Bevacizumabs

Kad ATH:
L01XC07

Raksturīgs.

Bevacizumab ir rekombinantā giperhimernye (Humanizēts, tuvu cilvēku) IgG1 monoklonālo antivielu, kuras selektīvi sasaisti un kavē bioloģiskā aktivitāte asinsvadu endotēlija augšanas faktoru (VEGF) in vitro un tiešraide. Bevacizumab satur cilvēka skelets parauglaukumos ar fit giperhimernogo peles antivielas jomas papildināmības principu, kas saistās ar VEGF. Bevacizumabs tiek iegūts ar rekombinantās DNS tehnoloģiju sistēmu izpausme, Ķīnas kāmju olnīcu iesniegta.

Dzidrs vai nedaudz lāsmojošs šķidrums, bezkrāsainu vai gaiši brūnā krāsā. Molekulārais svars aptuveni 149 kilodal'ton.

Farmakoloģiskā darbība.
Pretaudzēju.

Iesniegums.

Metastaticheskiy kolorektalynыy vēzis: kā pirmās rindas terapija kombinācijā ar ķīmijterapiju, pamatojoties uz ftorpirimidina atvasinājumi.

Kontrindikācijas.

Paaugstināta jutība, CNS metastāzēm, nieru un / vai aknu mazspēja, bērnība (drošību un efektivitāti, bērniem un pusaudžiem, kā arī pacientiem ar nieru un/vai aknu mazspēja nav pētīts).

Ierobežojumi.

Arteriālā hipertensija, arteriālā thromboembolism vēsture, vecāki par 65 gadiem; brūču dzīšana, asiņošana, GREMOŠANAS TRAKTA perforācija.

Grūtniecība un zīdīšanas periods.

Pētījumi ar dzīvniekiem (Truši) parādīts, devas, bevacizumab, tuvu devu cilvēkiem (veicot pārvēršanu mg/kg), izstādīti Teratogēna iedarbība. Novēroto iedarbību, kas iekļauti: samazinātu ķermeņa svaru, mātītes un augļi, augļa rezorbcij skaita pieaugums, palielināts īpašās un skeleta augļa bojājumu biežumu. Blakusparādības augļi tika novērotas visas devas pārbauda.

Angioģenēzi ir svarīgs solis ceļā uz augļa attīstību un kavēšanas angioģenēzi sakarā ar nelabvēlīgo ietekmi izpaužas iesaistot bevacizumab par grūtniecību.

Programmu, iesaistot bevacizumab, grūtnieces sievietēm un sievietēm, nevar izmantot atbilstošu kontracepcijas, varbūt, ja efekts terapijas atsver potenciālo risku auglim. Nav atbilstošu un labi kontrolētu pētījumu grūtniecēm nav turēti.

Pacienti, pārtrauktiem ārstēšanas bevacizumabom, vajadzētu uzdot par viņa prolongirovannom sekas pēc apstrādes (T_1/2 par 20 dienas) un iespējamo ietekmi uz augļa attīstību. Vīriešiem un sievietēm reproduktīvā vecumā laikā ārstēšanu, bevacizumabom un vismaz 6 mēnešus pēc ārstēšanas beigām jāizmanto drošas kontracepcijas metodes.

Kategorija darbības rezultātā FDA - C. (Reproducēšanas dzīvniekiem pētījums atklāja, nelabvēlīgu ietekmi uz augli, un adekvāti un labi kontrolēti pētījumi grūtniecēm nav turēti, Tomēr potenciālie ieguvumi, saistīta ar narkotiku grūtniecība, var pamatot tās izmantošanu, neskatoties uz iespējamo risku.)

Nezināms, vai izdalās mātes pienā sievietēm bevacizumab. Jo cilvēka IgG1 sekretirujutsja krūts piens, iespējamā absorbcijas un kaitīgo ietekmi uz augli pēc injekcijas. Zīdīšana nav ieteicams vismaz 6 mēnešus pēc beigām terapija bevacizumabom.

Blakus efekti.

Visvairāk nopietnas blakusparādības, novērota pacientiem, apstrādāti ar bevacizumab: perforācija kuņģa-zarnu traktā, grūtībām, brūču dzīšanu, asinsizplūdums, arteriāla trombembolija, gipertenzivnye krīze, atgriezeniska lejkojencefalopaticheskij sindroms, neutropenia un infekcijas, nefrotiskais sindroms, sastrēguma sirds mazspēja (cm. Piesardzības pasākumi).

Pacienti, apstrādāti ar bevacizumab, visbiežāk novēro: astēnija, sāpes dažādu lokalizācijas, t.sk.. vēdera, galvassāpes, arteriāla hipertensija, caureja, nelabums, vemšana, anoreksija, stomatīts, aizcietējums, augšējo elpceļu infekcija, deguna asiņošana, aizdusa, eksfoliatīvs dermatīts, proteīnūrija.

Šādi dati iegūti bevacizumabom ārstēšanai 1529 pacienti, ieskaitot 665 pacienti, par viņa saņem vismaz 6 Mēneši, un 199 pacienti, par viņa saņem vismaz 1 gads. Pētījumi ir veikti, iesaistot bevacizumab placebo- un aktīvo kontrolēti izmēģinājumi (n = 501 un n = 1028, attiecīgi).

GREMOŠANAS TRAKTA perforācija. Saslimstība ar kuņģa un zarnu TRAKTA perforācija pētījumos bija 0-3, 7 %. Biežums ir kuņģa un zarnu TRAKTA perforācija, dažos gadījumos fatāla, bevacizumabom vai bevacizumabom kopā ar ķīmijterapiju pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža ārstēšanas terapija bija 2,4% salīdzinot ar 0,3% pacienti, saņem tikai ķīmijterapiju.

Grūtībām, brūču dzīšanu. Pēcoperācijas komplikācijas un/vai asiņošana biežums bija lielāks pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža ārstēšanas bevacizumabom terapija, salīdzinot ar pacientiem, saņem ķīmijterapiju.

Asinsizplūdums. Smagu vai letālu asinsizplūdums, t.sk.. hemoptysis, asiņošana kuņģa un zarnu traktu, gematemezis, asinsizplūdums centrālo nervu sistēmu, deguna asiņošana, Vaginālā asiņošana — tikās 5 reizes lielāka iespēja pacientiem, apstrādāti ar bevacizumab, nekā pacientiem, saņem tikai ķīmijterapiju.

Hemorāģisko komplikācijas 3-5 grādus, saskaņā ar vispārīgiem kritērijiem toksiskuma nacionālās vēža institūtam Amerikas Savienotās valstis (Nacionālā Vēža institūta kopējā toksicitātes kritēriju-NCI-CTC), tika novērota 4,7% pacientiem ar plaušu vēzi-mazo šūnu (NSCLC) un 5,2% pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža ārstēšana, saņēmēja bevacizumab, salīdzinot ar 1,1% un 0,7% vadības grupās.

Deguna asiņošana biežums bija augstāks (35% pret 10%) pacienti, apstrādāti ar bevacizumab kopā ar IPP RAS, salīdzinot ar pacientiem, tiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju IPP RAS un placebo. Šie asiņošana bija gaismas vai smaguma srednevyrazhennoj (pakāpe 1) un bija bez medicīniskās iejaukšanās. Turklāt, arī viegli- vai srednevyrazhennymi bija kuņģa-zarnu trakta asiņošana (24% pret 6%), smaganu asiņošana (2/0%) un Vaginālā asiņošana (4/2%).

Arteriālā thromboembolism tika novērots 3% gadījumu pacientiem ar NSCLC kombinācijas terapijā carboplatin + bevacizumab (3,0%) salīdzinot ar pacientiem, tikai tie, kuri saņēma carboplatin (1,4%). Pacientiem bija pieci nāves, apstrādāti ar carboplatin + bevacizumab, un vienu pacientu grupai, saņem tikai carboplatin. Šie dati par riska palielināšanos arteriālā thromboembolism attieksmē pret bevacizumabom pacientiem ar NSCLC saskan ar tiem ārstēšanā pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža ārstēšana.

Venozā trombembolija. Venozo thromboembolic komplikāciju biežumu 3-4 grādus (NCI-CTC saskaņā) bija lielāks pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža ārstēšanu un bevacizumabom NSCLC kombinācijā ar ķīmijterapiju ārstēšanai, nekā pacientiem, saņem tikai ķīmijterapiju. Turklāt, pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža ārstēšanas komplikāciju risks, thromboembolic sekundāro arī tika izvirzīts pacientiem, bevacizumab un ķīmijterapijas saņemšanas.

Arteriālā hipertensija. Pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža ārstēšana, apstrādāti ar bevacizumab, Tur bija palielināta saslimstības hipertensijas (NO>150/100 mm Hg. Art.), t.sk.. izrunā hipertensija (NO>200/110 mm Hg. Art.), salīdzinot ar pacientiem, tiem, kas saņēma tikai ķīmijterapiju. Starp pacientiem ar hipertensiju, starp 51% Tētis vērtība, pārsniedzot 110 mm Hg. Art., tās ir saistītas ar vērtībām no dārza mazāk 200 mm Hg. Raksts. Hipertensija biežums 3 un 4 grādi (NCI-CTC saskaņā) Visas klīniskās izpētes, iesaistot bevacizumab bija 8-18 %.

Neutropenia un infekcijas. Grupā pacientu, apstrādāti ar bevacizumab kopā ar IPP RAS, salīdzinot ar pacientu, saņem tikai ķīmijterapiju IPP RAS, neutropenia saslimstība ir augstāka. Tik, pētījuma pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža ārstēšanas biežums neutropenia 3 un 4 grādi (saskaņā ar NC CTC) bija 21% pacienti, apstrādāti ar bevacizumab kopā ar IPP RAS, Lai gan ķīmijterapijas IPP RAS - 14%. Pētījuma pacientiem ar NSCLC frekvenču neutropenia 4 grāds pacientiem, apstrādāti ar carboplatin + bevacizumab, ir vienāds ar 26,2%, pacienti, saņem tikai carboplatin- 17,2%; drudža neutropenia frekvence tika palielināta arī grupā, saņem carboplatin + bevacizumab (5,4% pret 1,8%). Tika noteikts 19 gadījumi (4,5%) nejtropenicheskoj infekcija ar neutropenia 3 un 4 mērā terapija carboplatin + bevacizumab, no kuriem trīs ir nāvējošs (Ja terapija tikai karboplatinom - 9 gadījumi (2%), Neviens nav miris). Pirmajos 6 nopietnu infekciju ārstēšanas biežums ciklos, tostarp, piemēram, kā plaušu karsonis, febrila neitropēnija, divus saistīto infekciju, bija lielāks pacientiem, apstrādāti ar carboplatin + bevacizumab: Tika norādītas šo infekciju 58 pacienti (13,6%), Savukārt pacientu grupai, apstrādāti ar carboplatin, Tika novērots 29 gadījumi (6,6%).

Atgriezeniska lejkojencefalopaticheskij sindroms novērota klīniskajos pētījumos ar frekvenci <0,1%, kā arī postmarketingovyh pētījumos. Iespējami neiroloģiski traucējumi (t.sk.. galvassāpes, lēkmes, letarģija, apjukums, aklums, citi traucējumi), hipertensija mērena vai smagas pakāpes. Apstiprināt, lejkojencefalopaticheskogo sindroms ir MRI studēt. Simptomi, lejkojencefalopaticheskogo sindroms, kas novērota laikā no attīstības sākumu 16 h 1 gadā pēc sākuma un terapijas bevacizumabom. Attiecībā uz šo sindromu terapijas bevacizumabom pārtraukt un uzsākt korekcijas hipertensija (Ja tas ir klāt). Simptomi parasti ir atrisinātas dažu dienu laikā, Lai gan dažiem pacientiem ir iespējamās sekas.

Proteīnūrijas. Biežums un smaguma pakāpe proteīnūrijas pacientiem tika palielinātas, apstrādāti ar bevacizumab, salīdzinot ar vadīklu. Proteīnūrijas 3 un 4 ciktāl saskaņā ar NCI-CTC (>3,5 g / dienā) sagatavota iesaistot bevacizumab sasniedza 3%.

Klīnisko pētījumu laikā piešķīra nefrotiskais sindroms septiņu 1459 pacienti (0,5%). Viens pacients nomira, viens nepieciešama dialīze. Trim pacientiem proteīnūrijas smaguma samazinājās pāris mēnešus pēc pacelšanas, iesaistot bevacizumab. Neviens no šiem pacientiem pēc terapijas ikdienas bevacizumabom līmeņa izcēlums olbaltumvielas urīnā pārtraukšana nav normalizēti.

Drošības bevacizumabom turpināšanu pacientiem ar vidēji- un sil'novyrazhennoj nebija proteīnūrijas. Lielākā daļa klīnisko pētījumu bevacizumabom terapija tika pārtraukta, kad proteīnu līmenis ≥ 2G/d un atsākta, kad proteīnūrijas <2 g / dienā.

Fatālas blakusparādības ir ziņots par 2,8% pacienti, saņem tikai ķīmijterapiju IPP RAS, un 2,6% pacienti, apstrādāti ar bevacizumab kopā ar IPP RAS. Blakusparādības, kas veda uz apstrādes Atcelšana, ir ziņots par 7,1% pacienti, saņem ķīmijterapiju un IPP RAS 8,7% pacienti, saņem kombināciju terapijas bevacizumabom un IPP RAS.

Apraksta klīniski nozīmīgas toksicitātes pētījuma pacientiem ar metastātisku karcinomu, resnās un taisnās zarnas ir (NCI-CTC saskaņā) 3 vai 4 grādi tika novērota 74% pacientu grupas IPP RAS (n = 396) un 87% pacienti no grupas, kas, saņem bevacizumab kombinācijā ar IPP RAS (n = 392).

Blakusparādību smagumu pakāpi, sastopama pacientiem, apstrādāti ar bevacizumab kopā ar IPP RAS vai 5-Fu/leucovorin iekļauts (iekavās norādīt frekvenci blakusparādības 3 un 4 tik smags un dzīves, tas notika bevacizumabom terapija kombinācijā ar IPP RAS ≥ 2 %):

Sirds-asinsvadu sistēma un asinis (asinsradi, hemostāzi): arteriāla hipertensija (12%), hipotonija, dziļo vēnu tromboze (9%), intraabdominale thromboembolic komplikācijas (3%), arteriāla trombembolija (tai skaitā miokarda infarktu, trieka, pārejoša išēmiska lēkme un citu artēriju embolija), sastrēguma sirds mazspēja, leikopēnija (7%), neitropēnija (21%), trombocitopēnija, anēmija.

No gremošanas trakta: caureja (34%), aizcietējums (4%), sāpes vēderā (8%), vemšana, anoreksija, stomatīts, dispepsija, perforācija kuņģa-zarnu traktā, svara zudums, sausa mute, kolīts, taisnās zarnas asiņošana, krovotochivosty tiesības.

No elpošanas sistēmas: augšējo elpceļu infekcija, deguna asiņošana, elpas trūkums, balss izmaiņas, rinīts.

Attiecībā uz ādas: alopēcija, xerosis, eksfoliatīvs dermatīts, livor.

No nervu sistēmas un maņu orgānu: galvassāpes, reibonis, cerebrovaskulārā išēmija, Vizuālās funkcijas pārkāpums, disgeizija.

Cits: astēnija (10%), sāpes (8%), ģībonis (3%), abscess, sepse, drudzis, asiņošana no maksts; Lokālas reakcijas (sāpes injekcijas vietā).

Pārkāpumiem, laboratorijas rādītājiem: pārkāpumiem, laboratorijas parametri 3 un 4 grādi, novērota pacientiem, bevacizumab, ar vai bez ķīmijterapijas saņemšanas — proteīnūrijas, kaliopenia, hiperkaliēmiju, giponatriemiya, gipofosfatemiя, Hiperglikēmija un paaugstināts asins ALP.

Sadarbība.

Narkotiku mijiedarbības pētījumus ar citiem protivoopujolevami līdzekļiem rīcībā nav. Pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža ārstēšana, apstrādāti ar bevacizumab kopā ar IPP RAS, novēroto koncentrāciju, par aktīvo metabolītu SN38 irinotekana pieaugums 33%, salīdzinot ar pacientiem, saņem tikai IPP RAS (SN38 līmenis palielinās sakaru traucējumus, iesaistot bevacizumab nav instalēts). Pacienti, apstrādāto IPP RAS + bevacizumab, jānorāda šādu nevēlamu parādību biežuma palielināšanos, kā caureja un leikopēniju (zināmas nevēlamas reakcijas zāļu irinotekana), kā arī biežāka devas samazināšana irinotekana. Ar attīstību smaga caureja, leikopēniju vai neutropenia irinotecan un bevacizumabom kombināciju terapijas laikā, labojums deva irinotekana.

Esošie dati liecina, ka bevacizumab neietekmē farmakokinetiku fluorouracil, karboplatīna, paclitaxel un doxorubicin.

Varfarīns apvienota piemērošana (Ārstēšana vēnu trombozes) un iesaistot Bevacizumab biežāku nopietna asiņošana nav atzīmēti.

Farmaceitiski saderīgi ar risinājumiem dekstrozi.

Pārdozēt.

Simptomi: paaugstināts blakusparādības. Piešķirot iesaistot bevacizumab maksimālā deva 20 mg/kg/vairāku pacientu atzīmēja smagas migrēna simptomi. Spetsificheskiy pretlīdzeklis nezināms.

Ārstēšana: simptomātiska.

Dozēšanas un administrēšana.

Tikai / Pilēšana; ieviest narkotiku in / strūklas nevar būt!

Standarta dozēšanas shēma: 5 mg / kg, tāpat kā ieeja/infūzijas, ilgi, kad ik 14 dienas. Sākumdeva administrēti laikā 90 min pēc ķīmijterapijas, turpmākās devas var lietot pirms vai pēc ķīmijterapijas. Ar labu izturību pirmo infūzijas, otrajā ieviešanu var veikt vairāk nekā 60 m, laikā var veikt visas turpmākās uzlējumi 30 mīnas, kas nodrošina labu izturību otro infūzijas.

Tas nav ieteicams samazināt devu bevacizumabu blakusparādību dēļ. Ja nepieciešamo aprūpi bevacizumabom būtu pilnīgi vai apturēt.

Piesardzības pasākumi.

Bevacizumabom ārstēšanu var veikt tikai ārsta uzraudzībā, kam ir pieredze pretvēža terapiju.

GREMOŠANAS TRAKTA perforācija. Pacientiem ar metastātisku vēzi kols vai taisnās zarnas bevacizumabom kombinācijā ar ķīmijterapiju ārstēšanai, ir paaugstināts risks GREMOŠANAS TRAKTA perforācija. Pieredzējis smagākos gadījumos perforācija ar iekšējiem vēdera iekaisums ZARNĀS, t.sk.. un letāli. Neskatoties uz to, ka cēloņsakarības Intra vēdera iekaisums, ko rada kuņģa čūlas, Audzēju nekrozes, diverticulum vai kolīts, nav instalēts ar uzņemšanu, iesaistot bevacizumab, ir piesardzība attieksmē pret bevacizumabom pacientiem ar iekšējiem vēdera iekaisuma pazīmes. Ar bevacizumabom attīstības jāpārtrauc ārstēšanas perforācija.

Grūtībām, brūču dzīšanu. Bevacizumab varētu nelabvēlīgi ietekmēt brūču dzīšanu. Bevacizumabom ārstēšana nav jāsāk par vismaz 28 dienas pēc operācijas vai līdz pilnīgai dziedināšanai ķirurģiskās brūces. Ar komplikāciju attīstību ārstēšanas laikā, saistīta ar brūču dzīšana, bevacizumab vajadzētu uz laiku atcelt līdz pilnīga sadzīšana brūces. Uzņemšanas, iesaistot bevacizumab arī vajag lai uz laiku pārtrauktu gadījumā papildu operācijas.

Asiņošana. Pacientiem ar metastātisku kolorektālā vēža ārstēšana palielina asiņošanas risks, saistīts ar audzējs. Ja asiņošana radās ārstēšanas laikā 3 vai 4 smagums, bevacizumab, jāatceļ.

Pacientiem ar iedzimtu hemorāģisko diatēzi, iegūtu koagulopātiju vai saņem pilnu antikoagulantu devu par trombembolijas, lai piešķirtu piesardzību, iesaistot bevacizumab.

Pacientiem ar NSCLC (Kad plakan šūnu vēzis vai centrālo atrašanās vietu tuvu liels audzējs blakus asins kuģiem), apstrādāti ar bevacizumab, reģistrēts 6 nopietna asiņošana, 4 tika nāvējoši. Asiņošana notika pēkšņi un noplūda ar tāda veida masveida hemoptysis. Piecos gadījumos, tas bija pirms veidošanos dobumu un/vai audzēja nekrozes. Reti bija redzējis asiņošana un cita veida audzēji (hepatoma ar metastātisku CNS, augšstilba sarkomas ar nekrozi).

Arteriālā thromboembolism vēsture vai vecuma 65 gadi ir saistīti ar paaugstinātu risku arteriālā thromboembolism laikā ārstēšanas bevacizumabom. Ārstējot šādus pacientus nepieciešams ievērot piesardzību. Kad jāpārtrauc artēriju embolija terapijas bevacizumabom.

Arteriālā hipertensija. Pacienti, apstrādāti ar bevacizumab, Tur bija palielināta saslimstības hipertensijas. Klīniskie drošības dati liecina,, ka hipertensijas biežums nav atkarīga no devas, iesaistot bevacizumab. Nav informācija par ietekmi uz pacientiem ar nekontrolētu Arteriāla hipertensija startēšanas laikā, kas ietver bevacizumab. Pacientiem, kas kompetenta iecelt amatā, iesaistot bevacizumab piesardzību un pastāvīgi uzraudzīt reklāmas.

Pacientiem ar hipertensiju, prasa narkotiku terapija, Ir ieteicams īslaicīgi apturēt viņu terapija bevacizumabom pirms tie sasniedz pietiekamu kontroli ELLĒ. Ja nevarat instalēt medicīniskās uzraudzības reklāmu un/vai attīstības gipertoniceski kriza uztveršanu, iesaistot bevacizumab jāapstājas.

Proteīnūrijas. No jaunattīstības proteīnūrijas risks palielināties pacientiem, kam anamnēzē ir hipertensija. Var Būt, Chto proteīnūrija 1 atkarīgs no devas, iesaistot bevacizumab. Pirms un terapijas laikā ieteicams bevacizumabom urīna proteīnūrijas. Ar attīstību proteinūrija 4 grādi (nefrotiskais sindroms) bevacizumab, jāatceļ.

Antratziklinami un/vai radiācijas terapijas terapija pāļu būriem vēstures jomā var veicināt attīstību sastrēguma sirds mazspēja. Pacientiem ar šiem riska faktoriem ir jābūt uzmanīgiem, ieceļot iesaistot bevacizumab.

Iecelšanā vecākiem pacientiem, iesaistot bevacizumab 65 gadiem, ir paaugstināts risks arteriālās trombembolijas (ieskaitot attīstību insulta, pārejoša išēmiska lēkme, miokarda infarkts) un leikopēniju. Arvien biežāk no citas blakusparādības, tostarp kuņģa-zarnu TRAKTA perforācija, pārkāpjot brūču dzīšanu, hipertonija, proteīnūrijas, asiņošana un sastrēguma sirds mazspēja, kas saistīti ar izmantošanu, iesaistot bevacizumab vecākiem pacientiem, nav novērota.

Sadarbība