparādību attīstībai var būt nepieciešama īslaicīga sorafeniba pārtraukšana un / vai devas samazināšana. Ja nepieciešams, sorafeniba devu var samazināt līdz 400 mg 1 laiks / dienā.

Sorafeniba devas samazināšanas ieteikumi attiecībā uz toksiskumu caur ādu

Devas pielāgošana atkarībā no pacienta vecums (vecākais 65 gadiem), dzimums vai ķermeņa svars nav nepieciešams.

Uz pacienti ar A un B klases aknu darbības traucējumiem pēc Child-Pugh klasifikācijas nav nepieciešama korekcija deva. Sorafeniba lietošana pacientiem ar traucēta aknu funkcionālā klase C pēc Child-Pugh klasifikācijas nav zināms.

Pie gaisma, vidēji smagi vai smagi nieru darbības traucējumi (bez hemodialīzi) sorafeniba deva nav jāpielāgo. Sorafeniba lietošana pacienti, hemodialīze, nav zināms.

Pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumu risks, jāuzrauga ūdens un elektrolītu līdzsvars.

Blakusefekts

Noteikšana biežums nevēlamo blakusparādību: Bieži (≥1 / 10), bieži (no ≥1 / 100 līdz <1/10), dažreiz (no ≥1 / 1000 līdz <1/100).

No asinsrades sistēmas: Bieži – limfopēnija; bieži – leikopēnija, neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija.

Sirds-asinsvadu sistēma: Bieži – asiņošana (t.sk.. asiņošana no kuņģa un zarnu trakta, elpošanas ceļu un smadzeņu asiņošana), paaugstināts asinsspiediens; bieži – piesarkums; dažreiz – hipertensijas krīze, miokarda išēmija un / vai miokarda infarkts, sastrēguma sirds mazspēja.

Elpošanas sistēmas: bieži – aizsmakums; dažreiz – rinoreja.

Dermatoloģiskas reakcijas: Bieži – ādas izsitumi, alopēcija, Palmar plantāra èritrodizesteziâ, эritema, nieze; bieži – eksfoliatīvs dermatīts, pinnes, xerosis, pīlings ādas; dažreiz – folikulīts, ekzēma, eritēma, keratoakantoma / ādas plakanšūnu karcinoma.

Par daļu no gremošanas sistēmas: Bieži – caureja, nelabums, vemšana, vēdersāpes; bieži – stomatīts, mutes gļotādas sausums, glossodiniya, dispepsija, disfāgija, anoreksija, aizcietējums; dažreiz – hastroэzofahealnыy refluksa, gastrīts, pankreatīts, kuņģa-zarnu trakta perforācija, paaugstināts bilirubīna (tai skaitā dzelte), holecistīts, kholangit.

No nervu sistēmas: bieži – perifericheskaya sensornaya neiropātija, atgriezenisks encefalopātisks sindroms, depresija.

Par daļu no orgāna dzirdes: bieži – troksnis ausīs.

Par daļu no muskuļu un skeleta sistēmas: bieži – artralģija, mialģija.

No urīna sistēmas: bieži – nieru mazspēja.

No reproduktīvās funkcijas puses: bieži – erektilā disfunkcija; dažreiz – ginekomastija.

Par daļu no endokrīno sistēmu: dažreiz – gipotireoz.

Alerģiskas reakcijas: dažreiz – ādas reakcijas, nātrene.

No laboratorijas parametriem: Bieži – gipofosfatemiя, paaugstināts lipāzes un amilāzes līmenis; bieži – pārejoša transamināžu palielināšanās (TĒLOT, GOLD); dažreiz – degidratatsiya, giponatriemiya, pārejoša ALP aktivitātes palielināšanās, paaugstināts MHO un protrombīna līmenis.

Cits: Bieži – nogurums, dažādas lokalizācijas sāpju sindroms (t.sk.. sāpes mutē, sāpes vēderā, sāpes audzēja rajonā, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs); bieži – astēnija, gripai līdzīgi simptomi, drudzis, svara zudums; dažreiz – pievienošanās sekundāro infekciju.

Kontrindikācijas

- Grūtniecība;

- Zīdīšana (barošana ar krūti);

- Bērnu vecums (efektivitāte un drošība nav noteikta);

- paaugstināta jutība pret sorafenibu vai jebkuru citu zāļu sastāvdaļu.

NO piesardzība zāles jānosaka ādas slimībām, ar hipertensiju, ar anamnēzē palielinātu asiņošanu vai asiņošanu, ir nestabila Stenokardija, atlikts miokarda infarkts, vienlaicīgi ar irinotekānu un docetakselu.

Grūtniecība un zīdīšana

Nav veikti pētījumi par sorafeniba lietošanu grūtniecēm.

Ārstējot sorafenibu, jāizvairās no grūtniecības. Laikā un vismaz laikā 2 nedēļas pēc ārstēšanas ar sorafenibu, jāizmanto uzticamas kontracepcijas metodes.

Sievietēm reproduktīvā vecumā jāzina par sorafeniba iespējamo bīstamību auglim, kas ietver teratogenitāti, augļa izdzīvošanas problēmas un embriotoksicitāte.

Nezināms, ir sorafenibs izdalās mātes pienā. Tā kā daudzas zāles izdalās mātes pienā, sorafeniba ietekme uz maziem bērniem nav pētīta, ārstējot sorafenibu, sievietēm jāpārtrauc zīdīšana.

IN eksperimentālie pētījumi Dzīvniekiem ir pierādīta sorafeniba reproduktīvā toksicitāte, konkrētas vielas iekļaujošā spēja izraisīt malformācijas. Ir parādīti eksperimenti ar žurkām, ka sorafenibs un tā metabolīti šķērso placentu. Sagaidāmais, ka sorafenibs kavē augļa angiogenēzi. Dzīvniekiem sorafeniba un / vai tā metabolītu izdalīšanās ar pienu.

Brīdinājumi

Ārstēšana ar sorafenibu jāuzrauga, ar pieredzi pretvēža zālēm.

Terapijas laikā ar sorafenibu periodiski jāuzrauga perifēro asiņu parametri (ieskaitot leikocītu skaitu un trombocītus).

Visbiežāk novērotās blakusparādības sorafeniba lietošanas laikā bija ādas reakcijas ekstremitātēs (Palmar plantāra èritrodizesteziâ) un izsitumi. Vairumā gadījumu tie bija 1 un 2 smagums un izpaudās, galvenokārt, laikā pirmais 6 ārstēšanas nedēļām. Simptomātiskus lokālos preparātus var izmantot toksisku ādas reakciju ārstēšanai. Ja nepieciešams, uz laiku pārtrauciet ārstēšanu un / vai mainiet sorafeniba devu vai, smagos vai atkārtotos ādas reakciju gadījumos, sorafeniba terapija tiek atcelta.

Pacienti, ārstēti ar sorafenibu, ziņots par arteriālās hipertensijas biežuma palielināšanos. Arteriālā hipertensija parasti bija viegla vai mērena, tika novērots ārstēšanas sākumā un atbildēja uz ārstēšanu ar standarta antihipertensīviem līdzekļiem. Ārstēšanas laikā ar sorafenibu regulāri jāpārbauda asinsspiediens un, ja nepieciešams, jākoriģē tā paaugstināšanās ar antihipertensīvu terapiju.. Smagas vai pastāvīgas arteriālas hipertensijas vai hipertensīvas krīzes gadījumos, neskatoties uz adekvātas antihipertensīvās terapijas nodrošināšanu, apsveriet iespēju pārtraukt ārstēšanu ar sorafenibu.

Sorafenibs var palielināt asiņošanas risku. Smaga asiņošana notiek reti. Ja rodas kāda asiņošana, nepieciešama medicīniska palīdzība, ieteicams apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu ar sorafenibu. Dažiem pacientiem, vienlaikus lietojot varfarīnu un sorafenibu, ziņots par retām asiņošanas epizodēm vai paaugstinātu MHO. Ar varfarīna un sorafeniba kopīgu iecelšanu regulāri jānosaka protrombīna laiks, Vadītspējas vienība, asiņošanas klīniskās pazīmes.

Ķirurģiskas iejaukšanās gadījumā ieteicams no piesardzības viedokļa uz laiku pārtraukt sorafeniba terapiju.. Klīniskie novērojumi, par sorafeniba atsākšanu pēc operācijas, daži. Tādēļ lēmums par sorafeniba terapijas atsākšanu pēc operācijas jāpamato ar brūču sadzīšanas atbilstības klīnisko novērtējumu..

Ja rodas išēmija un / vai miokarda infarkts, uz laiku vai neatgriezeniski pārtrauciet sorafeniba terapiju.

Kuņģa-zarnu trakta perforācija ir retāk sastopama, un par to ziņots mazāk nekā 1% pacienti, saņem sorafenibu. Dažos gadījumos šie notikumi nebija saistīti ar vēdera audzējiem. Kuņģa-zarnu trakta perforācijas gadījumā ārstēšana ar sorafenibu ir jāatceļ.

Nav pierādījumu par ārstēšanu ar sorafenibu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. (Child-Pugh C klase). Tā kā sorafenibs tiek izvadīts galvenokārt ar aknām, pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem zāļu iedarbība var pastiprināties.

Sorafenibu ordinē piesardzīgi kopā ar zālēm, kas tiek metabolizēti / izdalīti galvenokārt ar UGT1A1 piedalīšanos (piemēram,, irinotekāns).

Lietošana Pediatrics

Sorafeniba parakstīšanas drošība un efektivitāte bērniem nav pierādīta..

Pārdozēt

Pārdozēšanas gadījumā ir iespējama nevēlamu notikumu palielināšanās., īpaši caureja un ādas reakcijas.

Ārstēšana: simptomātiska terapija. Sorafeniba antidots nav zināms.

Zāļu mijiedarbība

Preparāti, pamudināt CYP3A4 aktivitāte (piemēram,, rifampicīnu, fenitoīns, Karbamazepīns, fenobarbitāls, deksametazons un zāles, satur zāļu asinszāles ekstraktu), var palielināt sorafeniba un, tādā veidā, samazināt tā koncentrāciju organismā.

Klīniski nozīmīga sorafeniba farmakokinētiskā mijiedarbība ar izoenzīma CYP3A4 inhibitoriem ir maz ticama.

Vienlaicīga sorafeniba un varfarīna lietošana (substrāts CYP2C9) neizraisīja izmaiņas protrombīna laika un MHO vidējās vērtībās, salīdzinot ar placebo. Tomēr visiem pacientiem ieteicams regulāri noteikt MHO., saņem kombinētu terapiju ar varfarīnu un sorafenibu.

Sorafenibs neinhibē un neizraisa citohroma P450 sistēmas izozīmus.

Sorafenibs neietekmē gemcitabīna un oksaliplatīna farmakokinētiku.

Vienlaicīga sorafeniba un doksorubicīna iecelšana izraisa C palielināšanos_maks doksorubicīns asins plazmā 21%.

Ar vienlaicīgu sorafeniba un irinotekāna iecelšanu, aktīvais metabolīts, no kura SN-38 tiek tālāk metabolizēts, piedaloties UGT1A1, bija C pieaugums_maks SN-38 un irinotekāns asins plazmā 67-120% un 26-42% attiecīgi. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma..

Lietojot docetakselu un sorafenibu kopā, docetaksela AUC palielinājās par 36-80% un palielināt c_maks docetaksels 16-32% (šī kombinācija jālieto piesardzīgi).

Nosacījumus aptieku piegādes

Zāles ir izlaists zem receptes.

Nosacījumi un noteikumi

Zāles jāuzglabā nepieejamā bērniem vai virs 25 ° C. Uzglabāšanas laiks – 2.5 gads.