Bevacizumabą

Kai ATH:
L01XC07

Charakteristika.

Бевацизумаб — рекомбинантные гиперхимерные (гуманизированные, приближенные к человеческим) моноклональные IgG1 антитела, которые селективно связываются и ингибируют биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro ir gyventi. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, kad rišasi prie KEAF. Bevacizumabą gaminamas rekombinantinės DNR technologijos būdu sistema išraiškos, pateikė kinų žiurkėno kiaušidžių.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Molekulinė masė yra maždaug 149 килодальтон.

Farmakologinis.
Priešvėžiniai.

Taikymas.

Metastaticheskiy kolorektalynыy vėžys: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Kontraindikacijos.

Padidėjęs jautrumas, метастазы в ЦНС, inkstų ir / ar kepenų funkcijos nepakankamumas, vaikystė (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Apribojimai taikomi.

Arterinė hipertenzija, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, vyresni nei 65 metų; žaizdų gijimas, kraujavimas, virškinamojo trakto perforacija.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis.

Исследования на животных (Triušiai) parodyta, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, galbūt, jei gydymo poveikis persveria galimą riziką vaisiui. Nėra pakankamų ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis nebuvo laikomos.

Pacientai,, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 apie 20 dienos) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 mėnesiams po gydymo pabaigos turi naudoti patikimą kontracepcijos metodus.

Kategorija veiksmai sukelti FDA - C. (Reprodukcijos gyvūnams tyrimas parodė neigiamą poveikį vaisiui, ir adekvačių ir gerai kontroliuojamų tyrimų su nėščiomis moterimis nebuvo laikomi, Tačiau potenciali nauda, susijęs su narkotikų nėščia, gali pateisinti jo naudojimą, nepaisant galimos rizikos.)

Nežinomas, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Žindyti nerekomenduojama bent 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Šalutiniai poveikiai.

Sunkiausi šalutiniai poveikiai, stebėta pacientams,, получавших бевацизумаб: perforacija, virškinimo trakto, трудности при заживлении ран, kraujavimas, arterijų tromboembolija, hipertenzinė krizė, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, nefrozinis sindromas, stazinis širdies nepakankamumas (cm. Atsargumo priemonės).

Pacientai,, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: astenija, įvairios lokalizacijos skausmai, įsk. абдоминальная, galvos skausmas, arterinė hipertenzija, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, anoreksija, stomatitas, vidurių užkietėjimas, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, kraujavimas iš nosies, dusulys, eksfoliacinis dermatitas, proteinurija.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 pacientai, įskirtinai 665 pacientai, получавших его в течение по крайней мере 6 Mėnesių, ir 199 pacientai, получавших его в течение по крайней мере 1 metai. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% palyginus su 0,3% pacientai, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Kraujavimas. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, įsk. hemoptizė, kraujavimas virškinimo trakte,, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, kraujavimas iš nosies, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, nei pacientams,, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (NSLPV) ir 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, palyginus su 1,1% ir 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% prieš 10%) pacientai, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, lyginant su pacientais,, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (laipsnis 1) и проходили без медицинского вмешательства. Be, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% prieš 6%), Kraujavimas iš dantenų (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Arterijų tromboembolija наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) lyginant su pacientais,, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

Venų tromboembolija. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, nei pacientams,, получавших только химиотерапию. Be, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Arterinė hipertenzija. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (IŠ>150/100 mmHg. Str.), įsk. выраженной гипертензии (IŠ>200/110 mmHg. Str.), lyginant su pacientais,, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, kaip 110 mmHg. Str., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mmHg. Straipsnis. Частота гипертензии 3 ir 4 laipsniai (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. Pacientų grupėje, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Taip, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 ir 4 laipsniai (в соответствии с NC–CTC) buvo 21% pacientai, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 laipsnį pacientai, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, pacientai, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% prieš 1,8%). Было зафиксировано 19 atvejai (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 ir 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 atvejai (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, febrilinė neutropenija, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 pacientai (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, buvo pažymėta 29 atvejai (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (įsk. galvos skausmas, traukuliai, letargija, painiava, aklumas, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h iki 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, vs kontrolės. Протеинурия 3 ir 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / dienai) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 pacientai (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g / dienai.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% pacientai, получавших только химиотерапию ИФЛ, ir 2,6% pacientai, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Nepageidaujami reiškiniai, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% pacientai, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% pacientai, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 arba 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) ir 87% pacientų grupės, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, pacientų, su kuriais susiduria, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 ir 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Širdies ir kraujagyslių sistemos ir kraujo (kraujodaros, hemostazė): arterinė hipertenzija (12%), hipotonija, giliųjų venų trombozė (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), arterijų tromboembolija (įskaitant miokardo infarktą, insultas, praeinantis smegenų išemijos priepuolis ir kitų arterijų embolija), stazinis širdies nepakankamumas, leukopenija (7%), neutropenija (21%), trombocitopenija, anemija.

Nuo virškinamojo trakto: viduriavimas (34%), vidurių užkietėjimas (4%), pilvo skausmas (8%), vėmimas, anoreksija, stomatitas, dispepsija, perforacija, virškinimo trakto, svorio metimas, burnos džiūvimas, kolitas, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, krovotochivosty teisė.

Nuo kvėpavimo sistemos: viršutinių kvėpavimo takų infekcija, kraujavimas iš nosies, dusulys, balso pakitimas, rinitas.

Dėl odos: alopecija, kserozės, eksfoliacinis dermatitas, Odos spalvos pokytis.

Nuo nervų sistemos ir jutimo organų: galvos skausmas, svaigulys, ишемия сосудов головного мозга, pažeidimas regėjimo funkcijos, disgeuzija.

Kitas: astenija (10%), skausmas (8%), apalpimas (3%), abscesas, sepsis, karščiavimas, kraujavimas iš makšties; Vietinės reakcijos (skausmas injekcijos vietoje).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 ir 4 laipsniai, stebėta pacientams,, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hiperkalemija, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Bendradarbiavimas.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, lyginant su pacientais,, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Pacientai,, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, карбоплатина, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (Gydymas venų trombozės) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Farmaciškai suderinama su tirpalų dekstrozės.

Perdozavimas.

Simptomai: padidėjo šalutinis poveikis. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Spetsificheskiy priešnuodis nežinomas.

Gydymas: simptominis.

Dozavimo ir administravimas.

Tik / Lašinamas; pristatyti į / srove narkotikų negali būti!

Standartinis dozavimas: 5 mg / kg,, в виде в/в инфузии, užtęstai, один раз каждые 14 dienos. Начальную дозу вводят в течение 90 min po chemoterapijos, vėlesnės dozės gali būti skiriamas prieš arba po chemoterapijos. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 m,, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Tai nėra rekomenduojama sumažinti bevacizumabo dozę dėl nepageidaujamų reiškinių. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Atsargumo priemonės.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, turintys patirties priešvėžinio gydymo.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, įsk. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, Naviko nekrozės, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 dienų po operacijos arba kol visiškai gijimą chirurginės žaizdos. Su komplikacijų vystymusi gydymo metu, susijęs su žaizdų gijimu, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Kraujavimas. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 arba 4 sunkumas, бевацизумаб следует отменить.

Pacientams, sergantiems įgimta hemoragine diateze, įsigijo koagulopatiją arba gauti visą antikoaguliantų dozę nuo tromboembolijos, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (hepatomos su metastazavusiu CNS, šlaunies sarkoma nekrozė).

Arterijų tromboembolija в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Gydant tokius pacientus reikia atsargiai. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Arterinė hipertenzija. Pacientai,, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Klinikiniai saugumo duomenys rodo,, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

Pacientams, sergantiems hipertenzija, reikia narkotikų terapija, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Протеинурия. Besivystančių proteinurija rizika didesnė pacientams su hipertenzija. Galbūt, Chto proteinurija 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Su proteinurija plėtros 4 laipsniai (nefrozinis sindromas) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 metų, yra padidėjusi rizika arterijų tromboembolijos (įskaitant insulto vystymąsi, praeinantis smegenų išemijos priepuolis, miokardo infarktas) ir leukopenija. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, sutrikęs žaizdų gijimas, hipertenzija, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, nepastebėta.

Bendradarbiavimas