Sprycel

Aktiivista ainetta: Dasatinibi
Kun ATH: L01XE06
CCF: Syövän huumeiden. Estäjä proteiinityrosiinikinaasiin
ICD-10 koodit (todistus): C91.0, C 92,1
Kun CSF: 22.06
Valmistaja: Bristol-Myers Squibb Yritys (Yhdysvallat)

Lääkemuoto, koostumus ja pakkaus

Pillerit, Kalvopäällysteinen valkoinen tai melkein valkoinen, pyöreä, lenticular, leimattu “BMS” toisella puolella ja “527” – toinen.

Apuaineita: laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, giproloza, Kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti, Opadry белый (Titaanidioksidi, гипромеллоза-6cP, makrogoli 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – pakkauksissa pahvi.

Pillerit, Kalvopäällysteinen valkoinen tai melkein valkoinen, Soikea, lenticular, leimattu “BMS” toisella puolella ja “528” – toinen.

Apuaineita: laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, giproloza, Kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti, Opadry белый (Titaanidioksidi, гипромеллоза-6cP, makrogoli 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – pakkauksissa pahvi.

Pillerit, Kalvopäällysteinen valkoinen tai melkein valkoinen, pyöreä, lenticular, leimattu “BMS” toisella puolella ja “524” – toinen.

Apuaineita: laktoosimonohydraatti, mikrokiteinen selluloosa, giproloza, Kroskarmelloosinatrium, magnesiumstearaatti, Opadry белый (Titaanidioksidi, гипромеллоза-6cP, makrogoli 400).

60 PC. – флаконы полиэтиленовые* (1) – pakkauksissa pahvi.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

Farmakologinen vaikutus

Syövän huumeiden, ингибитор протеинтирозинкиназы. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL-, SRC perhe (SRC, LCK, KYLLÄ, FYN), c-Kit, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, kuinka herkkä, tai resistentti imatinibille. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, liittyviä mutaatioita domain BCR-ABL-kinaasin, aktivointi varajäsen signalointireittien, SRC-perheen kinaasit käsittävät (LYN, NSK) ja monilääkeresistenssi geenin yliekspressio.

Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta annon, C_max дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 ei. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 että 240 mg / vrk. При приеме дазатиниба в дозе 100 mg jälkeen 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Jakelu

In Кажущийся_d дазатиниба составляет 2505 l, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% ja 93% vastaavasti, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 ng / ml.

Aineenvaihdunta

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 on tärkein entsyymi, osallistuvat muodostumista aktiivisen metaboliitin. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Luultavasti, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Vähennys

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 että 240 mg / vrk. T_1/2 дазатиниба составляет 3-5 ei.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. Yhden suun kautta otetun annoksen jälkeen ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% ja 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% ja 19% annos, выводимой с мочой и калом, vastaavasti, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Farmakokinetiikka erityisissä kliinisissä tilanteissa

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Todistus

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, mukaan lukien imatinibi;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Annostusohjelman

Tabletit niellään kokonaisina.

At хронической фазе хронического миелолейкоза Suositeltu aloitusannos on 100 mg 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 mg 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 mg / vrk).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза että 140 mg 1 aika / päivä, at далеко зашедшем хроническом миелолейкозе ja остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой – että 100 mg 2 kertaa / vrk.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Sitten jatkaa hoitoa samalla annoksella. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 päivää – делают перерыв в лечении и, saavuttamisen jälkeen viitearvot, hoito uudelleen pienennetyllä annoksella 80 mg 1 aika / päivä (toinen jakso) tai lopettaa hoidon (Kolmas jakso).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, sytopenia joka ei johdu leukemia (aspiraatista tai biopsia kostnogo mozga). Jos ei sytopenia liittyy leukemiaan, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. Kun kyseessä toistuminen olisi jälleen vahvistettava luonne sytopeniaa ja jatkaa hoitoa pienemmällä annoksella 50 mg 2 kertaa / vrk (toinen jakso) tai 40 mg 2 kertaa / vrk (Kolmas jakso). Jos alkunsa sytopenia liittyy leukemiaan, tulisi harkita annoksen 100 mg 2 kertaa / vrk.

Iäkkäät potilaat muuta annostusta ei tarvita.

Sivuvaikutus

Määritettäessä Haittavaikutusten: usein (≥1 % – <10%); joskus (≥ 0,1 % – <1%).

Vuodesta ruoansulatuskanavan: usein – ripuli, pahoinvointi, oksentelu, ummetus, боли в брюшной полости, tulehdus limakalvojen (mukaan lukien mukosiitti / stomatiitti), mahakatarri, paksusuolentulehdus, enterokoliitti, трещины в области анального отверстия, nielemisvaikeudet, syömishäiriöt; joskus – esophagitis, ruoansulatuskanavan yläosan haavaumat, suolen tukkeuma, haimatulehdus, cholecystitis, maksatulehdus, kolestaasi, transaminaasiarvojen, bilirubiini, askites.

Hengityselimet: usein – keuhkoinfiltraatit, keuhkokuume, astma, keuhkoedeema, pleuraeffuusiota, yskä, hengästys; joskus – bronkospasmi, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, reticular asfyksia.

CNS: usein – dysgeusia, uneliaisuus, pyörtyminen, vapina, kouristukset; joskus – muistinmenetys, aivoverisuonitapahtuma, TIA, palautuva posteriorinen leukoenkefalopatia oireyhtymä.

Vuodesta verisoluista: usein – trombosytopenia, anemia, neutropenia; joskus – снижение коагуляции, punasoluaplasiaa.

Puolelta tuki- ja liikuntaelinten: usein – lihastulehdus, lihasheikkous, lihasjäykkyys; joskus – Tendinitis, raʙdomioliz.

Sydän-ja verisuoni-järjestelmä: usein – sydämenlyönti, angina, kardiomegalija, sydäninfarkti, kuumia aaltoja, vähentäminen tai verenpaineen nousu; joskus – perikardit, kammiotakykardia, sepelvaltimotautikohtaus, miokardit, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

Vuodesta virtsaelimet: usein – usein virtsaaminen, munuaisten vajaatoiminta; joskus – proteinuria.

Puolelta sukuelimiin: usein – gynekomastia; joskus – kuukautiskierron väärinkäytöksiä, vähentynyt libido.

Aistit: usein – sidekalvontulehdus, kuivat silmät, soiminen, huimaus.

Ihoreaktiot: usein – nesteretentiota (поверхностные отеки), hiustenlähtö, kseroosin, finni, nokkosihottuma, ihotulehdus (mukaan lukien ekseema), valoyliherkkyys, kynsien muutokset, pigmentaatiohäiriöihin; иногда – язвенные поражения кожи, akuutti kuumeinen neutrofiilisiä dermatoosi, буллезный дерматоз, käsi-jalka-oireyhtymä eritrodizestezii.

Vuodesta laboratorioparametrit: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, hyperurikemiaa (Tuumorilyysisyndrooma); joskus – hypoalbuminemia, rikkoo verihiutaleaggregaation, hypokalsemia, gipofosfatemiя.

Muut: usein – heikkous, herpesinfektio, sepsis (mukaan lukien kuolemaan johtava); joskus – yliherkkyys.

Vasta

- Raskaus;

- Imetys (imetät);

- Lapset ja nuoret ylös 18 vuotta (tehoa ja turvallisuutta ei ole varmistettu);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

FROM varovaisuus lääkettä tulisi käyttää potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta.

Raskaus ja imetys

Lääke on vasta-aiheinen raskauden ja imetyksen aikana (imetät).

Varoitukset

Huomio! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись – Do not eat. Contents: Silica Gel – Не есть. Sisältö: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

Luuydinsuppressio

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 ja 4 степени по классификации NCI CTC) trombosytopenia, anemia ja neutropenia. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 hoitokuukauden, а затем ежемесячно или чаще, Käyttöaiheilla. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Verenvuoto

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, mukaan lukien kuolemaan johtava, зарегистрированы у менее 1% potilaat, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% potilaat; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% potilaat.

Nesteretentio

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% potilaat, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% ja 1% potilaat, vastaavasti. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% potilaat. Sisään 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии alkaen включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

QT-ajan piteneminen

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT_alkaen или с риском его удлинения (hypokaleemisilla, gipomagniemii, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, kykenee pidentävän QT-aikaa, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 tai 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 tai 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Relief of hypokalsemia 3 tai 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Yliannos

Kuvaa 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

Hoito: наблюдение, jos välttämätöntä – simptomaticheskaya hoito.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

CYP3A4:n estäjät (esimerkiksi, ketokonatsoli, itrakonatsoli, Erytromysiini, klaritromysiini, atatsanaviiri, indinaviiri, nefatsodonin, нельфинавир, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 mg / vrk.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Potilaat, получающим индукторы CYP3A4 (esimerkiksi, Deksametasoni, fenytoiini, Karbamatsepiini, rifampisiinin, fenobarbitaali), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 tuntia ennen tai jälkeen 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (esimerkiksi, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и Спрайсела не рекомендуется.

CYP3A4 substraatit, joilla on kapea terapeuttinen alue, такие как альфентанил, astemizol, terfenadiini, sisapridi, cyclosporine, Fentanyyli, pimozid, kinidiini, sirolimus, такролимус и производные спорыньи (ergotamiinia, digidroergotamin), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Toimitus- apteekkien

Lääke on julkaistu reseptiä.

Edellytykset ja ehdot

Lääke on säilytettävä poissa lasten ulottuvilta lämpötilassa 15 ° 30 ° C. Varastointiaika – 2 vuosi.