Advagraf: vaisto vartojimo instrukcijos, struktūra, Kontraindikacijos

Aktyvus medžiagos: Takrolimuzu
Kai ATH: L04AD02
KKSK: Imunosupresantais
TLK-10 kodai (liudijimas): Z94
Gamintojas: ASTELLAS Pharma Europe B.V. (Nyderlandai)

Advagraf: dozavimo forma, sudėtis ir pakuotė

Kapsulės iš prailginto veikimo sunku želatina, # 5 dydis, šviesiai geltonas dangtelis su raudonu rašalu “0.5 mg”, oranžinės spalvos dėklas su atspausdintu įmonės logotipu ir “647”; turinys kapsulės – balti milteliai.

Pagalbinės medžiagos: gipromelloza, etilo celiuliozė, laktozės monohidratas, magnio stearatas.

Pagalbinės medžiagos Kapsulės apvalkalas: Titano dioksido (E 171), dažų geltonasis geležies oksidas (172), raudonasis geležies oksidas dažai (172), želatina, natrio laurilo.
Rašalo sudėtis (Opakodas S-1-15083): farmacinė glajus 45% (šelako tirpalas etanolyje), sojos lecitinas, simetikonas, raudonasis geležies oksidas dažai (172), giproloza.

10 PC. – pūslelės (5) – aliuminio maišeliai (1) – pakuočių kartoną.

Kapsulės iš prailginto veikimo sunku želatina, dydis №4, baltas dangtelis su raudonu rašalu “1 mg”, oranžinės spalvos dėklas su atspausdintu įmonės logotipu ir “677”; turinys kapsulės – balti milteliai.

Pagalbinės medžiagos: gipromelloza, etilo celiuliozė, laktozės monohidratas, magnio stearatas.

Pagalbinės medžiagos Kapsulės apvalkalas: Titano dioksido (E 171), dažų geltonasis geležies oksidas (172), raudonasis geležies oksidas dažai (172), želatina, natrio laurilo.
Rašalo sudėtis (Opakodas S-1-15083): farmacinė glajus 45% (šelako tirpalas etanolyje), sojos lecitinas, simetikonas, raudonasis geležies oksidas dažai (172), giproloza.

10 PC. – pūslelės (5) – aliuminio maišeliai (1) – pakuočių kartoną.

Kapsulės iš prailginto veikimo sunku želatina, dydis №0, pilkšvai raudonas dangtelis su raudonu rašalu “5 mg”, oranžinės spalvos dėklas su atspausdintu įmonės logotipu ir “687”; turinys kapsulės – balti milteliai.

Pagalbinės medžiagos: gipromelloza, etilo celiuliozė, laktozės monohidratas, magnio stearatas.

Pagalbinės medžiagos Kapsulės apvalkalas: Titano dioksido (E 171), dažų geltonasis geležies oksidas (172), raudonasis geležies oksidas dažai (172), želatina, natrio laurilo.
Rašalo sudėtis (Opakodas S-1-15083): farmacinė glajus 45% (šelako tirpalas etanolyje), sojos lecitinas, simetikonas, raudonasis geležies oksidas dažai (172), giproloza.

10 PC. – pūslelės (5) – aliuminio maišeliai (1) – pakuočių kartoną.

Advagraf: farmakologinis poveikis

Imunosupresantais. Molekuliniu lygiu takrolimuzo poveikis ir kaupimasis ląstelėse atsiranda dėl prisijungimo prie citozolinio baltymo. (FKBP 12).
FKBP kompleksas 12 – takrolimuzas specifiškai ir konkurencingai slopina kalcineuriną, užtikrina nuo kalcio priklausomą T-ląstelių signalizacijos takų blokavimą ir užkerta kelią atskiro limfokinų genų diapazono transkripcijai.

Takrolimuzas yra labai aktyvus imunosupresantas. Eksperimentų in vitro ir in vivo metu takrolimuzas aiškiai sumažino citotoksinių limfocitų susidarymą., kurie atlieka pagrindinį vaidmenį atmetant transplantaciją. Takrolimuzas slopina limfokinų gamybą (interleukinas-2, interleukinas-3, γ-interferonas), T ląstelių aktyvacija, išraiška interleukino-2 receptorių, taip pat nuo T pagalbininko priklausomą B ląstelių proliferaciją.

Advagraf: farmakokinetika

Absorbcija

Nustatytas, kad žmogaus organizme takrolimuzas greitai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Ilgo veikimo kapsulės – dozavimo forma, užtikrina ilgesnę takrolimuzo absorbciją virškinimo trakte. Vidutinis laikas pasiekti C_daugiausia yra apie 2 ne. Takrolimuzo absorbcija skiriasi (suaugusių pacientų absorbcijos kintamumas – 6-43%). Takrolimuzo biologinis prieinamumas yra vidutinis 20-25%. Biologinis prieinamumas, taip pat sumažėja takrolimuzo absorbcijos greitis ir apimtis, kai jis vartojamas valgio metu. Tulžies sekrecijos pobūdis neturi įtakos vaisto absorbcijai.

Pasiskirstymas

Sulaukęs C_SS takrolimuzu vartojant Advagraf^® yra didelė koreliacija tarp AUC ir minimalaus (C₀) takrolimuzo koncentracija kraujyje. Todėl stebint minimumą (IŠ₀) takrolimuzo koncentracija kraujyje leidžia spręsti apie sisteminę vaisto ekspoziciją. Suleidus į veną takrolimuzo pasiskirstymas žmogaus organizme yra dvifazis.. Sisteminėje kraujotakoje takrolimuzas gerai jungiasi su eritrocitais.. Takrolimuzo koncentracijos visame kraujyje ir plazmoje santykis yra apie 20:1. Didelė takrolimuzo dalis plazmoje (> 98.8%) jungiasi su plazmos baltymais (serumo albuminas, a₁-rūgšties glikoproteinas) statusą,.

Takrolimuzas yra plačiai pasiskirsto organizme. Stacionarus V_d atsižvelgiant į koncentraciją plazmoje yra apie 1300 L (Sveikiems žmonėms). Tas pats indikatorius, skaičiuojant nuo viso kraujo, lygus vidurkiui 47.6 L.

Medžiagų apykaita

Takrolimuzas intensyviai metabolizuojamas kepenyse, daugiausia, naudojant CYP3A4 izofermentą. Takrolimuzo metabolizmas intensyviai vyksta žarnyno sienelėje. Nustatyti keli takrolimuzo metabolitai. In vitro eksperimentai parodė, kad tik vienas iš metabolitų pasižymi imunosupresiniu aktyvumu, artimas takrolimuzo veiklai. Kitų metabolitų imunosupresinis aktyvumas buvo mažas arba jo visai nebuvo.. Sisteminėje kraujotakoje buvo rastas tik vienas iš takrolimuzo metabolitų esant mažoms koncentracijoms.. Taip, farmakologinis vaisto aktyvumas praktiškai nepriklauso nuo metabolitų.

Išskyrimas

Takrolimuzas yra mažo klirenso medžiaga. Sveikiems žmonėms vidutinis bendras klirensas, apskaičiuojamas pagal koncentraciją visame kraujyje, – 2.25 l /. Suaugę pacientai po kepenų persodinimo, buvo inkstų ir širdies klirenso vertės 4.1 l /, 6.7 l / h, 3.9 l / val, atitinkamai. Mažas hematokritas ir hipoproteinemija prisideda prie nesurištos takrolimuzo frakcijos padidėjimo, pagreitina takrolimuzo klirensą. Kortikosteroidai, naudojamas transplantacijai, taip pat gali pagreitinti medžiagų apykaitą ir pagreitinti takrolimuzo klirensą.

T_1/2 takrolimuzas ilgas ir kintantis. Sveikiems žmonėms vidutinis T_1/2 visame kraujyje yra maždaug 43 ne.

Po IV ir geriamojo vartojimo ¹⁴C žymėto takrolimuzo, pagrindinė radioaktyvumo dalis buvo rasta išmatose. Apie 2% radioaktyvumas buvo užfiksuotas šlapime. Šlapime ir išmatose, apie 1% takrolimuzas buvo nustatytas nepakitęs. Taigi, takrolimuzas buvo beveik visiškai metabolizuotas prieš pašalinimą. Pagrindinis išsiskyrimo būdas buvo tulžis..

Advagraf: liudijimas

Kepenų transplantato atmetimo prevencija ir gydymas, suaugusiųjų inkstai;

- alotransplantato atmetimo gydymas, atsparus standartiniams suaugusių pacientų imunosupresinio gydymo režimams.

Advagraf: dozavimo režimas

Advagraf^® - geriama takrolimuzo forma 1 laikas / dieną. Terapija Advagraf^® Reikia atidžiai prižiūrėti personalą, tinkamai kvalifikuoti ir aprūpinti reikiama įranga. Šį vaistą gali skirti tik gydytojai, Pacientų, kuriems persodintas organas, imunosupresinio gydymo patirties.

Nekontroliuojamas pacientų perkėlimas nuo vieno takrolimuzo prie kito (įskaitant pakeitimą nuo įprastų kapsulių prie pailginto atpalaidavimo kapsulių) yra nesaugu. Tai gali sukelti transplantato atmetimą arba padidėti šalutinio poveikio dažnis., įskaitant hipoglikemiją- arba hiperimunosupresija, dėl kliniškai reikšmingų takrolimuzo ekspozicijos skirtumų. Pacientas turi vartoti vieną iš takrolimuzo dozių pagal rekomenduojamą dozavimo režimą.. Dozavimo formos ar dozavimo režimo keitimas turėtų būti atliekamas tik prižiūrint transplantacijos srities specialistui.. Po perkėlimo reikia atidžiai stebėti takrolimuzo koncentraciją kraujyje ir koreguoti dozę, kad būtų išlaikyta tinkama sisteminė takrolimuzo ekspozicija..

Pradinės dozės, pateikta žemiau, turėtų būti laikoma tik rekomendacija. Pradiniu pooperaciniu laikotarpiu Advagraf^® dažniausiai vartojamas kartu su kitais imunosupresantais. Dozė gali skirtis priklausomai nuo imunosupresinio gydymo režimo. Advagraf dozės parinkimas^® turėtų būti pagrįstas, visų pirma, dėl klinikinio atmetimo rizikos ir individualaus vaisto toleravimo įvertinimo, taip pat apie takrolimuzo koncentracijos kraujyje stebėjimo duomenis.

Jei atsiranda klinikinių atmetimo požymių, reikia apsvarstyti imunosupresinio gydymo režimo koregavimą.. Esant stabiliems pacientams, perkeltas iš Prograf^® (dviguba paros dozė) iš Advagrafo^® (vienkartinė paros dozė), su visa paros doze 1:1 (mg:mg), sisteminis takrolimuzo poveikis (AUC_0-24) vartojant vaistą Advagraf^® Tai buvo maždaug 10 % mažiau, palyginti su Prograf^®. Ryšys tarp mažiausiųjų takrolimuzo koncentracijų (IŠ₂₄) ir sisteminė Advagraf ekspozicija^® buvo tas pats, kaip ir Prograf^®. Perėjimo metu (konversijų) su preparatu Prograf^® iš Advagrafo^® mažiausią takrolimuzo koncentraciją reikia išmatuoti kaip ir prieš pereinant nuo vieno vaisto prie kito, ir per ateinančias dvi savaites.. Tuo pačiu metu Advagraf dozės^® reikia koreguoti, kad takrolimuzo sisteminė ekspozicija būtų panaši į Prograf^®.

Pacientams po inkstų ir kepenų transplantacijos de novo AUC_0-24 takrolimuzu pirmąją Advagraf vartojimo dieną^® buvo atitinkamai 30% ir 50% mažesnės nei lygiavertės Prograf dozės^®.

Iki 4 dienos sisteminė takrolimuzo ekspozicija, C reitingas₀, vartojant Prograf^® ir Advagraf^® pacientų po kepenų ir inkstų transplantacijos buvo toks pat. Siekiant užtikrinti tinkamą takrolimuzo ekspoziciją gydymo Advagraf metu^® per pirmąsias dvi savaites po transplantacijos reguliariai ir atidžiai stebėti minimumą (IŠ₀) takrolimuzo koncentracija kraujyje. Bereikalingai. takrolimuzas yra mažo klirenso vaistas, pakeitus Advagraf dozę, pasiekti pusiausvyros koncentraciją^® gali užtrukti kelias dienas.

Pacientas, kurie negali vartoti vaisto per burną iš karto po transplantacijos, takrolimuzo galima leisti į veną (Prograf^® 5 mg / ml,, koncentratas infuzijai) dozė, apie 1/5 rekomenduojama geriamoji dozė pagal šią indikaciją.

Taikymo būdas

Geriama Advagraf paros dozė^® rekomenduojama vartoti ryte 1 laikas / dieną. Ilgai veikiančios kapsulės išgeriamos iš karto po to, kai jas išimamos iš lizdinės plokštelės. Pacientus reikia įspėti, kad pakuotėje yra sausiklio. (silikagelio paketėlis), kurio neketinama gauti. Kapsules rekomenduojama užgerti skysčiu. (geriau, vanduo). Kad Advagraf absorbuotųsi maksimaliai^® Rekomenduojama vartoti tuščiu skrandžiu: už 1 valandas prieš arba po 2-3 h po valgio. Praleistą dozę reikia išgerti kuo greičiau, pageidautina tą pačią dieną; kitą rytą nevartokite dvigubos dozės.

Vaisto vartojimo trukmė

Siekiant išvengti transplantato atmetimo, imunosupresijos būsena turi būti nuolat palaikoma.; Todėl, gydymo trukmė neribojama.

Dozavimo rekomendacijos

Inkstų transplantacija

Transplantacijos atmetimo prevencija

Geriamasis gydymas Advagraf^® reikia pradėti nuo paros dozės 0.2-0.3 mg / kg kūno svorio,, 1 laikas / dieną (rytas). Vaistą reikia pradėti vartoti per 24 valandas po transplantacijos.

Skrudintos transplantacijos

Transplantacijos atmetimo prevencija

Geriamasis gydymas Advagraf^® reikia pradėti nuo paros dozės 0.1-0.2 mg / kg kūno svorio,, 1 laikas / dieną (rytas). Vaistą reikia pradėti vartoti po 12-18 valandas po transplantacijos.

Dozės koregavimas po transplantacijos

Laikui bėgant po inkstų ar kepenų transplantacijos, Advagraf dozės^® paprastai sumažinti. Kai kuriais atvejais galima atšaukti kartu vartojamus imunosupresantus, t.y. pereinant prie Advagraf monoterapijos^®. Pagerėjus paciento būklei, gali pasikeisti takrolimuzo farmakokinetika, todėl gali prireikti papildomai koreguoti Advagraf dozę.^®.

Gydymas transplantato atmetimo

Norint sustabdyti transplantato atmetimą, rekomenduojami šie metodai: didinant takrolimuzo dozę, padidintas gydymas kortikosteroidais, trumpi gydymo mono-/polikloniniais antikūnais kursai. Jeigu atsiranda takrolimuzo toksinio poveikio požymių (pvz, sunkios nepageidaujamos reakcijos), gali prireikti sumažinti Advagraf dozę^®. Informacija apie perėjimą nuo ciklosporino prie Advagraf^® esančiame skyriuje “Konversija (perėjimas) su Advagraf ciklosporinu^®“.

Inkstų ir kepenų transplantacija

Keičiant kitus imunosupresantus į Advagraf^® gydymą reikia pradėti nuo pradinių geriamųjų dozių, aprašyta ankstesniuose skyriuose. “Transplantacijos atmetimo prevencija” inkstų ir kepenų transplantacijos metu.

Širdies transplantacijos

Keičiant gydymą Advagraf^® į Suaugęs, Pradinė geriamojo vaisto paros dozė yra 0.15 mg / kg kūno svorio,, 1 laikas / dieną (rytas).

Kitų organų transplantacija

Klinikinė Advagraf patirtis^® pacientams po plaučių persodinimo gydyti, kasa, nėra žarnyno. Tačiau takrolimuzas (Prograf^®) pacientams, kuriems persodinti plaučiai, pradinė geriamoji dozė 0.1-0.15 mg / kg / per dieną, po kasos transplantacijos pradine geriamąja doze 0.2 mg / kg / per dieną, po žarnyno persodinimo pradine geriamąja doze 0.3 mg / kg / per dieną.

Konversija (perėjimas) su Advagraf ciklosporinu^®

Pereinant nuo ciklosporino prie Advagraf^® Reikia būti atsargiems. Gydymas Advagraf^® rekomenduojama pradėti nustačius ciklosporino koncentraciją kraujyje ir įvertinus paciento klinikinę būklę.. Jei kraujyje yra padidėjusi ciklosporino koncentracija, konversiją reikia atidėti.. Praktiškai gydymas takrolimuzu pradedamas po 12-24 h po ciklosporino vartojimo nutraukimo. Po perėjimo rekomenduojama stebėti ciklosporino koncentraciją kraujyje, nes galima sulėtinti ciklosporino klirensą.

Konversija (perėjimas) su preparatu Prograf^® iš Advagrafo^®

Jei pacientai po alotransplantacijos, šeimininkai Prograf^® 2 kartus / per dieną, turėtų būti pakeistas į Advagraf^® 1 laikas / dieną, paros dozių santykis pereinamuoju laikotarpiu turėtų būti 1:1 (mg:mg). Advagraf^® rekomenduojama vartoti ryte. Pakeitus Advagraf^® būtina kontroliuoti minimumą (IŠ₀) takrolimuzo koncentraciją kraujyje ir koreguoti vaisto dozę, kad sisteminė takrolimuzo ekspozicija būtų tokia pat.

Dozės koregavimas tam tikroms pacientų kategorijoms

Į pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas išlaikyti minimumą (C₀) Jei takrolimuzo koncentracija kraujyje neviršija rekomenduojamų terapinių intervalų, gali reikėti mažinti Advagraf dozę^®.

Nes inkstų funkcija neturi įtakos takrolimuzo farmakokinetikai, dozės koreguoti nereikia. Tačiau dėl takrolimuzo galimo nefrotoksinio poveikio rekomenduojama atidžiai stebėti inkstų funkciją. (įskaitant kreatinino koncentracijos serume nustatymą, QC skaičiavimas ir išskiriamo šlapimo kiekio kontrolė).

Juodaodžiams pacientams pasiekti panašų minimumą (C₀) takrolimuzo koncentracijai kraujyje gali prireikti didesnės vaisto dozės, nei baltųjų pacientų.

Informacija apie, kad vyrams ir moterims reikia skirtingų vaisto dozių, kad būtų pasiektas vienodas minimumas (C₀) takrolimuzo koncentracijos kraujyje nėra.

Informacija apie, ką Senyvi pacientai reikia specialių Advagraf dozių^®, ne.

Terapinio takrolimuzo kiekio kraujyje stebėjimo rekomendacijos

Dozės turi būti parenkamos remiantis klinikiniu individualios atmetimo rizikos ir vaisto toleravimo įvertinimu., taip pat apie terapinio takrolimuzo kiekio kraujyje stebėjimo duomenis.

Takrolimuzo koncentracijai visame kraujyje nustatyti naudojami keli metodai, siekiant parinkti optimalią dozę.. Stebėsenos rezultatų palyginimas, publikuoti literatūroje su stebėjimo rezultatais atskiroje klinikoje turėtų būti atliekami atsižvelgiant į metodą, taikomą takrolimuzo koncentracijai kraujyje nustatyti.. Dabartinėje klinikinėje praktikoje takrolimuzo koncentracija kraujyje stebima daugiausia imunologiniais metodais..

Koreliacija tarp minimumo (IŠ₀, IŠ₂₄) koncentracijos ir sisteminio poveikio (AUC_0-24) takrolimuzo kraujyje, vartojant abu vaistus, Advagraf^® ir Prograf^®, tas pats.

Laikotarpiu po transplantacijos atidžiai stebėti minimalų (IŠ₀, IŠ₂₄) takrolimuzo koncentracija kraujyje. Minimali Advagraf koncentracija^® kraujyje reikėtų nustatyti maždaug po 24 h po dozės, prieš vartojant kitą dozę. Pirmąsias dvi savaites po transplantacijos rekomenduojama dažniau stebėti mažiausią koncentraciją., tada palaikomojo gydymo laikotarpiu atliekamas periodinis stebėjimas. Pakeitus Prograf, reikia atidžiai stebėti terapinę takrolimuzo koncentraciją kraujyje.^® iš Advagrafo^®, koreguojant vaistų dozes, keičiant imunosupresinio gydymo režimą arba kartu vartojant vaistus, dėl kurių gali pakisti takrolimuzo koncentracija kraujyje. Vaisto koncentracijos kraujyje stebėjimo dažnumas nustatomas pagal klinikinį poreikį. Kadangi Advagraf^® - mažo klirenso vaistas, kad pakeitus Advagraf dozę būtų pasiekta pusiausvyrinė takrolimuzo koncentracija kraujyje^® gali užtrukti kelias dienas.

Remiantis klinikiniais tyrimais, daugeliu atvejų gydymas būna sėkmingas, kai gydomoji takrolimuzo koncentracija kraujyje ne didesnė kaip 20 ng / ml. Aiškinant duomenis apie gydomąją takrolimuzo koncentraciją kraujyje, būtina atsižvelgti į klinikinę paciento būklę..

Pagal turimus duomenis, pradiniu laikotarpiu po transplantacijos pacientams po kepenų transplantacijos terapinė vaisto koncentracija kraujyje yra ribose 5-20 ng / ml, ir po inkstų ar širdies persodinimo - 10-20 ng / ml. Palaikomojo imunosupresinio gydymo metu pacientams po kepenų transplantacijos, inkstuose ar širdyje vaisto koncentracija kraujyje paprastai yra ribose 5-15 ng / ml.

Advagraf: šalutinis poveikis

Dėl pagrindinės ligos ypatybių ir daugybės vaistų, naudojami vienu metu po transplantacijos, Sunku tiksliai nustatyti imunosupresinių vaistų nepageidaujamų reiškinių profilį..

Daugelis nepageidaujamų reakcijų, pateikta žemiau, grįžtamas ir (arba) mažėja sumažinus dozę. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančia sunkumo tvarka.. Nepageidaujamų reakcijų, klasifikuojami pagal organus ir sistemas, išvardyti žemiau aptikimo dažnio mažėjimo tvarka: labai dažni (≥ 1/10), dažnas (≥ 1/100 į < 1/10), nedažnas (≥ 1/1000 į 1/100), nedaugelis (≥ 1/10 000 į < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), nežinomas (duomenų nepakanka, kad būtų galima nustatyti jų dažnumą).

Širdies ir kraujagyslių sistema: dažnas – išeminiai koronariniai sutrikimai, tachikardija, arterinė hipertenzija; dažnas – kraujavimas, tromboembolinės ir išeminės komplikacijos, periferinė kraujotaka, hipotonija; nedažnas – skilvelių aritmija ir širdies sustojimas, širdies sutrikimas, kardiomiopatii, skilvelių hipertrofija, supraventrikulinės aritmijos, cardiopalmus, nenormalūs EKG rodmenys, nenormalus širdies ritmas, Širdies ritmas ir pulsas, infarktas, giliųjų venų trombozė galūnės, šokas; nedaugelis – perikardo ertmėje; labai retas – nenormalūs echokardiogramos rodmenys.

Nuo kraujodaros sistemos: dažnas – anemija, leukopenija, trombocitopenija, leukocitozė; nedažnas – pancitopenija, neutropenija; nedaugelis – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpuros.

Nuo kraujo krešėjimo sistemos: nedažnas – koagulopatija, krešėjimo parametrų nukrypimai, nedaugelis – gipoprotrombinemii.

CNS: labai dažni – drebulys, galvos skausmas, nemiga; dažnas – epilepsijos priepuoliai, sąmonės sutrikimai, parestezijos ir disestezijos, periferinės neuropatijos, svaigulys, rašymo pažeidimas, nerimas, sumišimas ir dezorientacija, depresija, nusiminimas, emociniai sutrikimai, košmarai, haliucinacijos, psichikos sutrikimai; nedažnas – koma, kraujavimas centrinėje nervų sistemoje ir smegenų kraujotakos sutrikimai, paralyžius ir parezė, encefalopatija, kalbos ir artikuliacijos sutrikimai, amnezija, psichoziniai sutrikimai; nedaugelis – padidėjęs raumenų tonusas; labai retas – sunkiąja.

Dėl regėjimo organo dalis: dažnas – neryškus matymas, šviesos baimė, akių ligų; nedažnas – Katarakta; nedaugelis – aklumas.

Ant klausos organo dalis: dažnas – triukšmo (skambėjimas) ausyse; nedažnas – klausos; nedaugelis – Sensorineural klausos; labai retas – klausos .

Kvėpavimo sistema: dažnas – dusulys, plaučių parenchiminiai sutrikimai, pleuros ertmėje, faringitas, kosulys, nosies užgulimas, rinitas; nedažnas – kvėpavimo nepakankamumas, kvėpavimo sutrikimai, astma; nedaugelis – ūmus respiracinis distreso sindromas.

Nuo virškinimo sistemos: labai dažni – viduriavimas, pykinimas; dažnas – uždegiminių ligų, virškinimo trakto, virškinimo trakto opos ir perforacijos, kraujavimas iš virškinimo trakto, stomatitas ir burnos gleivinės išopėjimas, ascitas, vėmimas, virškinimo trakto ir pilvo skausmas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, dujų susikaupimas, pilvo pūtimo ir pūtimo pojūtis, laisvi viduriai, virškinimo trakto sutrikimų simptomai; nedažnas – paralyžinis žarnų nepraeinamumas (paralyžinis žarnų nepraeinamumas), peritonitas, ūminis ir lėtinis pankreatitas, padidėjęs amilazės kiekis kraujyje, gastroezofaginio refliukso liga, skrandžio evakavimo funkcijos pažeidimas; nedaugelis – subileusas, kasos pseudocistos.

Iš kepenų pusės: dažnas – padidėjęs kepenų fermentų kiekis, nenormalūs kepenų funkcija, cholestazė ir gelta, kepenų pažeidimas ir hepatitas, kholangit; nedaugelis – kepenų arterijų trombozė, obliteruojantis kepenų venų endoflebitas; labai retas – kepenų nepakankamumas, tulžies latakų stenozė.

Nuo šlapimo sistema: labai dažni – inkstų funkcijos pažeidimas; dažnas – inkstų nepakankamumas, ūminis inkstų nepakankamumas, oligurija, mažesnis nephron sindromas, toksiška nefropatija, šlapimo sindromas, šlapimo pūslės ir šlaplės sutrikimai; nedažnas – anurija, hemolizinė ureminis sindromas; labai retas – nefropatija, hemoraginis cistitas.

Dermatologinės reakcijos: dažnas – niežulys, išbėrimas, alopecija, spuogas, hiperhidrozė; nedažnas – dermatitas, šviesai; nedaugelis – toksinė epidermio nekrolizė (Lyell sindromas); labai retas – Stevens-Johnson sindromas.

Dėl kaulų ir raumenų sistemos dalis: dažnas – artralgija, raumenų mėšlungis, galūnių skausmas, nugaros skausmas; nedažnas – sąnarių sutrikimai.

Dėl endokrininės sistemos dalis,: labai dažni – giperglikemiâ, diabetas; nedaugelis – girsutizm.

Medžiagų apykaita: labai dažni – hiperkalemija; dažnas – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hipokalcemija, giponatriemiya, gipervolemia, hiperurikemija, sumažėjęs apetitas, anoreksija, metabolinė acidozė, hiperlipidemija, hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija, elektrolitų sutrikimai; nedažnas – dehidratacija, hypoproteinemia, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infekcijos ir infestacijos: gydymo takrolimuzu metu, kaip ir kiti imunosupresantai, padidėjusi vietinių ir generalizuotų infekcinių ligų rizika (Virusinė, bakterijų, grybelinis, protozoal). Gali pabloginti anksčiau diagnozuotų infekcinių ligų eigą. Nefropatijos atvejai, susijęs su VC virusu, taip pat progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija, susijęs su JC virusu, stebimas imunosupresinio gydymo metu, įskaitant gydymą Advagraf^®.

Traumos, apsinuodijimas, procedūrų komplikacijos: dažnas – pirminė transplantato disfunkcija.

Gerybinis, piktybiniai ir nenustatyti navikai: Pacientai,, gauti imunosupresinį gydymą, turi didesnę vėžio riziką. Vartojant takrolimuzą, atsiranda tiek gerybinių, ir piktybiniai navikai, įsk. Epstein-Barr virusas – susijusios Lymphoproliferative sutrikimai ir odos vėžio.

Bendrieji sutrikimai: dažnas – astenija, karštligės, patinimas, skausmas ir diskomfortas, šarminės fosfatazės koncentracijos kraujyje padidėjimas, svorio priaugimas, kūno temperatūros suvokimo sutrikimai; nedažnas – dauginis organų nepakankamumas, į gripą panašūs simptomai, aplinkos temperatūros suvokimo sutrikimai, spaudimo jausmas krūtinėje, nerimas, sveikatos pablogėjimas, padidėjęs laktatdehidrogenazės kiekis kraujyje, svorio metimas; nedaugelis – troškulys, pusiausvyros sutrikimo (lašas), spaudimo jausmas krūtinėje, judėjimo sunkumai; labai retas – riebalinio audinio masės padidėjimas

Dėl reprodukcinės sistemos dalis,: nedažnas – dismenorėja ir kraujavimas iš gimdos. Neigiamas takrolimuzo poveikis vyrų vaisingumui, išreikštas spermatozoidų skaičiaus ir judrumo sumažėjimu, rasta žiurkėse.

Alerginės reakcijos: pacientai, vartojant takrolimuzą, buvo pastebėtos alerginės ir anafilaksinės reakcijos.

Advagraf: Kontraindikacijos

- padidėjęs jautrumas takrolimuzui, kitų makrolidų ar bet kurios pagalbinės medžiagos.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Ikiklinikinių tyrimų ir tyrimų rezultatai, vykdoma žmonėms, šou, kad vaistas gali būti absorbuojama per placenta. Yra pranešimų apie priešlaikinį gimdymą (< 37 savaites), taip pat naujagimių spontaniškai išnykusios hiperkalemijos atvejai (8 nuo 111 /7.2%/ Naujagimio). Bereikalingai. Takrolimuzo vartojimo nėščioms moterims saugumas nėra gerai ištirtas., nėštumo metu vaistas vartojamas tik tuo atveju, jei nėra saugesnės alternatyvos ir tik tais atvejais, Kada gavo naudos iš gydymo pateisina galimą riziką vaisiui. Norint nustatyti galimas nepageidaujamas takrolimuzo reakcijas, rekomenduojama stebėti naujagimį., kurių motinos nėštumo metu vartojo takrolimuzo (ypatingai, atkreipkite dėmesį į inkstų funkciją).

Remiantis klinikine patirtimi, takrolimuzo patenka į motinos pieną. Kadangi negalima atmesti neigiamo takrolimuzo poveikio naujagimiui, moterys, Šeimininkas Advagraf^®, turėtų susilaikyti nuo maitinimo krūtimi.

Advagraf: Specialias instrukcijas

Paciento priežiūros patirtis, ne baltoji rasė, taip pat pacientams, turintiems didelę imunologinę riziką (t.y. atliekant pakartotinę transplantaciją, didelis skydelio reaktyvių antikūnų titras [PRA]) ribotas. Advagraf vartojimo klinikiniai duomenys^® su ūminiu atmetimu, suaugusiems pacientams atsparus gydymui kitais imunosupresiniais vaistais, ne.

Šiuo metu nėra klinikinių duomenų apie Advagraf vartojimą.^® siekiant išvengti transplantato atmetimo širdies persodinimo metu ir vaikystėje.

Pradiniu laikotarpiu po transplantacijos reikia reguliariai stebėti toliau nurodytus parametrus: IŠ, EKG, neurologinė ir regėjimo būklė, gliukozės kiekis kraujyje nevalgius, elektrolitų koncentracija (ypač kalio), kepenų ir inkstų funkcijos rodikliai, hematologija, coagulogram, proteinemijos lygis. Jeigu yra kliniškai reikšmingų pakitimų, reikia koreguoti imunosupresinį gydymą.

Vartojant Advagraf^® reikėtų vengti vaistažolių preparatų, kurių sudėtyje yra Jonažolės (Hypericum perforatum), taip pat kiti vaistažolių preparatai, dėl kurių gali sumažėti (pokytis) takrolimuzo koncentracija kraujyje ir neigiamai veikia klinikinį Advagraf poveikį^®.

Viduriuojant takrolimuzo koncentracija kraujyje gali labai pakisti; Kai pasireiškia viduriavimas, būtina atidžiai stebėti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Reikia vengti kartu vartoti ciklosporiną ir takrolimuzo., ir atsargiai gydyti pacientus takrolimuzu, kurie anksčiau vartojo ciklosporiną.

Skilvelių hipertrofijos arba pertvaros hipertrofijos atvejai, pranešta kaip kardiomiopatija, retai, bet pastebėta pacientams, vartojant Prograf^®, todėl galima gydymo Advagraf metu^®. Daugeliu atvejų miokardo hipertrofija buvo grįžtama ir buvo stebima esant koncentracijai (IŠ₀) takrolimuzo kiekis kraujyje, nei rekomenduojama. Į kitus veiksnius, padidina šio nepageidaujamo įvykio riziką, susieti: anksčiau sirgo širdies liga, kortikosteroidų vartojimas, arterinė hipertenzija, inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimas, infekcija, gipervolemia, patinimas. Pacientai,, tiems, kuriems yra didelė rizika ir kuriems taikomas intensyvus imunosupresinis gydymas, prieš ir po transplantacijos (per 3 ir 9-12 mėnesių) echokardiografinis ir EKG stebėjimas. Jei nustatomos anomalijos, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti Advagraf dozę^® arba pakeisti vaistą kitu imunosupresantu.

Takrolimuzas gali pailginti QT intervalą, su širdies aritmija, pvz “sukinys” (dvikryptė fusiforminė skilvelių tachikardija) nepastebėta. Ypač atsargiai reikia gydyti pacientus, kuriems diagnozuotas įgimtas ilgo QT intervalo sindromas arba įtariama, kad yra panaši būklė..

Pacientai,, gydyti takrolimuzu, galimas limfoproliferacinių ligų išsivystymas po transplantacijos (PTLZ), susijęs su Epstein-Barr virusu. Kartu vartojant vaistą su antilimfocitų antikūnais, padidėja PTLZ rizika. Taip pat yra įrodymų, kad pacientams, kuriems nustatytas Epstein-Barr viruso kapsidės antigenas, padidėja PTLZ rizika.. Todėl prieš skirdamas Advagraf^® šios grupės pacientams turi būti atliktas serologinis Epstein-Barr viruso kapsidinio antigeno tyrimas.. Gydymo metu rekomenduojama atidžiai stebėti, ar nėra Epstein-Barr viruso, naudojant polimerazės grandininę reakciją. (PGR). Teigiamas Epstein-Barr viruso PGR gali išlikti mėnesius ir savaime nėra PTLD ar limfomos įrodymas..

Pacientai,, gauti imunosupresinį gydymą, įskaitant Advagraf^®, padidėjusi oportunistinių infekcijų rizika (sukelia bakterijos, Grybai, virusai, pirmuonys). Šios infekcijos apima nefropatiją., susijęs su VC virusu, taip pat su JC virusu susijusi progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PML). Tokios infekcijos dažnai yra susijusios su dideliu imuninės sistemos slopinimu ir gali sukelti sunkių ar mirtinų pasekmių., Į ką reikėtų atsižvelgti atliekant diferencinę diagnozę pacientams, su sutrikusios inkstų funkcijos požymiais arba neurologiniais simptomais imunosupresinio gydymo fone.

Imunosupresinis gydymas padidina piktybinių navikų riziką. Rekomenduojama apriboti insoliaciją ir ultravioletinę spinduliuotę, dėvėti tinkamus drabužius, naudokite kremą nuo saulės su dideliu apsaugos faktoriumi.

Antrinio vėžio išsivystymo rizika nežinoma.

Gydant takrolimuzu buvo pranešta apie grįžtamąjį užpakalinės encefalopatijos sindromą.. Jei pacientas turi, vartojant takrolimuzą, atsiranda simptomai, būdingas grįžtamosios užpakalinės encefalopatijos sindromui (galvos skausmas, psichikos sutrikimai, traukuliai ir regos sutrikimai), reikalingas magnetinio rezonanso tyrimas. Patvirtinus diagnozę, reikia tinkamai kontroliuoti kraujospūdį ir traukulius., ir nedelsiant nutraukti sisteminį takrolimuzo vartojimą. Jei imamasi šių priemonių, daugumai pacientų ši būklė visiškai išnyksta..

Bereikalingai. pailginto atpalaidavimo kapsulėse yra laktozės, skiriant vaistą pacientams, sergantiems retomis paveldimomis ligomis, reikia būti ypač atsargiems, susijęs su galaktozės netoleravimu, Lapp laktazės trūkumas (laktazės stygius kai kuriuose šiaurės tautos) arba gliukozės/galaktozės malabsorbcijos sindromas.

Poveikis gebėjimui vairuoti transporto priemones ir valdymo mechanizmus

Takrolimuzas gali sukelti regos ir neurologinių sutrikimų, ypač kartu su Advagraf^® su alkoholiu.

Advagraf: perdozavus

Informacija apie perdozavimą yra ribota.. Buvo pranešta apie keletą pacientų atsitiktinio perdozavimo epizodų, vartojant takrolimuzą. Simptomai įtrauktas tremoras, Galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, infekcija, krapivnicu, mieguistas, padidėjęs karbamido azoto kiekis kraujyje, serumo kreatinino ir ALT.

Gydymas: Šiuo metu takrolimuzui priešnuodžių nėra.. Perdozavimo atveju reikia imtis standartinių priemonių ir taikyti simptominį gydymą..

Atsižvelgiant į didelę takrolimuzo molekulinę masę, prastas tirpumas vandenyje ir ryškus prisijungimas prie eritrocitų ir plazmos baltymų, dializės nyeeffyektivyen. Atrinktiems pacientams, kurių kraujyje buvo labai didelė takrolimuzo koncentracija, hemofiltracija arba diafiltracija buvo veiksmingos.. Perdozavus per burną, gali būti veiksmingas skrandžio plovimas ir (arba) adsorbentų naudojimas. (pvz, Aktyvuotos anglies), jeigu šių priemonių imtasi netrukus po vaisto vartojimo.

Sąveika su kitais vaistais

Išgertas takrolimuzas metabolizuojamas žarnyno citochromo CYP3A4 sistemos.. Kartu vartojant vaistus ar augalinius vaistus, kurie slopina arba skatina CYP3A4, gali atitinkamai padidėti arba sumažėti takrolimuzo koncentracija kraujyje.. Todėl, siekiant išlaikyti tinkamą ir nuolatinę takrolimuzo ekspoziciją, rekomenduojama stebėti takrolimuzo koncentraciją kraujyje ir, jei būtina, koreguoti Advagraf dozę^®.

Remiantis klinikine patirtimi, nustatyta, kad takrolimuzo koncentracija kraujyje gali žymiai padidinti šių vaistų: antigrybelinių agentai (ketokonazolas, flukonazolas, itrakonazolas, vorikonazolą), makrolidų grupės antibiotikai (Eritromicinas), ŽIV proteazės inhibitorių (ritonaviras). Gali tekti sumažinti Advagraf dozes, kai šie vaistai vartojami kartu su takrolimuzu.^®. Farmakokinetikos tyrimai parodė, kad takrolimuzo koncentracijos padidėjimas kraujyje yra, visų pirma, dėl padidėjusio geriamojo vaisto biologinio prieinamumo, sukeltas takrolimuzo metabolizmo žarnyne slopinimo. Takrolimuzo metabolizmo kepenyse slopinimas vaidina nedidelį vaidmenį.

Vartojant takrolimuzą kartu su klotrimazolu, pastebėta ne tokia ryški vaistų sąveika, klaritromicinas, džozamicinom, nifedipinas, nikardipinas, diltiazemas, verapamilis, danazolis, etinilestradiolis, omeprazolas ir nefazodonas.

In vitro tyrimai parodė,, kad toliau nurodytos medžiagos yra potencialūs takrolimuzo metabolizmo inhibitoriai: bromokriptinas, kortizon, dapsoną, ergotamin, gestodene, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolamą, nilvadipin, noretinodronas, chinidino, tamoksifenas, (triacetil)oleandomiцin.

Taip pat rekomenduojama vengti greipfrutų sulčių, nes gali padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje.. Lansoprazolas ir ciklosporinas gali slopinti CYP3A4 sukeltą takrolimuzo metabolizmą ir padidinti jo koncentraciją kraujyje..

Remiantis klinikine patirtimi, nustatyta, kad takrolimuzo koncentraciją kraujyje galima žymiai sumažinti vartojant šiuos vaistus: rifampicinu, fenitoinu, Jonažolė (Hypericum perforatum). Advagraf dozes gali prireikti didinti, kai šie vaistai vartojami kartu su takrolimuzu^®.

Pastebėta kliniškai reikšminga sąveika su fenobarbitaliu.

Palaikomosios kortikosteroidų dozės paprastai mažina takrolimuzo koncentraciją kraujyje.. Didelės prednizolono arba metilprednizolono dozės, vartojamas ūminiam atmetimui gydyti, gali padidinti arba sumažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Karbamazepinas, metamizolas ir izoniazidas gali sumažinti takrolimuzo koncentraciją kraujyje.

Takrolimuzas slopina CYP3A4 izofermentą ir, vartojamas kartu, gali paveikti vaistus, метаболизирующиеся изоферментом CYP3A4. T_1/2 ciklosporino, vartojamo kartu su takrolimuzu, koncentracija didėja. Taip pat gali pasireikšti sinerginis / adityvus nefrotoksinis poveikis.. Dėl šių priežasčių ciklosporino ir takrolimuzo kartu vartoti nerekomenduojama., ir skiriant takrolimuzą pacientams, kurie anksčiau vartojo ciklosporiną, Jūs turite būti atsargūs.

Takrolimuzas padidina fenitoino koncentraciją kraujyje.

Bereikalingai. takrolimuzas gali sumažinti hormoninių kontraceptikų klirensą, svarbu būti atsargiems renkantis kontraceptikus.

Duomenų apie takrolimuzo sąveiką su statinais yra nedaug.. Klinikiniai stebėjimai rodo, kad, kad vartojant kartu su takrolimuzu, statinų farmakokinetika nekinta.

Eksperimentiniai tyrimai su gyvūnais parodė, kad takrolimuzas gali sumažinti klirensą ir padidinti T_1/2 fenobarbitalis ir antipirinas.

Sisteminę takrolimuzo ekspoziciją gali padidinti prokinetiniai preparatai (metoklopramidas, cisapridas), cimetidinas, magnio ir aliuminio hidroksidas.

Takrolimuzo vartojimas kartu su vaistais, turintys nefrozę- arba neurotoksiškumas (pvz, aminoglikozidy, girazės inhibitoriai, vankomicinas, cotrimoxazole, NVNU, gancikloviro, acikloviras), gali sustiprinti šiuos efektus..

Takrolimuzą vartojant kartu su amfotericinu B ir ibuprofenu, buvo pastebėtas nefrotoksiškumo padidėjimas..

Kadangi takrolimuzas gali skatinti arba sustiprinti hiperkalemiją, reikia vengti didelių kalio ar kalį organizme sulaikančių diuretikų dozių (amilorid, triamtereno, spironolaktono).

Imunosupresantai gali pakeisti organizmo reakciją į vakcinaciją. Vakcinacija gydymo takrolimuzu metu gali būti mažiau veiksminga. Reikėtų vengti gyvų susilpnintų vakcinų.

Takrolimuzas aktyviai jungiasi su plazmos baltymais. Reikia atsižvelgti į galimą konkurencinę takrolimuzo sąveiką su vaistais, turintis didelį afinitetą plazmos baltymams (NVNU, geriamieji antikoaguliantai, žodžiu hypoglycemics).

Takrolimuzas nesuderinamas su PVC (PVC). mėgintuvėliai, švirkštai ir kita įranga, naudojamas ruošiant suspensiją iš Advagraf kapsulių^®, neturi būti PVC.

Advagraf: išdavimo iš vaistinių sąlygos

Vaistas yra išleistas pagal receptą.

Advagraf: laikymo sąlygos ir sąlygos

Narkotikų turi būti laikomi vaikams nepasiekiamoje vaikams, originalioje pakuotėje ne aukštesnėje kaip 25°С temperatūroje. Tinkamumo laikas – 3 metai, atidarius aliuminio maišelį – 1 metai.