Dasatinibi

Kun ATH:
L01XE06

Farmakologinen vaikutus

Antituumoriaine, estäjä proteiinityrosiinikinaaseja: BCR-ABL-, SRC perhe (SRC, LCK, KYLLÄ, FYN), c-Kit, EPHA2 и PDGFR-бета. Liittyy monia формами ABL-киназы, aktiivinen leukemiasolulinjat, kuinka herkkä, tai resistentti imatinibille. Kasvua se estää solulinjojen ja krooninen myelooinen leukemia akuutti lymfaattinen leukemia yliekspressoivia BCR-ABL-. Tehota imatinibiresistenssiin, liittyviä mutaatioita domain BCR-ABL-kinaasin, aktivointi varajäsen signalointireittien, SRC-perheen kinaasit käsittävät (LYN, NSK) ja monilääkeresistenssi geenin yliekspressio.

Farmakokinetiikka

TCmax - 0,5-6, AUC ja poistaminen on annoksesta 15-240 mg / vrk. Annoksella 100 mg jälkeen 30 minuutin kuluttua rasva aterian AUC kasvaa 14% (ravinnon ole kliinistä merkitystä). Jakautumistilavuus - 2505 l (huomattavasti jaettu ekstravaskulaaritilassa). Ota proteiineja dasatinibin - 96%, ego aktivnogo metaboliitit - 93%, ja on riippumaton pitoisuudesta välillä 100-500 ng / ml. Metaboloituvat sytokromi P450-entsyymien ZA4, flaviinia sisältävää mono-oksygenaasi 3 ja uridiinidifosfaatti-glukuronyylitransferaasivälitteisen. CYP3A4 on tärkein entsyymi, osallistuvat muodostumista aktiivisen metaboliitin. AUC aktivnogo aineenvaihduntatuotteiden - 5% от AUC-дазатиниба, point O. Aktiivinen metaboliitti ei ole merkittävää farmakologista vaikutusta. Maksan mikrosomeissa dasatinibi on heikko, Riippumatta ajasta estävää vaikutusta vastaan ​​CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Näyttöjä (aikana 10 päivää) lähinnä suolistossa - 85% (19% muuttumattomana), silmut - 4% (0,1% muuttumattomana).

Todistus

Krooninen myelooinen leukemia kroonisessa vaiheessa, akseleraatiovaihetta, limfoidnogo tai mieloidnogo blastnogo kriisi (tehottomuus aiemmasta hoidosta, mukaan lukien imatinibi). Akuutti lymfaattinen leukemia Philadelphia-kromosomipositiivisen (tehottomuus aiemmasta hoidosta).

Vasta

Yliherkkyys, raskaus, maidoneritys, lapsuudessa ja nuoruudessa (että 18 vuotta).

Huolellisesti. Maksan vajaatoiminta.

Annostusohjelman

Sisällä, niellä koko, riippumatta aterian.

Kroonisen vaiheen krooninen myelooinen leukemia 100-140 mg 1 aika (aamulla tai illalla) tai 100 mg 2 kertaa päivässä kehittynyt krooninen myelooinen leukemia ja akuutti lymfaattinen leukemia Philadelphia-kromosomipositiivisen.

Muissa tapauksissa, 70 mg 2 kerran päivässä (syödessään) tai 140 mg 1 kerran päivässä (paasto).

Vähentämällä neutrofiilien absoluuttinen määrä alle 500 / l ja / tai verihiutaleiden määrä alle 50.000 / mikrolitra (krooninen myelooinen leukemia kroonisessa vaiheessa) pitäisi taukoa hoito, kunnes absoluuttinen neutrofiilien määrä yli 1000 / l ja verihiutaleiden määrä yli 50.000 / mikrolitra. Sitten jatkaa hoitoa samalla annoksella.

Jos verihiutaleiden määrä on pienempi kuin 25000 / l ja / tai absoluuttinen neutrofiilien määrä tulee alle 500 / mm (yli 7 päivää) - Tee tauon hoidossa ja, saavuttamisen jälkeen viitearvot, hoito uudelleen pienennetyllä annoksella 80 mg 1 kerran päivässä (toinen jakso) tai lopettaa hoidon (Kolmas jakso).

Jos absoluuttinen neutrofiiliarvo alle 500 / l ja / tai verihiutaleiden määrä alle 10000 / mikrolitra sisään nopeutuneen tai blastikriisivaiheeseen kroonisen myelooisen leukemian ja akuutti lymfaattinen leukemia kanssa positiivinen Philadelphia-kromosomi pitäisi ensin varmistaa,, sytopenia joka ei johdu leukemia (aspiraatista tai biopsia kostnogo mozga). Jos ei sytopenia liittyy leukemiaan, hoito tulee keskeyttää, kunnes absoluuttinen neutrofiilien määrä yli 1000 / l ja verihiutaleiden määrä yli 20000 / mikrolitra ja jatkaa hoitoa samalla annoksella.

Kun kyseessä toistuminen olisi jälleen vahvistettava luonne sytopeniaa ja jatkaa hoitoa pienemmällä annoksella 50 mg 2 kerran päivässä (toinen jakso) tai 40 mg 2 kerran päivässä (Kolmas jakso). Jos alkunsa sytopenia liittyy leukemiaan, tulisi harkita annoksen 100 mg 2 kerran päivässä.

Sivuvaikutus

Taajuus: usein (lisää 1/100 vähemmän 10/100), harvoin (lisää 1/1000 vähemmän 1/100).

Vuodesta ruoansulatuskanavan: Usein - ripuli, pahoinvointi, oksentelu, ummetus, vatsakipu, tulehdus suun limakalvojen (mukaan lukien mukosiitti / stomatiitti), mahakatarri, paksusuolentulehdus, enterokoliitti, anaali halkeamia, nielemisvaikeudet, syömishäiriöt; harvoin - esophagitis, ruoansulatuskanavan yläosan haavaumat, suolen tukkeuma, haimatulehdus, cholecystitis, maksatulehdus, kolestaasi, transaminaasiarvojen, giperʙiliruʙinemija, askites.

Iholle ja ihon lisäkkeet: Parts - hiustenlähtö, kseroosin, finni, nokkosihottuma, ihotulehdus (mukaan lukien ekseema), valoyliherkkyys, kynsien muutokset, pigmentaatiohäiriöihin; harvoin - ihon haavaumat, akuutti kuumeinen neutrofiilisiä dermatoosi, rakkulainen ihottuma, käsi-jalka-oireyhtymä eritrodizestezii.

Hengityselimet: Usein - keuhkoinfiltraatit, keuhkokuume, astma, keuhkoedeema, pleuraeffuusiota, yskä, hengästys; harvoin - bronkospasmi, akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä, reticular asfyksia.

CNS: Usein - uneliaisuus, pyörtyminen, vapina, kouristukset; Necas - Amnesia, aivoverisuonitapahtuma, TIA, palautuva posteriorinen leukoenkefalopatia oireyhtymä.

Sivulta hematopoiesis: Parts - trombosytopenia, anemia, neutropenia; harvoin - hypokoagulaatiota, punasoluaplasiaa.

Puolelta tuki- ja liikuntaelinten: Usein - lihastulehdus, lihasheikkous, lihasjäykkyys; harvoin - jännetulehdus, raʙdomioliz.

Vuodesta CCC: Usein - takykardia, angina, kardiomegalija, sydäninfarkti, "Tides" lämpöä, lisäys / vähennys verenpaineen; harvoin - perikardiitti, kammiotakykardia, sepelvaltimotautikohtaus, miokardit, QTc-ajan piteneminen EKG.

Vuodesta virtsaelimet: usein - usein virtsaaminen, munuaisten vajaatoiminta; Necas - proteinuria.

Sukuelinten: Usein - gynekomastia; harvoin - kuukautiskierron häiriöt, vähentynyt libido.

Aistit: Usein - sidekalvotulehdus, kuivat silmät, soiminen, huimaus; dysgeusia.

Laboratoriolöydökset: Usein - lisääntynyt aktiivisuus CPK, lisääntynyt keskittyminen troponiiniarvo, hyperurikemiaa (Tuumorilyysisyndrooma); harvoin - hypoalbuminemia, rikkoo verihiutaleaggregaation, hypokalsemia, gipofosfatemiя.

Muut: Usein - heikkous, herpesinfektio, sepsis (mukaan lukien kuolemaan johtava), enterokoliitti, nesteretentiota (perifeerinen turvotus); harvoin - yliherkkyys.

Yliannos

Hoito: simptomaticheskaya hoito.

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Vältä yhteiskäytössä CYP3A4 ingibitoramimi (ketokonatsoli, itrakonatsoli, Erytromysiini, klaritromysiini, atatsanaviiri, indinaviiri, nefatsodonin, Nelfinavir, ritonaviiri, sakinaviiri, telitromysiini) - Kasvu pitoisuus dasatinibin plasman. Tarvittaessa yhteinen dasatinibin pienemmällä annoksella 20-40 mg / vrk.

Kun yhdistetään CYP3A4 (Deksametasoni, fenytoiini, Karbamatsepiini, rifampisiinin, fenobarbitaali) dasatinibin plasmassa pienenee. Tulisi määrätä alhaisempi kyky aiheuttaa tämän entsyymin.

Hypericum perforatum valmistelut dasatinibi vähentää pitoisuus veressä plasman, joten niiden yhdistetty käyttö ei ole suositeltavaa.

Samanaikainen käyttö antasidien ei ole toivottavaa; Tarvittaessa ne otetaan varten 2 tuntia ennen tai jälkeen 2 h antamisen jälkeen dasatinibin.

Tukahduttaminen eritys HCl salpaajat H2-histamiinireseptoreihin ja protonipumpun estäjät (famotidiini ja omepratsoli) pienentää pitoisuutta dasatinibin. Niiden yhteinen käyttöä ei suositella.

CYP3A4 substraatit, joilla on kapea terapeuttinen alue (alfentaniilia, astemizol, terfenadiini, sisapridi, cyclosporine, Fentanyyli, pimozid, kinidiini, sirolimus, takrolimuusia, ergotamiinia, digidroergotamin) tulee käyttää varoen yhdessä dasatinibin.

Varoitukset

Hoitoon vaikean trombosytopenian voi tapahtua, anemia ja neutropenia, useammin potilailla, joilla on edenneen vaiheen KML tai akuutti lymfaattinen leukemia Philadelphia-kromosomipositiivisen. Luuydinsuppressio on palautuva ja tapahtuu ajan peruuttamisen tai annoksen pienentämistä.

Täydellinen verenkuva tulisi tehdä 1 kerran viikossa ensimmäisen 2 kuukauden hoidon, sitten 1 kerran kuukaudessa, tai useammin (Käyttöaiheilla).

Vaikeissa trombosytopenia voidaan havaita verenvuoto, aivoverenvuoto, mukaan lukien kuolemaan johtava.

Saatat kokea nesteretentiota (keuhkopussin, sydänpussinesteen, vyrajyennyi askites, yleistynyt turvotus, keuhkoedeema).

Nesteretentio säädetty diureetit tai lyhytkestoinen kortikosteroideja, vaikeissa pleuraeffuusio saattaa vaatia thoracentesis ja happihoitoa.

Dasatinibi on käytettävä varoen potilailla, joilla on pidentynyt QTc-aika tai vaarassa sen pidentymisen (kaliopenia, gipomagniemiya, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, jossa rytmihäiriölääkitys jne. Pääministeri, kykenee pidentävän QT-aikaa, aiempi hoito suurilla antrasykliinien). Ennen hoitoa dasatinibia olisi suoritettava korjaus hypokalemia ja hypomagnesemia.

Transaminaasiarvojen, giperʙiliruʙinemija 3 tai 4 Art., hypokalsemia ja hypofosfatemiaa 3 tai 4 Artikkeli. havaittiin useammin potilailla myelooisen tai lymfaattisen vaihe blastikriisissä kroonisen myelooisen leukemian, akuutti lymfaattinen leukemia Philadelphia-kromosomipositiivisen.

Normalisoituminen transaminaasien ja / tai bilirubiinin pitoisuus ilmenee annoksen pienentämisen jälkeen tai hoidon keskeyttämistä. Relief of hypokalsemia 3 tai 4 Artikkeli. kuljettaa huumeita Ca2 (sisällä).