DAKOGEN

Aktyvus medžiagos: Decitabino
Kai ATH: L01B
KKSK: Priešvėžinis vaistas. Antimetaʙolit
TLK-10 kodai (liudijimas): D46
Kai KSF: 22.02.03
Gamintojas: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rusija)

FARMACINĖ FORMA, SUDĖTIS IR PAKAVIMAS

Valium infuziniam tirpalui в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Pagalbinės medžiagos: Kalio-divandenilio fosfatas, Natrio hidroksidas.

Bespalvio stiklo buteliukai su tūrio 20 ml (1) – pakuočių kartoną.

Farmakologinis

Priešvėžinis vaistas, antimetaʙolit. Decitabino – natūralus nukleozidų analogas, 2′-dezoksicitidino, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Buvo parodyta,, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. DNR demetilinimu atkuria geno. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, Jis gali būti išreikštas diferenciacijos sukėlimo, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, kai ląstelės išeina iš DNR sintezei ir ląstelių ciklo sukeltas izoliacijos ir mitoziniam bloko ciklą.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, reljefo imuninis atsakas, Indukcija apoptozės, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Decitabino veikia taip S fazėje, ląstelės ciklo. Vien Ląstelės turėtų pasiekti S fazėje, parodyti maksimalų efektą decitabino.

Farmakokinetika

Absorbcija

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² metu 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; vidutinis C_daugiausia plazmoje yra 0.459±0.100 мкг/мл, vidutinis AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 arba 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Pasiskirstymas

V_d децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Medžiagų apykaita

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Išskaitymas

Mažiau 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² metu 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Vidutinis T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Farmakokinetika specialių grupių ligonių organizme

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Liudijimas

— миелодиспластический синдром всех типов.

Dozuoti

Первый цикл лечения

Rekomenduojama dozė yra 15 mg / m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h 3 dienos. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 savaites. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, kaip gydomasis poveikis išlieka.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Jei hematologinių parametrų atkūrimas (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Skm, то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, bet mažiau 8 Skm: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Skm, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² kiekvienas 8 ne (33 mg / m²/d, kursovaya dozė – 99 mg / m²);

— для восстановления требуется более 8, bet mažiau 10 Skm: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Skm, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² kiekvienas 8 ne (33 mg / m²/d, kursovaya dozė – 99 mg / m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, priklausomai nuo klinikinių indikacijų.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) содержание сывороточного креатинина >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) ūminis infekcijos, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Senyvi pacientai vaistas skiriamas ta pačia doze, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml sterilaus injekcijų vandens,; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% natrio chloridas, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, kaip 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% natrio chloridas, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Šalutinis poveikis

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 фазы, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 фазы. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Lentelė. Dažniausias šalutinis poveikis, наблюдавшиеся у ≥ 10% pacientai, получавших Дакоген во 2 ir 3 фазах клинических исследований

Kontraindikacijos

- Nėštumas;

- Žindymas;

— повышенная чувствительность к децитабину.

IŠ atsargumas применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (žindymo laikotarpis).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Reprodukcinio amžiaus moterims в период лечения Дакогеном, ir партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, ir, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, žymiai sumažinti spermatozoidų, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Nežinomas, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Jei reikia, Vartojimas žindymo laikotarpiu turėtų nuspręsti nutraukti žindymą klausimą.

Įspėjimai

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, Būtina stebėti terapinį ir toksinį poveikį, но по возможности реже, pvz, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Vartojimas pediatrų

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Perdozavimas

Simptomai: введение препарата в высоких дозах (pvz, 300 mg / m²/ pateikimo terminas 3 dienos, циклами по 6 savaites) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Pacientai,, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Gydymas: Nėra specifinio priešnuodžio. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Sąveika su kitais vaistais

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, TK. K_m (Michaelio konstanta) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Jis gali būti tikimasi,, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Žinomas, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ L) ir tromboembolinės komplikacijos, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/L) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Pasiūlos sąlygos, vaistinių

Vaistas yra išleistas pagal receptą.

Sąlygos ir nuostatos

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Tinkamumo laikas - 3 metai.