Takrolimuzu (ATC kodas L04AD02)

Kai ATH:
L04AD02

Farmakologinis

Такролимус связывается с цитозольным белком (FKBP12), atsakingas už ląstelėje vaisto susikaupimo. FKVR12 kompleksas-takrolimuzo konkrečiai ir konkurencingą взаимодействуя с кальциневрином ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции и предотвращению транскрипции дискретной группы лимфокинных генов. Neleidžia susidaryti citotoksinių limfocitų, kad, visų pirma, отвечают за отторжение трансплантата, mažina t ląstelių aktyvavimo, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, taip pat lymphokines formavimas (pvz., interleukino-2, ir 3 и гамма-интерферон), išraiška interleukino-2 receptorių.

Farmakokinetika

Абсорбируется в основном из верхнего отдела ЖКТ. Прием пищи с умеренным содержанием жиров снижает скорость и степень абсорбции, уменьшает AUC на 27% и Cmax на 50%, повышает TСmax на 173%. Tulžies neturi įtakos jų šalinimui. TCmax — 1–3 ч. Kai kuriems pacientams narkotikų yra absorbuojamas nuolat atsinaujina, pasiektas santykinis sklandžiai absorbcijos profilis. TCss — 3 дня после перорального применения 0,3 мг/кг/сут пациентами с трансплантатом печени. Наблюдается выраженная корреляция между AUC и Cmin в крови при достижении Сss. Распределение после в/в введения препарата имеет двухфазный характер. В значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций — 20:1. Kontaktai baltymai - 98,8% (в основном с сывороточным альбумином и альфа1-кислым гликопротеином). Plačiai pasiskirsto organizme. Объем распределения в плазме — 1300 L, в цельной крови — 47,6 L. Bendras klirensas (по концентрациям в цельной крови) — в среднем 2,25 l /; у взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки — 4,1 l / h, 6,7 l / val, atitinkamai. У детей с трансплантатом печени общий клиренс в 2 kartus didesnis, nei suaugusiems pacientams, sergantiems kepenų transplantacijos. В значительной степени метаболизируется в печени с участием CYP3A4 с образованием 8 metabolitai, один из которых обладает существенной иммуносупрессивной активностью. T1/2 из цельной крови — около 43 ne; у взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени — 11,7 ir h 12,4 atitinkamai, yra H,, у взрослых пациентов с трансплантатом почки — 15,6 ne. После в/в и перорального введения в основном выводится с калом, 2% išsiskiria su šlapimu. Mažiau 1% išsiskiria nepakitusio.

Liudijimas

Профилактика и лечение реакции отторжения аллотрансплантата печени, inkstų ir širdies, įsk. резистентной к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas (įsk. к макролидам и полиоксиэтилированному гидрогенизированному касторовому маслу (FNL-60)).

Dozuoti

Внутрь и в/в. Dozė pakėlė atskirai, в зависимости от результатов контроля концентрации препарата в крови.

Viduje: paros dozė yra padalintas į 2 priėmimas (rytą ir vakare). Kapsules reikėtų iš karto po ekstrahavimo juos iš lizdinės pakuotės, натощак или за 1 ч до или через 2–3 ч после приема пищи, nuryti visą, su trupučiu skysčio (geriausia vandeniu) или при необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.

Не рекомендуется вводить струйно! Jūs turėtumėte naudoti tik skaidrūs ir bespalviai tirpalai. B / lašinamas (5 мг/мл разводят 5% arba dekstrozės 0,9% NaCl tirpale). Концентрация инфузионного раствора должна варьировать в пределах 0,004–0,1 мг/мл. Общий объем инфузий за 24 ч — 20–500 мл.

Skrudintos transplantacijos

Первичная иммуносупрессия у взрослых: перорально — 0,1–0,2 мг/кг/сут. Применение препарата следует начать через 12 h po operacijos. Jei paciento būklė neleidžia imtis narkotikų viduje, в/в инфузионно — 0,01–0,05 мг/кг/сут в течение 24 ne. Первичная иммуносупрессия у детей: перорально — 0,3 mg / kg / per dieną. Jei paciento būklė neleidžia imtis narkotikų viduje, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / per parą 24 ne.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, todėl gali tekti dozės koregavimo. Детям обычно требуются дозы в 1,5–2 раза выше дозы для взрослых.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Inkstų transplantacija

Первичная иммуносупрессия у взрослых: pacientai, которым не проводится базисная терапия (направленная на стимуляцию выработки антител) перорально — 0,3 mg / kg / per dieną. Терапию препаратом следует начать примерно через 24 h po operacijos.

Pacientai,, получающим базисную терапию внутрь — 0,2 mg / kg / per dieną. Jei paciento būklė neleidžia imtis narkotikų viduje, в/в капельно — 0,05–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ne.

Первичная иммуносупрессия у детей: до проведения операции — внутрь по 0,15 mg / kg,. После операции — в/в капельно 0,075–0,1 мг/кг/сут в течение 24 ч с переходом на пероральный прием 0,3 mg / kg / per dieną.

Поддерживающая терапия у взрослых и детей: дозу обычно снижают; в некоторых случаях такролимус может быть использован в качестве базовой монотерапии (отмена сопутствующих иммуносупрессивных ЛС). Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, todėl gali tekti dozės koregavimo. Dozė pakėlė atskirai, в соответствии с результатами клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата. Jei klinikiniai požymiai, atmetimas yra akivaizdi, Reikėtų apsvarstyti keičiant imuniteto terapijos režimo.

Лечение реакции отторжения у взрослых и детей: необходимо применение более высоких доз такролимуса в сочетании с ГКС и короткими курсами моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности, может потребоваться снижение дозы такролимуса.

Реакция отторжения трансплантата сердца

Первоначальная терапия реакции отторжения: перорально — 0,3 mg / kg / per dieną. Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь, в/в инфузионно — 0,05 mg / kg / per parą 24 ne.

Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться снижение дозы; при ХПН не требуется коррекции дозы, Tačiau, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (įsk. kreatininas serume koncentracija, КК и диурез).

Перевод с терапии циклоспорином: лечение следует начинать после определения концентрации циклоспорина в плазме крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенной концентрации циклоспорина. На практике лечение начинают через 12–24 ч после прекращения применения циклоспорина. Терапию начинают с первоначальной пероральной дозы, рекомендуемой для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате (suaugusiems ir vaikams).

Šalutinis poveikis

Dažnai (daugiau 1/10); dažnai (daugiau 1/100 mažiau 1/10); не часто (daugiau 1/1000 mažiau 1/100); retai (daugiau 1/10000 mažiau 1/1000); retai (mažiau 1/10000, įsk. pavieniai atvejai).

Nuo BMK: очень часто — повышение АД, часто — снижение АД, tachikardija, Aritmija, laidumo sutrikimai, tromboembolija, išemiâ, angina, kraujagyslių ligos; не часто — изменения на ЭКГ, infarktas, SN, šokas, miokardo hipertrofija, širdies sustojimas.

Nuo virškinimo sistemos: очень часто — диарея, pykinimas, vėmimas; часто — нарушение функции ЖКТ (įsk. dispepsija), повышение активности «печеночных» ферментов, pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas, svorio pokytis, apetito sutrikimų, воспаление и язвы слизистой оболочки ЖКТ, gelta, нарушение функции желчных путей и желчного пузыря; не часто — асцит, žarnų nepraeinamumas, gepatotoksichnostь, pankreatitas; редко — печеночная недостаточность.

Nuo kraujodaros pusėje: часто — анемия, leukopenija, trombocitopenija, gemorragija, leukocitozė, žmogaus kraujo krešėjimo; не часто — угнетение гемопоэза, įsk. pancitopenija, trombinis mikroangiopatiją.

Со стороны мочевыделительной функции: очень часто — нарушение функции почек (įsk. giperkreatininemiя); часто — поражение ткани почек, inkstų nepakankamumas; не часто — протеинурия.

Medžiagų apykaita: очень часто — гипергликемия, hiperkalemija, giperglikemiâ; часто — гипомагниемия, hiperlipidemija, gipofosfatemiя, kaliopenia, hiperurikemija, hipokalcemija, Acidozė, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; не часто — гипопротеинурия, giperfosfatemiя, повышение амилазы, gipoglikemiâ.

Dėl kaulų ir raumenų sistemos dalis: часто — судороги; не часто — миастения, artritas.

Nuo nervų sistemos ir jutimo organų: очень часто — тремор, galvos skausmas, nemiga; часто — дизестезия (įsk. parestezija), regėjimo sutrikimas, painiava, depresija, svaigulys, sužadinimas, neuropatija, traukuliai, ataksija, psichozė, nerimas, nervingumas, miego sutrikimai, sąmonės sutrikimas, emocinis labilumas, haliucinacijos, klausos, Psichikos nepakankamai, encefalopatija; не часто — повышение внутричерепного давления, akių ligų, amnezija, Katarakta, kalbos sutrikimai, paralyžius, koma, kurtumas; очень редко — слепота.

Kvėpavimo sistema: часто — нарушение дыхания (įsk. dusulys), pleuros ertmėje; не часто — ателектаз легких, bronchospazmas.

Dėl odos: dažnai - niežulys, alopecija, išbėrimas, Prakaitavimas, spuogas, šviesai; не часто — гирсутизм; редко — синдром Лайелла; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Kitas: очень часто — локализованная боль (įsk. artralgija); часто — жар, periferinė edema, astenija, pažeidimas šlapinimasis; не часто — отек гениталий и вагинит у женщин.

Navikai: развитие доброкачественных и злокачественных опухолей, įsk. ассоциированных с вирусом Эпштейн-Барр, лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Alerginės ir anafilaksinės reakcijos

Развитие вирусных, bakterijų, грибковых и протозойных заболеваний; ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.

Retais atvejais, ten buvo skilvelio hipertrofija ar skilvelių pertvaros hipertrofija širdies plėtojimas, зарегистрированных, как кардиомиопатии, visų pirma, vaikai. Факторами риска являются ранее существующее заболевание сердца, taikymo SCS, arterinė hipertenzija, нарушение функции почек или печени, infekcija, gipergidratatsiya, patinimas.

При случайном в/а или периваскулярном введении может возникать раздражение в месте введения.

При пероральном применении частота развития побочных эффектов ниже, kaip po įjungimo/Įvadas.

Perdozavimas. Simptomai: drebulys, galvos skausmas, pykinimas, vėmimas, infekcija, dilgėlinė, letargija, повышение концентрации азота мочевины крови и гиперкреатининемия, padidėjęs ALT aktyvumas.

Gydymas: simptominis; после перорального приема — промывание желудка и/или прием адсорбентов (Aktyvuota anglis). Nėra specifinio priešnuodžio. В связи с высоким молекулярным весом, плохой растворимостью в воде и высокой связью с эритроцитами и белками плазмы крови, ожидается, что диализ не эффективен. Atskiriems pacientams (с очень высокой концентрацией препарата в плазме крови) гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации лекарства. Klinikinė patirtis gydymo perdozavimo yra ribota.

Įspėjimai

Рекомендации по достижению необходимой концентрации препарата в цельной в крови: в раннем послеоперационном периоде следует контролировать Cmin такролимуса в цельной крови. При пероральном применении для определения Cmin необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема такролимуса, prieš taikant kitą dozę. Частота контроля Cmin зависит от клинической необходимости. Поскольку такролимус имеет низкий клиренс, korekcijos režimas gali užtrukti kelias dienas iki, когда изменения концентрации препарата в крови станут очевидными. Cmin следует контролировать 2 kartus per savaitę anksti posttransplantacionnogo laikotarpiu ir tada periodiškai per palaikomojo gydymo. Также необходимо контролировать Cmin после изменения дозы, иммуносупрессивного режима или после совместного применения с ЛС, kad gali turėti įtakos Takrolimuzas koncentracijai kraujyje. Klinikinių tyrimų analizės rezultatai rodo, что успешное лечение достигается при Cmin ниже 20 ng / ml.

В клинической практике во время раннего посттрансплантационного периода Cmin в цельной крови составляли 5–20 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и 10–20 нг/мл — у пациентов с трансплантатом почки. Taigi, в ходе поддерживающей терапии концентрации препарата в крови должны быть 5–15 нг/мл у реципиентов трансплантата печени и почки.

Отмечено развитие ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (EBV) Limfoproliferaciniai sutrikimai, что может быть вызвано избыточной иммуносупрессией до начала применения данного препарата. При переводе на терапию такролимусом противопоказана сопутствующая антилимфоцитарная терапия. У EBV-cepoнегативных детей до 2 лет отмечен повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний (до начала лечения необходимо серологическое определение EBV).

Проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком. Безопасность применения у беременных женщин не установлена, поэтому не следует назначать препарат во время беременности, išskyrus, kai numatoma nauda motinai persveria galimą riziką vaisiui. В период лечения рекомендуется отменить грудное вскармливание.

В начальном посттрансплантационном периоде необходимо контролировать АД, EKG, неврологический и офтальмологический статус, концентрацию глюкозы в крови натощак, белков в плазме крови, elektrolitų (особенно K+), kepenų ir inkstų funkcija, pilnas kraujo tyrimas, показатели свертывания крови.

Вследствие потенциального риска развития злокачественных заболеваний кожи в период лечения следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-излучения, защищая кожу одеждой и используя кремы с высоким фактором защиты.

Концентрат для приготовления раствора для в/в введения содержит полиоксиэтилированное гидрогенизированное касторовое масло, kuris, может вызывать анафилактические реакции. Риск развития анафилактической реакции можно уменьшить путем введения восстановленного концентрата с низкой скоростью или предварительного введения антигистаминных ЛС.

Неиспользованный концентрат для в/в введения в открытой ампуле или неиспользованный восстановленный раствор необходимо сразу же утилизировать во избежание его бактериального загрязнения.

Takrolimuzas nesuderinamas su PVC (абсорбируется поливинилхлоридной пластмассой) — трубки, švirkštai, назогастральные зонды и др. įrenginiai, использующееся для приготовления и введения концентрата для инфузий или содержимого капсул, зонд не должны содержать поливинилхлорид.

В период лечения рекомендуется воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, reikalauja didelės koncentracijos ir greičio psichomotorinių reakcijų (įsk. vairavimas).

Sąveika su kitais vaistais

Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно снижать или повышать концентрацию такролимуса в плазме крови.

Может влиять на метаболизм ЛС, метаболизирующихся CYP3A4 (įsk. kortizon, Testosteronas).

Ввиду высокой степени связывания с белками такролимуса возможно взаимодействие с др. ЛС с высоким сродством к белкам крови (įsk. NVNU, пероральные антикоагулянты и гипогликемические средства для перорального применения).

Одновременный прием нейро- и нефротиксических ЛС (įsk. aminoglikozidy, girazės inhibitoriai, vankomicinas, cotrimoxazole, NVNU, gancikloviro, acikloviras) повышает риск развития нейро- ir inkstams.

Повышается риск развития гиперкалиемии при одновременном применении с препаратами K+ и калийсберегающими диуретиками (įsk. amilorid, triamtereno, spironolaktono).

Следует избегать введения живых аттенуированных вакцин на фоне терапии такролимусом (возможно снижение эффективности вакцин).

Повышают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): ketokonazolas, флюконазол, itrakonazolas, klotrimazolą, vorikonazolą, nifedipinas, nikardipin, Eritromicinas, klaritromicinas, josamicinas, ŽIV proteazės inhibitoriai, danazolis, etinilestradiolio, omeprazolis, BMKK (įsk. diltiazemo), nefazodon, greipfrutų sultys.

Снижают концентрацию такролимуса в плазме крови (может потребоваться коррекция их дозы): rifampicinu, fenitoinu, fenobarbitalis, Hypericum perforatum.

Такролимус повышает концентрацию фенитоина в плазме крови.

Метилпреднизолон может повышать или снижать концентрацию такролимуса.

Amfotericino B, ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.

Увеличивает T1/2 циклоспорина, при этом возможно усиление токсического действия. Не рекомендуется одновременное назначение циклоспорина и такролимуса у пациентов, раннее получавших циклоспорин. Рекомендуется соблюдать осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом (необходим контроль концентрации циклоспорина).

Ингибируют метаболизм такролимуса: bromokriptinas, kortizon, dapsoną, ergotamin, gestodene, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolamą, nilvadipin, porètidron, chinidino, tamoksifenas, oleandomiцin, verapamilis.

Индуцируют метаболизм такролимуса: Karbamazepinas, metamizolio, Izoniazidas.

Может влиять на метаболизм пероральных контрацептивов (необходимо использовать альтернативные методы контрацепции).

Следует избегать совместного применения восстановленного концентрата для инфузий с др. PM, изменяющими pH раствора (įsk. acikloviras ir gancikloviru), TK. в щелочной среде такролимус не стабилен.