NORVIR

Aktyvus medžiagos: Ritonavirą
Kai ATH: J05AE03
KKSK: Viricide, aktyvus prieš ŽIV
TLK-10 kodai (liudijimas): B24
Kai KSF: 09.01.04.02
Gamintojas: ABBOTT LABORATORIES Ltd.. (Didžioji Britanija)

FARMACINĖ FORMA, SUDĖTIS IR PAKAVIMAS

Minkštos kapsulės želatina, baltas, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” ir “DS”; turinys kapsulės – permatomas skystis.

Pagalbinės medžiagos: etanolis, butylhydroksytoluol, oleino rūgštis, polioksilas 35 касторового масла, vanduo.

Korpuso kapsulių sudėtis: želatina, sorbitolis (содержит безводный сорбитол и маннитол), glicerinas, Išgrynintas vanduo, Titano dioksido, trigliceridų srednetsepochnye, lecitinas, juodas rašalas.

84 PC. – plastikiniai buteliai (1) – pakuočių kartoną.
84 PC. – plastikiniai buteliai (4) – pakuočių kartoną.

Farmakologinis

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Ritonavirą – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, aktyvus peptidomimetikų. Slopinimas apsaugo nuo ŽIV proteazės plyšimą gag-pol poliproteiną ryšio, kuris veda į nesubrendusių ir negali formavimas infekcijos su viruso. Ritonaviras, veikia selektyviai giminingumą ŽIV proteazės ir eksponuoja mažai aktyvumą prieš žmogaus aspartilproteaze.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ЕС₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 į 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, Taškas O. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) ir 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), parodyta, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) ir 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 аминокислотных позициях. Buvo nustatyta,, что наличие мутации 82 būtinas, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Nežinomas, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 nuo 5 pacientai, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Farmakokinetika

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_daugiausia plazma.

Absorbcija

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 ir 1000 mg, AUC составляла от 3.92 į 123 мкг×ч/мл соответственно, C_daugiausia была в пределах от 0.416 į 12.7 ug / ml,. T_daugiausia maždaug 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Inkstų klirensas yra <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Buvo nustatyta,, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, galbūt, из-за индукции ферментов, Tačiau, стабилизировалась к окончанию двух недель.

C_SS в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 mg 2 раза/сут достигается к концу 2 Savaitės, kur C_daugiausia и остаточная концентрация в плазме (C_trоugh) yra atitinkamai 11.2 ug / ml, 3.7 ug / ml,. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, atsižvelgiant 600 mg 2 kartus / per dieną, vidutinis, yra 8.8 ± 3.2 l /.

Клинически значимой разницы AUC и C_daugiausia у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Pasiskirstymas

Be Кажущийся_d ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 mg. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 ug / ml,.

Medžiagų apykaita

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Išskaitymas

Выведение ритонавира происходит, visų pirma, su išmatomis – apie 86%. T_1/2 Ritonavirą 3-5 ne.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

Į metų amžiaus vaikų 14 metų равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 mg / m² į 400 mg / m² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 kartus didesnis, nei suaugusiems. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 mg / m² į 400 mg / m² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, atsižvelgiant 600 mg (apie 330 mg / m²) 2 kartus / per dieną.

Į Senyvi pacientai фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у pacientams, sergantiems inkstų nepakankamumu. Bet, поскольку ритонавир активно связывается с белком, nepanašu, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Į пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени korekcija dozė nėra būtinas, поскольку действие ритонавира в дозе 400 Gavusi mg 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 mg 2 kartus / per dieną. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Liudijimas

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 metų.

Dozuoti

Narkotikų yra geriama valgio metu.

Į Suaugęs Rekomenduojama dozė yra 600 mg (6 kepurės.) 2 kartus / per dieną. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 mg 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, toliau didinti dozę 100 mg 2 kartus / per dieną iki 600 mg 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 mg 2 раза/сут более 3 dienos.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, parestezija), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, ribotas. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 mg 2 kartus / per dieną.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 mg 2 kartus / per dieną, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 mg 2 kartus / per dieną iki 400 mg 2 kartus / per dieną.

Į vyresni vaikai 3 metų следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Rekomenduojama dozė yra 350-400 mg / m² 2 раза/сут и не должна превышать 600 mg / m² 2 kartus / per dieną. Pradinė dozė yra 250 mg / m², toliau didinti dozę 50 mg / m² 2 kartus / per dieną tarpais 2-3 diena.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Kūno paviršiaus ploto (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (m,²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у Vaikai, jaunesni 3 metų neįdiegta.

Į Senyvi pacientai korekcija dozė nėra būtinas.

Šalutinis poveikis

Наиболее часто у Suaugęs пациентов наблюдались астения, virškinimo trakto (pykinimas, viduriavimas, vėmimas, anoreksija, pilvo skausmas, skonio pojūčio pokytis) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Šalutiniai poveikiai, наблюдавшиеся более, kaip 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Iš centrinės ir periferinės nervų sistemos: nerimas, nemiga, svaigulys, galvos skausmas, hiperestezijos, parestezija, mieguistumas.

Kvėpavimo sistema: padidėjo kosulys, faringitas.

Nuo virškinimo sistemos: burnos džiūvimas, dispepsija, raugėjimas, dujų susikaupimas, изъязвления полости рта.

Dėl kaulų ir raumenų sistemos dalis: mialgija.

Medžiagų apykaita: hiperlipidemija, svorio metimas.

Dermatologinės reakcijos: makulopapulinis bėrimas, niežulys, odos bėrimas, Prakaitavimas.

Kitas: karščiavimas, skausmas, astenija.

Šalutiniai poveikiai, наблюдавшиеся менее, kaip 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Iš centrinės ir periferinės nervų sistemos: miego sutrikimai, amnezija, afazija, ataksija, traukuliai, Pažeidimas judesių koordinacijos, neuralgija, периферическая и сенсорная невропатия, paralyžius, ageusia, drebulys, pažeidimas regėjimo laukų, pažeidimas kvapo, nerimas, painiava, depresija, emocinis nestabilumas, euforija, haliucinacijos, nervingumas, личностные расстройства, аномалии мышления.

Širdies ir kraujagyslių sistema: palpitacija, žlugimas, gemorragii, hipotonija, migrena, периферические сосудистые нарушения, ortostatinė hipotenzija, tachikardija, miokardo infarktas, krūtinės skausmas.

Kvėpavimo sistema: bronchospazmas, dusulys, kraujavimas iš nosies, Ikotech, gipoventilatia, intersticinės pneumonijos, поражения легких, rinitas.

Nuo virškinimo sistemos: pažeidimai kėdės, диарея с кровью, cheilitas, kolitas, vidurių užkietėjimas, disfagija, ezofagitas, gastritas, gastroenteritas, Virškinimo trakto sutrikimai, kraujavimas iš virškinimo trakto, gingivitas, ileitas, kandidozė burnos gleivinės, pankreatitas, периодонтальные абсцессы, Tenezmai, troškulys, kholangit, hepatito, gepatomegaliya, kepenys, kepenų nepakankamumas.

Nuo šlapimo sistema: dizurija, hematurija, akmenys inkstuose, skausmas inkstų srityje, naktinis šlapinimasis, poliurija, pielonefritas, uretrit, padažnėjęs šlapinimasis, šlapimo susilaikymas, inkstų nepakankamumas.

Nuo pojūčių: regėjimo sutrikimas, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, diplopija, gerklės akys, iritas, šviesos baimė, uveitas, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; ausies skausmas, klausos sutrikimas, повышенное образование ушной серы, triukšmas ausyse, svaigulys.

Dėl kaulų ir raumenų sistemos dalis: artralgija, artrozė, nugaros skausmas, суставные нарушения, raumenų spazmai (traukuliai), raumenų silpnumas, miozitas, skausmas kaklo, perpūstas kaklas, судорожные подергивания (tikmedis), Eisenos sutrikimas.

Dėl endokrininės sistemos dalis,: diabetas.

Lytinės sistemos: impotencija, sumažėjęs lytinis potraukis.

Nuo kraujodaros sistemos: anemija, kraujosruva, leukopenija, limfadenopatija, Limfocitozę, trombocitopenija.

Medžiagų apykaita: авитаминоз, kaxeksija, degidratatsiya, patinimas, glikozurija, podagra, hipercholesterolemija, periferinė edema, перераспределение/накопление жира в тканях.

Dermatologinės reakcijos: spuogas, kontaktinis dermatitas, kserozės, egzema, veido patinimas, folikulitas, molluscum contagiosum, šviesai, psoriazė, seborėja, dilgėlinė, vezikulobulleznaya sыpy.

Kitas: alerginės reakcijos,, krūtinės skausmas, drebulys, į gripą panašūs simptomai, bendras negalavimas, gipotermiя.

Šalutiniai poveikiai, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

Iš centrinės ir periferinės nervų sistemos: traukuliai, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Širdies ir kraujagyslių sistema: miokardo infarktas.

Lytinės sistemos: menorragija.

Medžiagų apykaita: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

Nuo laboratorinių parametrų: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), natris, Kalis, chloridų, общего кальция, Magnis; padidėjęs kreatinino kiekis (<1%), неорганического фосфора (<1%), Šlapimo rūgšties (2%), Bendras bilirubinas (1%), Šarminės fosfatazės (1%), AKTAS (4%), AUKSAS (6%), LDH (<1%), trigliceridai (7%), GGT (12%), amilazы (2%), KFK (8%); leukocitų skaičius (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), protrombino laikas (1%), ADTL (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), Albumino (<1%), trombocitų skaičius (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у vaikai был сходным с таковым у взрослых пациентов. Vėmimas, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, kaip 2% vaikai, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, kaip 3% vaikai, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: neutropenija (9%), повышение амилазы (7%), trombocitopenija (5%), anemija (4%) и повышение ACT(3%).

Kontraindikacijos

- Sunkus laipsnis inkstų nepakankamumu;

— одновременное применение альфузозина, amiodaronas, astemizola, бепридила, cisapridas, digidroergotamina, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, флекаинида, klozapinas, pimozida, propafenono, xinidina, Terfenadiną, midazolama, triazolama, vorikonazola, simvastatinas, Lovastatinas, rifabutino, петидина, piroksikamo, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepama, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- Vaikams iki 3 metų;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

IŠ atsargumas следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, hepatitas, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, migdomieji, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

Panaudojimas vaisto nėštumo metu yra įmanoma tik tuo atveju, jei, kai numatoma nauda motinai persveria galimą riziką vaisiui.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Įspėjimai

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, cholesterolio, AUKSAS, AKTAS, GGT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Daugiau, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, механизм взаимодействия неизвестен.

Pacientai,, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), уменьшением жировых отложений на лице и конечностях, увеличением грудных желез и “кушингоидной” išvaizda.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (įsk. вызванные Micobacterium Avium, Citomegalo, plaučių uždegimas, вызванная Pneumocystis carinii, tuberkuliozė), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Pacientai,, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Paskutinis, paprastai, pastebėta pacientams, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

Kai kuriems pacientams, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas) или изменения лабораторных показателей (įsk. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Pacientai,, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, ir, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Системные кортикостероидные эффекты, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, которые метаболизируются сходно с флутиказоном (ʙudezonid) не может быть исключено. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (simvastatinas, Lovastatinas) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, įskaitant rabdomiolizę. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. Kada, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, į ritonaviro buvimą (600 mg 2 kartus / per dieną), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Pranešė, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepama, эстазолама, флуразепама, midazolamo ir triazolama, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Vartojimas pediatrų

Į vyresni vaikai 3 metų следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones ir valdymo mechanizmus

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Perdozavimas

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

Simptomai: pacientas, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Gydymas: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Nėra specifinio priešnuodžio. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

Sąveika su kitais vaistais

Preparatai, являющиеся индукторами CYP3A: fenobarbitalis, Karbamazepinas, Deksametazonas, fenitoinu, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_daugiausia Ritonavirą, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_daugiausia влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

Įrodė, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, meksiletinom, nefazodonom, fluoksetinas.

Статистически значимо понижается C_daugiausia alprazolama (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_daugiausia кларитромицина увеличивается на 31%, C_min – apie 182% и на AUC 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: ne CK 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, ne CK<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Delavirdinas – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_daugiausia и AUC ритонавира на 50% ir 75% atitinkamai, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_daugiausia и AUC диданозина на 16% ir 13% atitinkamai. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, kaip 2.5 ne.

Одновременное применение ритонавира (300 mg kas 12 ne) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Reikėtų būti atsargiems, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% etanolis, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, pvz, metronidazolio.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Laukiamas, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) kartu su ritonavirom, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 mg 2 kartus / per dieną. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 mg / per dieną) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: vidutinis AUC_0-24 увеличивалась на 244% ir C_daugiausia – apie 55%. Vidutinis T_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 į 13.2 ne. Средние значения AUC_0-24 ir C_daugiausia ритонавира увеличивались на 18% ir 10% atitinkamai. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, tikriausiai, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, a C_daugiausia – apie 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (nuo 4 į 35 laikas) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, bent jau, apie 3/4 от обычной суточной дозы 300 mg (t.y. 150 mg per parą arba 3 kartus per savaitę). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 mg 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (įsk. hipotonija, alpimas, regėjimo sutrikimas, ilgalaikė erekcija).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, mažomis dozėmis – ne >10 mg kas 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, mažomis dozėmis – ne >2.5 mg kas 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, pykinimas, svaigulys, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 mg kas 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_daugiausia и AUC зидовудина примерно на 27% ir 25% atitinkamai. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥3 раза) следующих препаратов: алфетанил, Amjodaronas, atorvastatinas, bromokriptinas, buspironas, verapamilis, Deksametazonas, diltiazemo, indinaviras, израдипин, itrakonazolas, Karbamazepinas, ketokonazolas, lidokain, lovastatinas, loratadin, mikonazol, nefazodon, nikardipin, nimodipinas, нисолдипин, nitrendipino, nifedipinas, rifabutinas, sakvinaviras, sertraliną, simvastatinas, sirolimuzas, takrolimuzas, tamoksifenas, laida ad.felodipin, Fentanilis, Flutikazono propionatas, фузидовая кислота, chinonai, ciklosporinas, Eritromicinas.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (į 1.5-3 kartų) preparatai: Amitriptilinas, bupropiono, venlafaksinas, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidolis, гидрокодон, dezipraminas, дексфенфлурамин, diazepamas, dizopiramidas, дронабинол, золпидем, imipraminas, klaritromicinas, klomipramino, Clonazepam, дикалия клоразепат, мапротилин, meksiletinas, Metamfetaminas, metoprololis, nortryptylyn, Oksikodono, ondansetronas, paklitakselis, paroksetinas, пенбутолол, перфеназин, pindololio, prednizolonas, dekstropropoksifenas, risperidonas, tioridazin, trazodonas, tramadolio, тримипрамин, fluoksetinas, флуразепам, chlorpromazinas, эстазолам, etopozido, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, glipizido, diklofenakas, Ibuprofenas, Indomethacin, ifosfamid, lansoprazolas, losartanas, omeprazolis, piroksikamo, proguanil, propranololis, tolbutamid, flurbyprofen, ciklofosfamidas.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, Ketoprofenas, кеторолак, klozapyn, klofibrato, kodeinas, lamotrignine, loperamido, Lorazepamas, petidino, Metadonas, metoklopramidas, morfinas, naproksenas, oksazepamo, пропофол, темазепам, teofilinas, fenitoinu, etinilestradiolio.

Pasiūlos sąlygos, vaistinių

Vaistas yra išleistas pagal receptą.

Sąlygos ir nuostatos

Vaistas turi būti saugomas iš nuo vaikų esant 2 ° temperatūroje 8 ° C temperatūroje; Negalima užšaldyti. Tinkamumo laikas – 2 metai.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 dienos.