Sorafenibs
Kad ATH: L01XE05
Farmakoloģiskā darbība
Farmakodinamika
Sorafenibs ir multikināzes inhibitors. Samazina proliferatiou opuholvyh šūnās in vitro. Parādīts, ka sorafenibs pārpludina daudzu внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF un mutants BRAF) un kināzes, šūnas, kas atrodas uz virsmas (KOMPLEKTS, FLT- 3, RIGHT, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). Tiek uzskatīts,, ka dažas no šīm kināzēm ir iesaistītas audzēja šūnu signalizācijas sistēmās, angiogenezes un apoptozes procesos. Sorafenibs nomāc audzēja augšanu hepatocelulārā karcinomā un nieru šūnu karcinomu cilvēkiem.
Farmakokinētika
После приема таблеток сорафениба, его средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25-48 stundas. Atkārtotu sorafeniba devu lietošana laikā 7 дней приводил к 2,5-7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 dienas, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2.
Absorbcija un izplatīšana
Максимальные концентрации (NOmaks) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. Lietojot ar mērenu tauku diētu, sorafeniba biopieejamība ir aptuveni tāda pati kā lietojot tukšā dūšā. Lietojot kopā ar diētu ar augstu tauku saturu, biopieejamība tiek samazināta aptuveni par 29 % salīdzinājumā ar zāļu lietošanu tukšā dūšā. При назначении пероральных доз, pārsniedzot 400 mg 2 vienreiz dienā, средние Сmaks и площадь под кривой «концентрация – время» (AUC) увеличиваются не пропорционально.
Sazināties olbaltumvielas – 99.5 %.
Metabolisms un izvadīšana
Tiek veikta sorafeniba vielmaiņa, galvenokārt, aknās oksidējot, Starpojas ar CYP3A4 izoenzīmu, kā arī glikuronizējot, starpnieks ir UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54 %.
Kad ir sasniegts līdzsvars, sorafenibs veido aptuveni 70-85 %. Identificēta 8 sorafeniba metabolīti, 5 no kuriem atrodas plazmā. Galvenais sorafeniba cirkulējošais plazmas metabolīts – пиридин N-оксид, обладает in vitro активностью, līdzīgs sorafenibam, un ir aptuveni 9-16%.
После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 tiek parādītas dienas 96% no noteiktās devas, 77% izvadīti ar izkārnījumiem, 19% – ar urīnu glikuronīdu formā. Nemodificēts sorafenibs, tādā daudzumā 51% no noteiktās devas, noteikts izkārnījumos.
Фармакокинетика в особых популяциях
Demogrāfisko datu analīze to parāda, ka zāļu deva nav jāpielāgo atkarībā no vecuma vai dzimuma.
Bērni
Nav datu par zāļu farmakokinētiku bērniem..
Nieru mazspēja
Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных с легким (kreatinīna klīrenss (CC) 50-80 mL/min.), среднетяжелым (KK no 30 līdz < 50 mL/min.) и тяжелым (CC < 30 mL/min.) снижением почечной функции, nav nepieciešama dialīze. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легким, среднетяжелым или тяжелым снижением почечной функции, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.
Aknu mazspēja
Sorafenibs izdalās, galvenokārt, aknas. Pacientiem ar plaušām (Child-Pugh A klase) vai mērens (B klases klasifikācijas Child-Pugh) aknu funkcijas traucējumi, sorafeniba farmakokinētiskie parametri bija vienādi, как у больных с нормальной печеночной функцией. Pacientiem ar smagu aknu pārkāpumi (Child-Pugh C klase) sorafeniba farmakokinētika nav pētīta.
Liecība
- Метастатический почечно-клеточный рак.
- Aknu šūnu karcinoma.
Kontrindikācijas
- Повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
- Grūtniecība un zīdīšanas periods.
- Bērnība (efektivitāte un drošība nav noteikta).
Uzmanīgi:
- при кожных заболеваниях,
- ar hipertensiju,
- ar anamnēzē palielinātu asiņošanu vai asiņošanu,
- ir nestabila Stenokardija,
- atlikts miokarda infarkts,
- при терапии совместно с иринотеканом и доцетакселом.
Dozēšanas un administrēšana
Ieteicamā sorafeniba dienas deva ir 800 mg (4 par tabletēm 200 mg). Суточная доза назначается в два приема (2 tabletes 2 vienreiz dienā), vai nu starp ēdienreizēm, nu ar ēdienu, satur zemu vai mērenu tauku daudzumu. Tabletes norij, ar glāzi ūdens. Ārstēšana tiek turpināta līdz, kamēr tiek saglabāta zāļu klīniskā efektivitāte vai kamēr parādās tās nepieņemamā toksiskā iedarbība. Iespējamo zāļu blakusparādību attīstībai var būt nepieciešama īslaicīga sorafeniba pārtraukšana un / vai devas samazināšana. Ja nepieciešams, sorafeniba devu var samazināt līdz 400 mg 1 vienreiz dienā.
Sorafeniba devas samazināšanas ieteikumi attiecībā uz toksiskumu caur ādu:
| Степень кожной токсичности | Epizodes | Рекомендации по модификации доз сорафениба |
| 1-я степень: nejutīgums, dizestēzija, parestēzija, nesāpīgs pietūkums, eritēma vai diskomforts rokās vai kājās, kas netraucē pacienta normālu darbību | Jebkurš konts | Ārstēšana turpinās ar vietēju simptomātisku terapiju.. |
| 2-я степень: eritēma un roku vai kāju pietūkums, сопровождающиеся болью, и/или ощущением дискомфорта, kas ierobežo pacienta normālo aktivitāti. | Pirmajā reizē | Лечение продолжают с использованием сниженной дозировки Нексавара (400 мг в сутки на 28 dienas) un izmantojot vietēju simptomātisku terapiju. Ja laikā nav uzlabojumu 7 dienas – cm. zemāk. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, caur 28 dienas sorafeniba deva tiek palielināta līdz pilnai devai. |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в par 7 dienas | Приостановить терапию Нексаваром на 7 vai vairāk dienas (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 toksiskuma pakāpi). При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/сутки ежедневно. | |
| 2-ой или 3-ий эпизод развития кожной токсичности | Приостановить терапию Нексаваром на 7 vai vairāk dienas (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 toksiskuma pakāpi). При возобновлении терапии – снизить дозу Нексавара до 400 mg/dienā katru dienu. | |
| Ja jums rodas кожной токсичности в 4-ый раз | Терапию Нексаваром следует прекратить. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях. | |
| 3-я степень: mitra desquamation, čūlas, волдыри или выраженная боль в руках или ногах, или выраженный дискомфорт, непозволяющие пациенту выполнять своипрофессиональные обязанности или обслуживать себя | При первом возникновении | Приостановить терапию Нексаваром на 7 vai vairāk dienas (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 toksiskuma pakāpi). Nekavējoties izrakstiet vietējo simptomātisko terapiju. Pie возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 mg/dienā katru dienu. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0–1 степени, caur 28 dienas sorafeniba deva tiek palielināta līdz pilnai devai |
| При 2-ом эпизоде | Приостановить терапию Нексаваром на 7 vai vairāk dienas (до тех пор пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 toksiskuma pakāpi). Nekavējoties izrakstiet vietējo simptomātisko terapiju. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 mg/dienā katru dienu. | |
| При 3-ем эпизоде | Терапию Нексаваром следует прекратить. Lēmums pārtraukt sorafeniba terapiju jāpamato ar pacienta stāvokļa un izvēles klīnisko novērtējumu.. |
Отдельные группы больных
Bērni
Sorafeniba parakstīšanas drošība un efektivitāte bērniem nav pierādīta..
Devas korekcija, в зависимости от возраста больного (vecākais 65 gadiem), пола или массы тела, nav nepieciešams.
Samazina aknu funkciju
Больным со снижением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение сорафенибом больных со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено.
Снижение почечной функции
Больным с легкими, среднетяжелыми и тяжелыми нарушениями функции почек (bez hemodialīzi) не требуется снижения дозы сорафениба. Использование сорафениба в лечении больных, hemodialīze, nav zināms. Pacientiem, kuriem ir nieru darbības traucējumu risks, jāuzrauga ūdens un elektrolītu līdzsvars.
Blakusefekts
Šādas blakusparādības, отмеченные при применении Нексавара, sadala biežums saskaņā ar šādu gradācijai: Bieži (?1/10), bieži (no >=1/100 до <1/10) reti (no >= 1/1000 līdz <1/100).
No asinsrades sistēmas: очень часто – лимфопения; bieži vien leikopēniju, neitropēnija, anēmija, trombocitopēnija.
Sirds-asinsvadu sistēma: очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечноготракта, elpošanas ceļu un smadzeņu asiņošana), paaugstinātu asinsspiedienu; часто – застойная сердечная недостаточность, «приливы» крови к лицу, нечасто – гипертонический криз, miokarda išēmija un / vai miokarda infarkts.
Elpošanas sistēmas: часто – охриплость; нечасто – ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (Pneimonīts, лучевой пневмонит, akūts respiratorā distresa sindroms, intersticiāla pneimonija, пульмонит, pneimonija).
No vienas puses, no ādas un ādas zemādas: очень часто – кожная сыпь, alopēcija, Palmar plantāra èritrodizesteziâ, эritema, nieze; часто – эксфолиативный дерматит, pinnes, xerosis, pīlings ādas; нечасто – фолликулит, ekzēma, eritēma, keratoakantoma / ādas plakanšūnu karcinoma, Stīvensa-Džonsona sindroms.
Par daļu no gremošanas sistēmas: очень часто – диарея, nelabums, vemšana, vēdersāpes; часто – стоматит, mutes gļotādas sausums, glossodiniya, dispepsija, disfāgija, anoreksija, aizcietējums; нечасто – гастроэзофагеальный рефлюкс, gastrīts, pankreatīts, прободение желудочно-кишечного тракта, paaugstināts bilirubīna (tai skaitā dzelte), holecistīts, kholangit.
No nervu sistēmas: часто – периферическая сенсорная нейропатия; atgriezenisks encefalopātisks sindroms.
Garīgās attīstības traucējumiem: часто – депрессия.
Со стороны системы слуха: часто – звон в ушах
Par daļu no muskuļu un skeleta sistēmas: часто – артралгия, mialģija.
Со стороны урогенитальной системы: часто – почечная недостаточность.
No reproduktīvās funkcijas puses: часто – эректильная дисфункция; нечасто – гинекомастия.
Par daļu no endokrīno sistēmu: нечасто – гипотиреоз, hipertireoze.
Par daļu no imūnsistēmas: нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).
Pārkāpumi laboratorisko parametru: очень часто – гипофосфатемия, paaugstināts lipāzes un amilāzes līmenis;
часто – транзиторное повышение активности трансаминаз (IS, GOLD);
нечасто – дегидратация, giponatriemiya, транзиторное повышение уровня щелочной фосфатазы, отклонение от нормального уровня значений международного нормализованного отношения (INR) и протромбина.
Cits: очень часто – повышенная утомляемость, dažādas lokalizācijas sāpju sindroms (в том числе боль в ротовой полости, sāpes vēderā, sāpes audzēja rajonā, galvassāpes, sāpes ekstremitātēs); часто – астения, gripai līdzīgi simptomi, drudzis, svara zudums; reti – pievienošanās sekundāro infekciju.
В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: tranzitornaya ishemicheskaya uzbrukums, aritmija, trombemboliju. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.
Рандомизированное контролируемое исследование, направленное на сравнение безопасности и эффективности применения карбоплатина и паклитаксела в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легких (NSCLC) стадии IIIB-IV, iepriekš nav saņēmuši ķīmijterapiju, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели – увеличению общей выживаемости. Blakusparādības, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. Bet, в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95 %; ticamības intervāls 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.
Pārdozēt
В случае передозировки возможно усиление вышеперечисленных нежелательных явлений, īpaši caureja un ādas reakcijas. Ārstēšana simptomātiska. Sorafeniba antidots nav zināms.
Zāļu mijiedarbība
CYP3A4 induktori: Preparāti, pamudināt CYP3A4 aktivitāte (piemēram,, rifampicīnu, fenitoīns, Karbamazepīns, fenobarbitāls, deksametazons un zāles, satur zāļu asinszāles ekstraktu) var palielināt sorafeniba un, tādā veidā, samazināt tā koncentrāciju organismā.
CYP3A4 inhibitoru: клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.
Субстраты CYP2C9: Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (INR) salīdzinot ar placebo. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P450: сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P450.
Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами: сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина. Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению максимальной плазменной концентрации (SVK) доксорубицина на 21%. Ar vienlaicīgu sorafeniba un irinotekāna iecelšanu, aktīvais metabolīts, no kura SN-38 tiek tālāk metabolizēts, piedaloties UGT1A1, отмечалось увеличение МПК SN-38 на 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. Šo novērojumu klīniskā nozīme nav zināma.. Одновременное применение доцетаксела (līdz 75 vai 100 mg / m2 однократно через каждый 21 diena) и сорафениба (200 vai 400 mg 2 раза в день со 2 līdz 19 день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и CMax доцетаксела соответственно на 36-80 % un 16-32 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Neomicīns
Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. Veseliem brīvprātīgajiem, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, visticamāk, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.
Brīdinājumi
Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Terapijas laikā ar sorafenibu periodiski jāuzrauga perifēro asiņu parametri (ieskaitot leikocītu skaitu un trombocītus).
Visbiežāk novērotās blakusparādības sorafeniba lietošanas laikā bija ādas reakcijas ekstremitātēs (ладонно-подошвенная эритродизэстезия) un izsitumi. Vairumā gadījumu tie bija 1 un 2 smagums un izpaudās, galvenokārt, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Simptomātiskus lokālos preparātus var izmantot toksisku ādas reakciju ārstēšanai. Ja nepieciešams, uz laiku pārtrauciet ārstēšanu un / vai mainiet sorafeniba devu vai, smagos vai atkārtotos ādas reakciju gadījumos, sorafeniba terapija tiek atcelta.
Pacienti, ārstēti ar sorafenibu, ziņots par arteriālās hipertensijas biežuma palielināšanos. Arteriālā hipertensija parasti bija viegla vai mērena, tika novērots ārstēšanas sākumā un atbildēja uz ārstēšanu ar standarta antihipertensīviem līdzekļiem. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. Smagas vai pastāvīgas arteriālas hipertensijas vai hipertensīvas krīzes gadījumos, neskatoties uz adekvātas antihipertensīvās terapijas nodrošināšanu, apsveriet iespēju pārtraukt ārstēšanu ar sorafenibu.
Sorafenibs var palielināt asiņošanas risku. Smaga asiņošana notiek reti. Ja rodas kāda asiņošana, nepieciešama medicīniska palīdzība, ieteicams apsvērt ārstēšanas pārtraukšanu ar sorafenibu.
При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (INR). Ar varfarīna un sorafeniba kopīgu iecelšanu regulāri jānosaka protrombīna laiks, INR, asiņošanas klīniskās pazīmes.
Ķirurģiskas iejaukšanās gadījumā ieteicams no piesardzības viedokļa uz laiku pārtraukt sorafeniba terapiju.. Klīniskie novērojumi, par sorafeniba atsākšanu pēc operācijas, daži. Tādēļ lēmums par sorafeniba terapijas atsākšanu pēc operācijas jāpamato ar brūču sadzīšanas atbilstības klīnisko novērtējumu..
Ja rodas išēmija un / vai miokarda infarkts, uz laiku vai neatgriezeniski pārtrauciet sorafeniba terapiju. Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% pacienti, saņem sorafenibu. Dažos gadījumos šie notikumi nebija saistīti ar vēdera audzējiem. В случае прободения желудочно-кишечного
тракта лечение сорафенибом следует отменить.
Nav pierādījumu par ārstēšanu ar sorafenibu pacientiem ar smagiem aknu darbības traucējumiem. (Child-Pugh C klase). Поскольку сорафениб выводится, galvenokārt, aknas, у больных с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата.
Sorafenibu ordinē piesardzīgi kopā ar zālēm, которые метаболизируются/ выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (piemēram,, irinotekāns).
Одновременное применение доцетаксела (75 vai 100 мг/м2) и сорафениба (200 vai 400 mg 2 vienreiz dienā) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36-80%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.
Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.
Grūtniecība, laktācija, ietekmes uz auglību.
Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности сорафениба для плода, kas ietver teratogenitāti, augļa izdzīvošanas problēmas un embriotoksicitāte. Laikā un vismaz laikā 2 nedēļas pēc ārstēšanas ar sorafenibu, jāizmanto uzticamas kontracepcijas metodes.
Nezināms, выделяется ли сорафениб с женским молоком. Tā kā daudzas zāles izdalās mātes pienā, sorafeniba ietekme uz maziem bērniem nav pētīta, ārstējot sorafenibu, sievietēm jāpārtrauc zīdīšana.
Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, konkrētas vielas iekļaujošā spēja izraisīt malformācijas. Ir parādīti eksperimenti ar žurkām, ka sorafenibs un tā metabolīti šķērso placentu. Sagaidāmais, ka sorafenibs kavē augļa angiogenēzi. Dzīvniekiem sorafeniba un / vai tā metabolītu izdalīšanās ar pienu.
