NORVIR

Aktiivne materjal: Ritonaviir
Kui ATH: J05AE03
CCF: Viritsiid, aktiivne HIV
ICD-10 koodid (tunnistus): B24
Kui CSF: 09.01.04.02
Tootja: ABBOTT LABORATORIES Ltd. (Suurbritannia)

FARMATSEUTILISED VORM, Koostis, pakend

Pehmed kapslid želatiin, valge, trükitud musta tindiga kaubamärk firma Abbott, “100” ja “DS”; kapslite sisu – läbipaistev vedelik.

Abiained: etanool, butylhydroksytoluol, oleiinhape, polioksil 35 Ratas võid, vesi.

Koosseisu kapslid: želatiin, sorbitool (See koosneb veevabas sorbitool ja mannitool), glütserool, Puhastatud vesi, Titaandioksiid, triglütseriidid srednetsepochnye, letsitiin, tint must.

84 Arvuti. – plastpudelid (1) – pakkides papp.
84 Arvuti. – plastpudelid (4) – pakkides papp.

Farmakoloogilise toime

Viirusevastase preparaadi kasutamiseks HIV nakkuse.

Ritonaviir – inhibiitor aspartüülproteaasidesse HIV-1 ja HIV-2 allaneelamiseks, aktiivne peptidomimeetikumi. HIV proteaasi inhibeerimise takistab rebend gag-pol seoses, mis viib moodustamine ebaküpsete ja saa infektsiooniga. Ritonaviiril on selektiivne afiinsus HIV proteaasi ja omab vähest toime inimese aspartüülproteaasiaktiivsuse.

Viirusevastast aktiivsust hinnati in vitro ritonaviiri lümfoblast rakuliine ja lümfotsüüte mahasurumiseks viiruse replikatsiooni 50% (ES₅₀) See oli vahemikus 0.0038 kuni 0.153 mooli sõltuvalt HIV-1 isolaate. Sel juhul ELi keskmine väärtus₅₀ see oli 0.022 mmol. MT4 rakkudes näidatud aditiivne toime ritonaviiri kombinatsioonis AZT (ROL) või didanozinom (ddI) HIV-1.

Tsütotoksilisuse uuringud ritonaviiriga mitmel rakuliine näitas, et kontsentratsioon on suurem 20 mooli ritonaviiri pärsib normaalsete rakkude kasvu 50%, punkti O. in vitro terapeutiline indeks ritonaviiri ei ole väiksem kui 1000.

HIV-1 isolaate, resistentsed ritonaviiri, Nad on isoleeritud in vitro. Genotüübianalüüsist isolaatide näitas mutatsioonid HIV proteaasi, mille tulemusena sptseificheskim aminohappe asendust koodoneid 84 (isoleutsiin valiiniks), 82 (valiin fenüülalaniin), 71 (alaniin valiin) ja 46 (metioniini isoleutsiin). Genotüübi ja fenotüübi analüüsid isolaatide, saada kliinilistest katsetest (I / II faasi), näitas, Mutatsioonid HIV proteaasi geeni avaldub progresseeruvalt ja kindlas järjekorras. esialgse mutatsioone, tulenevate sätete 82 (valiin, alaniin / fenüülalaniin), 54 (isoleutsiin valiiniks), 71 (alaniin valiiniks / treoniini) ja 36 (isoleutsiin leutsiini), Seejärel lisada mutatsioonide kombinatsioonide 5 aminohapete positsioone. On leitud, et juuresolekul mutatsiooni 82 vajalik, kuid mitte piisavalt, et moodustada fenotüübilise resistentsuse. Fenotüübilise resistentsuse defineeriti tundlikkuse vähenemine viiruse ≥5 korda võrreldes algtasemega in vitro. Kliiniline tähtsus fenotüübi ja genotüübi muutusi, seostatud ritonaviirravi ei ole tõestatud.

Võimalus Ristresistentsuse seas proteaasi inhibiitoritega ei ole uuritud täielikult. Tundmatu, nii ritonaviiri ravi mõjutab aktiivsust samaaegselt või hiljem omistatav PI-d. Serial HIV isolaatide, saadud 6 patsientide ravi ajal ritonaviiri, näidata in vitro langema tundlikkus puudumisel ritonaviiri samaaegselt vähendada tundlikkust sakvinaviirist võrreldes baasväärtuse isolaadid. Kuid isolaadid 2 nende 6 patsientidele oli 8-kordne tundlikkuse vähenemine indinaviiri in vitro. isolaadid 2 pärit 5 patsientidel, testitakse Ristresistentsuse amprenaviri ja nelfinaviir, aastal vähenes tundlikkus nelfinaviir (12-14-mitmekordne), ja ükski leiti vähendada tundlikkust amprenaviir. Ristresistentsus ritonaviiri ja pöördtranskriptaasi inhibiitorite ebatõenäoliseks, sest sihtmärgid erinevad ensüümid. Üks isolaatide in vitro, resistentsed zidovudiini, Ta jäi täielikult tundlik ritonaviiri.

Farmakokineetika

Farmakokineetika ritonaviiri annusest sõltuvat: suurenevate annustega ritonaviiri suurenes AUC ja C väärtused_max plasma.

Neeldumine

Imendumist ravimi paastunud suureneb 12%. Ühekordse annuse tühja kõhuga annuse ritonaviiriga kapslid 100, 200, 400, 600, 800 ja 1000 mg, AUC vahemikus 3.92 kuni 123 gx h / ml, vastavalt, C_max Olin vahemikus 0.416 kuni 12.7 ug / ml. T_max umbes 2 h, võttes samal ajal ravimi tühja kõhuga ja 4 tundi pärast sööki ja suurenevate annustega ravimi jääb konstantseks. Neerude kaudu <0.1 l / h ja suhteliselt püsiva taotluses erinevate annuste. Absoluutne biosaadavus ritonaviiri ei ole tõestatud, kuna puudub ravimvormi parenteraalne manustamine. Üksikdoosina pärast söömist kapsleid määrata annuses ritonaviiri 600 mg AUC oli 121,7 ± 53,8 pg x h / ml.

Kui mitme annuse ritonaviiri kuhjumine ei ole tühja kõhuga on mõnevõrra vähem, kui arvutatakse ühe annuse, ja sõltub ravi ajal ja annusest sõltuv kliirensi suurenemist (C1 / F). On leitud, et kontsentratsioon ritonaviiri vähenes veidi ajas, ehk, ensüümide aktivatsiooni, Aga, stabiliseeritud lõpuks kaks nädalat.

C_ss plasma, võttes samal ajal ravimi annuses 600 mg 2 korda / päevas saavutatakse lõpuks 2 Nädala, While (C)_max ning järelejäänud plasmakontsentratsioon (C_trоugh) on vastavalt 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. Tasakaalus kliirens patsientide, võttes 600 mg 2 korda / päevas, keskmine, on 8.8 ± 3.2 l /.

Kliiniliselt olulisi erinevusi AUC ja C_max meeste ja naiste täheldati. Statistiliselt olulist korrelatsiooni parameetrid ritonaviiri farmakokineetikat ja kehakaal leiti.

Jaotus

In Кажущийся_d Ritonaviir on umbes 0.41 ± 0,25 l / kg pärast ühekordset 600 mg. Ritonaviiri suhtes seostuma inimese plasmavalkudega on umbes 98-99%. Ritonaviiri seondub nii alfa₁-happe glükoproteiini inimese, ja inimese seerumalbumiiniga suhteliselt võrdse afiinsusega. Seondumine plasmavalkudega konstantne Kontsentratsioonivahemike 1-100 ug / ml.

Ainevahetus

Ritonaviiri metaboliseeritakse isoensüümidega tsütokroom P450 maksa, enamikul juhtudel oli tegemist isoensüümi CYP3A ja vähemal määral CYP2D6. Mees leidis 5 ritonaviiri metaboliiti. Tuum on oksüdatiivse metaboliidi izopropiltiazola (M-2), viirusevastast aktiivsust, mis on identne ritonaviiri. Siiski AUC metaboliit M-2 on ainus 3% AUC ravimi.

Mahaarvamine

Eritumine toimub ritonaviiri, eelkõige, fekaalid – umbes 86%. T_1/2 Ritonaviir 3-5 ei.

Farmakokineetika kliinilistes situatsioonides

Sisse Lapsed vanuses 14 aastat tasakaaluline kliirens ritonaviiri manustatuna annuses 250 mg / m² kuni 400 mg / m² 2 korda / päevas oli umbes 1.5-1.7 korda kõrgem, kui täiskasvanutel. Ritonaviiri veres pärast annustes 350 mg / m² kuni 400 mg / m² 2 korda / päevas lastel on võrreldav kontsentratsioon ritonaviiri täiskasvanute, võttes 600 mg (umbes 330 mg / m²) 2 korda / päevas.

Sisse eakatel patsientidel ritonaviiri farmakokineetikat kui kantakse doosis 100 mg kombinatsioonis lopinaviir või suuremate annuste, kuid ilma proteaasi inhibiitorid ei erine patsientidel vanuses 50-70 aastat ja nooremad patsiendid.

Praegu puuduvad andmed ritonaviiri farmakokineetikat, kui seda kasutatakse neerupuudulikkusega patsientidel. Kuid, ritonaviir aktiivselt seondub valk, ebatõenäoline, see suuresti kuvatakse hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi.

Sisse Maksakahjustusega patsiendid Kerge korrektsioon annus ei nõuta, kuna ritonaviiri toime annuses 400 kättesaamisel mg 2 korda / päevas vastasid selle kohta kontrollgrupis doosis 500 mg 2 korda / päevas. Puuduvad piisavad andmed kasutamise ritonaviiri maksakahjustusega patsientidel ei ole mõõdukas. Maksapuudulikkus või mõõduka mingit mõju seondumise ritonaviiri plasmavalkudega.

Tunnistus

- osana kombineeritud ravist HIV-nakkuse raviks täiskasvanutel ja lastel üle 3 aastat.

Annustamine

Ravimit suukaudselt ajal sööki.

Sisse Täiskasvanud Soovitatav annus on 600 mg (6 mütsid.) 2 korda / päevas. Järkjärguline annuse suurendamist Norviri'i ravi algusperioodil võib talutav.

Algannus on vähemalt 300 mg 2 korda / päevas esimese 3 päeva, veelgi suurendada doosi 100 mg 2 korda / päevas kuni 600 mg 2 korda / päevas ajavahemiku, mitte rohkem kui 2 nädalat. Me ei tohiks jätkata ravi annuses ritonaviiri 300 mg 2 korda / päevas rohkem 3 päeva.

See on vajalik, et patsienti informeerima kõige sagedasemad kõrvaltoimed (seedetrakti häired mõõduka ja tõsise, paresteesia), mis võib vähendada ravi ajal.

Ühendatud ravirežiimidel kahe HIV proteaasi inhibiitoriga

Kliinilised kogemused kaksikteraapiat, sisaldab rakenduse terapeutiliste annuste ritonaviiriga kombinatsioonis teiste proteaasi inhibiitorite, piiratud. Kui plaanite dual ravi ritonaviiriga tuleb arvestada farmakokineetilise koostoime ja ohutuse andmed kasutatud ravimite. See peaks andma kombinatsioon kahest proteaasi inhibiitorid, millel on madalaim Ristresistentsuse.

Kui kasutatakse samaaegselt koos ritonaviiriga sakvinavir põhjalik tiitrimissammude, kusjuures algannus ritonaviir 300 mg 2 korda / päevas.

Kui kasutatakse samaaegselt koos ritonaviiriga indinaviiri peaks teostama annuse muutmine ettevaatlik, ravi alustamist annuses ritonaviiri 200 mg 2 korda / päevas, järk-järgult suurendades seda 2 nädalat 100 mg 2 korda / päevas kuni 400 mg 2 korda / päevas.

Sisse vanemad lapsed 3 aastat ritonaviiri tuleks kasutada kombineeritult teiste viirusevastaste ravimite.

Soovitatav annus on 350-400 mg / m² 2 korda / päevas ja ei tohiks ületada 600 mg / m² 2 korda / päevas. Esialgne annus on 250 mg / m², veelgi suurendada doosi 50 mg / m² 2 korda / päevas intervalliga 2-3 päev.

Kui patsient ei talu maksimaalne päevane annus kõrvaltoimetest tuleneva, määrama maksimaalse talutava annusega ritonaviiri kombinatsioonis teiste viirusevastaste ravimite.

Keha pindala (BSA) See arvutatakse valemiga: BSA (m²)= Ruutjuur (kõrgus cm x kilogrammides)/3600.

Ohutust ja efektiivsust ritonaviiriga alla 3 aastat ei paigaldata.

Sisse eakatel patsientidel korrektsioon annus ei nõuta.

Kõrvalmõju

Enamasti Täiskasvanud patsientidel esines väsimus, seedetrakti (iiveldus, kõhulahtisus, oksendamine, anorexia, kõhuvalu, maitsetundlikkuse häired) ja neuroloogiliste häirete, sealhulgas suuümbruse ja perifeerse paresteesia.

Kõrvalmõjud, täheldatud rohkem, kui u 2% Patsiendid kliinilistes katsetes Phase II-III, kelle seoses vastuvõtt ritonaviiri kättesaadav või ei ole asutatud:

Kesk-ja perifeerse närvisüsteemi: ängistus, unetus, peapööritus, peavalu, esteesia, paresteesia, unisus.

Hingamiselundeid: köha, neelupõletik.

Alates seedesüsteemi: suukuivus, düspepsia, röhitsus, kõhupuhitus, Suuõõne haavandid.

On osa lihasluukonna: lihasvalu.

Ainevahetus: hüperlipideemia, kaalukaotus.

Nahareaktsioonidele: makulopapulaarset lööve, sügelema, nahalööve, Higistamine.

Muu: palavik, valu, asteenia.

Kõrvalmõjud, täheldatud vähem, kui u 2% Patsiendid kliinilistes katsetes Phase II-III, kelle seoses vastuvõtt ritonaviiri kättesaadav või ei ole asutatud:

Kesk-ja perifeerse närvisüsteemi: unehäired, amneesia, afazija, ataksia, krambid, dystaxia, neuralgia, ja perifeerne sensoorne neuropaatia, halvatus, maitsetundlikkuse häired, värin, rikkumise vaatevälja, rikkumise lõhn, ängistus, segadus, depressioon, emotsionaalset ebastabiilsust, eufooria, hallutsinatsioonid, närvilisus, isiksushäired, mõtlesin kõrvalekaldeid.

Südame-veresoonkonna süsteemi: südamepekslemine, kokkuvarisemine, gemorragii, hüpotoonia, migreen, perifeersete veresoonte kahjustused, ortostaatiline hüpotensioon, tahhükardia, müokardiinfarkti, valu rinnus.

Hingamiselundeid: bronhospasm, hingeldus, ninaverejooks, Ikotech, gipoventilyatsiya, interstitsiaalne kopsupõletik, kopsuhaigus, nohu.

Alates seedesüsteemi: rikkumisi Tool, kõhulahtisus verega, keiliit, koliit, kõhukinnisus, düsfaagia, söögitoru-, gastriit, maosoolepõletik, seedetrakti häired, seedetrakti verejooks, igemepõletik, ileiit, kandidoos suu limaskesta, pankreatiit, parodontiidi mädanik, valulik pakitsus, janu, kholangit, hepatiit, gepatomegaliya, maks, maksapuudulikkus.

Alates kuseelundkonna: dizurija, hematuuria, kivid neerudes, valu neerudes piirkond, öine, polüuuria, püelonefriit, uretrit, sagenenud urineerimine, uriinipeetus, neerupuudulikkus.

Alates meeli: Nägemispuudega, amblüoopiat / ähmane nägemine, .Aloe, diploopia, valus silmad, vikerkestapõletik, fotofoobia, uveiiti, patoloogilised muutused EOG, elektroretinogrammis; kõrva valu, kuulmishäired, suurenenud moodustumine kõrvavaik, kõrvus, peapööritus.

On osa lihasluukonna: liigesevalu, artroos, seljavalu, liigesehaigused, lihaskrambid (krambid), lihasnõrkus, lihastepõletikku, valu kaela, kaelakangestusega, ballism (tiikpuu), kõnnakuhäire.

On osa endokriinsüsteemi: diabeet.

Reproduktiivse süsteemi: võimetus, libiido langus.

Alates vereloomesüsteemi: aneemia, verevalum, leukopeenia, lümfadenopaatia, Lümfotsütoosiga, trombotsütopeenia.

Ainevahetus: beriberi, kaxeksija, degidratatsiya, paistetus, glükosuuria, podagra, hüperkolesteroleemia, perifeersed tursed, Ümberjaotumine / kogunemine keharasva kudedes.

Nahareaktsioonidele: akne, kontaktdermatiit, xerosis, ekseem, näo, folliculitis, kontagioosse molluski, valgustundlikkus, psoriaas, seborröa, nõgestõbi, villiline lööve.

Muu: allergilised reaktsioonid, valu rinnus, külmavärinad, gripilaadsed sümptomid, vaevus, gipotermiя.

Kõrvalmõjud, registreeritud turustamise kogemus ritonaviiri:

Kesk-ja perifeerse närvisüsteemi: krambid, kelle seos ritonaviiriga ei ole uuritud.

Südame-veresoonkonna süsteemi: müokardiinfarkti.

Reproduktiivse süsteemi: menorragija.

Ainevahetus: degidratatsiya, Tavaliselt seostatakse seedetrakti häired (mõnikord kaasneb hüpotensioon, minestus, või neerupuudulikkus).

Alates laboratoorseid parameetreid: suurenemine / vähenemine glükoosi (<1%), naatrium, Kaalium, hlorydov, kaltsiumisisaldus, Magneesium; kreatiniinisisalduse suurenemine (<1%), anorgaanilised fosfori (<1%), Kusihape (2%), kogubilirubiini (1%), Alkaalfosfataasi (1%), TEGUTSEMINE (4%), KULD (6%), LDH (<1%), triglütseriidid (7%), GGT (12%), amilazы (2%), KFK (8%); leukotsüütide arv (1-16%), neutrofiilide arvu (1-3%), chisla eozinofilov (2%), protrombiini aeg (1%), APTT (<1%), hemoglobiini (3%), gematokrita (8%), Albumiin (<1%), trombotsüütide arv (<1%).

Milline on täheldatud kõrvaltoimeid lapsed See oli sarnane täiskasvanud patsientidele. Oksendamine, kõhulahtisus ja nahalööve / allergilised olid ainsad ravimiga seotud kõrvaltoimeid mõõduka ja tõsise, täheldatud rohkem, kui u 2% lapsed, ritonaviiriga.

Järgmised laboratoorsete näitajate muutused 3-4 ja täheldati rohkem, kui u 3% lapsed, töödeldi ritonaviiri üksi või kombinatsioonis pöördtranskriptaasi inhibiitorid: neutropeenia (9%), suureneb amülaasi (7%), trombotsütopeenia (5%), aneemia (4%) ning suurendades ACT(3%).

Vastunäidustused

- Raske neerupuudulikkuse;

- rakendades samaaegselt alfusosiinravi, amiodaroon, astemizola, bepridiil, tsisapriid, digidroergotamina, ergometrina, metilergometrina, ergotamina, enkainida, flekainiidiga, klosapiin, pimozida, propafenon, xinidina, Terfenadiin, midazolama, triazolama, vorikonazola, simvastatiini, Lovastatin, rifaʙutina, petidiini, piroksikama, dekstropropoksüfeeni, fusidiinhappe, Dika klorasepaat, estazolama, diazepama, flurasepaam, bupropiooni, ravimite Hypericum perforatum;

- Lapsed kuni vanuses 3 aastat;

- ülitundlikkus ritonaviiri ja / või ravimi komponentideks.

Alates ettevaatust peaks kasutama ravimit maksapuudulikkusega patsientidel mõõdukas, hepatiit, Teine seotud maksahaiguste, tõusuga maksaensüümide.

Ritonaviiri teatud antihistamiinikumid, sedativnыmi, uinutid, antiarütmikumid võib põhjustada potentsiaalselt tõsiseid ja / või eluohtlikke kõrvaltoimeid tõttu võimalik mõju ritonaviiri ravimite metabolismi maksas.

Rasedus ja imetamine

Praegu puuduvad piisavad andmed kasutamise kohta ritonaviiri rasedatel.

Kasutage ravimit raseduse ajal on võimalik ainult juhul,, kui eesmärk kasu emale ületab võimaliku ohu lootele.

HIV-infektsiooniga naistel ei tohi last rinnaga toita oma lapsi, et vältida HIV ülekannet.

Ettevaatust

Saavatel ritonaviiri kaasas muutus triglütseriidide, kolesterooli, KULD, TEGUTSEMINE, GGT, CPK ja kusihappe. Vastavad laborikatsed tuleks läbi enne ravi ritonaviiri ja korrata kindlate ajavahemike järel või on kliiniliste tunnuste esinemine või sümptomite, ravi käigus ilmnenud.

Ravi ritonaviiri üksi või kombinatsioonis sakvinaviir- toob kaasa märkimisväärse suurenemise triglütseriidide kontsentratsioon ja üldkolesterooli. Määramine triglütseriidide ja kolesterooli tuleks läbi viia enne ravi alustamist ritonaviir ja kindlate ajavahemike järel see, Tuleb määratud asjakohane ravi rikkumise korral nende näitajate.

Hemofiiliat põdevatel patsientidel A- või B-, proteaasi inhibiitoritega ravitud, esines juhtumeid verejooksu suurenenud, sealhulgas teket spontaansed naha hematoomid ja hemarthrosis. Mõned patsiendid oli määratud täiendav faktor VIII. Rohkem, kui pooltel juhtudel kirjeldatud ravi proteaasi inhibiitorid jätkati või jätkus. Kuigi põhjuslikku seost ei ole kindlaks tehtud, tundmatut mehhanismi.

Patsiendid, saavad ART, ümberjaotamise / kogunemine rasva ladestumist organismi oma kaela ja tagasi (“härjaturi”), vähendamise rasvladestustest näo ja jäsemete, rindade suurenemine ja “Kushingoid” välimus.

immuunsüsteemi reaktivatsioonisündroom on kirjeldatud HIV-nakkusega patsientidel, said kombinatsioonravi ART, sh ritonaviiri. Algetapil ART võib ägeneda patsientidel varem asümptomaatiline või oportunistlike infektsioonide (sh. põhjustatud Micobacterium Avium, Cytomegalovirus, kopsupõletik, põhjustatud pneumotsüstoosi, Tuberkuloosi), mis võivad vajada täiendavaid vaatlemise ja ravi.

allergilisi reaktsioone on kirjeldatud, sh urtikaaria, nõrk nahalööbeid, bronhospasm ja angioödeem. On ka teateid harva anafülaksia ja Stevens-Johnsoni sündroom.

Patsiendid, saavatel ritonaviiri monoteraapiana või kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimite, See leidis 5-kordset suurenemist Maksatransaminaaside, Kliinilised ilmingud hepatiiti ja kollatõbe. Suurenemise risk transaminaaside patsientidel täheldatud, võttes B- või C-. Seetõttu patsientidel maksahaiguste, muutusi maksaensüümide või hepatiit, Ritonaviiri tuleb manustada ettevaatusega.

On teateid maksafunktsioonihäired, ja mõnel juhul surmaga lõppenud. Viimased, tavaliselt, Me patsientidel täheldatud, said suurel hulgal samaaegselt kasutatavatest ravimitest ja / või hilises faasis AIDS. Esinevad konkreetsed põhjuslikku seost vastuvõtu ei ole tuvastatud ritonaviiri.

Mõned patsiendid, Ritonaviirravi saavatel, pankreatiit täheldati hüpertriglütserideemia. Teatatud surmajuhtudest. Patsientidel hilises staadiumis AIDS suurendada pankreatiidiohu ja suurenenud triglütseriidide. Pankreatiit tuleb kahtlustada juuresolekul tüüpiline kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine, kõhuvalu) või laboratoorsete näitajate muutused (sh. kõrgendatud lipaaside või seerumis). Patsiendid, kes märkis need nähud või sümptomid, Nad tuleks uurida, ja, kui pankreatiidi diagnoos, ritonaviiriga tuleb lõpetada.

Teatatud uue algusega suhkurtõbi, kaalumise olemasoleva suhkurtõve ja hüperglükeemia HIV-infektsiooniga patsientidel, said ravi proteaasi inhibiitoriga. Mõned patsiendid raviks need tingimused eesmärgist või annust korrigeerida insuliini või hüpoglü agendid suukaudset manustamist. Mõningatel juhtudel, arendades ketoatsidoosi. Mõnikord hüperglükeemia püsisid pärast tühistamise proteaasi inhibiitorid. Põhjuslik seos nende nähtustega ning proteaasi inhibiitoriga ei ole tõestatud.

Kortikosteroidi süsteemsest toimest, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste pärssimine, On kirjeldatud, samaaegse ritonaviiriga koos sissehingatava või nina flutikasoonpropionaadist. Arendama sarnaseid sümptomeid, kui seda kasutatakse koos teiste ritonaviiri inhaleeritavate glükokortikoidide, metaboliseeruvad sarnaselt flutikasoonile (ʙudezonid) Seda ei saa välistada. See peaks olema eriti ettevaatlik ritonaviiri ja rakendades samaaegselt mistahes eespool inhalatsiooni või intranasaalsel kortikosteroide.

Metabolism HMG-CoA reduktaasi (simvastatiini, Lovastatin) sõltub suuresti ainevahetuse CYP3A isoensüümi, seega samaaegselt ritonaviiri kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga ei soovitata, kuna suureneb risk müopaatia, rabdomüolüüsi. Samuti on vaja kasutada ettevaatusega ja vähendada annust, samas kui ametisse atorvastatiini, CYP3A4 isoensüümi mis metaboliseeritakse vähemal määral. Millal, kui patsiendil ilmneb ravi HMG-CoA reduktaasi, soovitame kasutada pravastatiini või fluvastatiini.

Tulemuste põhjal ravimi koostoimeuuringutest ketokonasooli, teiste tugevate CYP3A4 inhibiitor, ja alfusosiinravi, ritonaviiri olemasolul (600 mg 2 korda / päevas), tuleks oodata oluliselt suuremat kokkupuudet alfusosiini. Seetõttu alfusosiinravi ei tohiks manustada koos ritonaviiriga.

teatatud, tipranaviiri et kasutada kombinatsioonis ritonaviiri annuses 200 mg kõrvuti arendatakse hepatiidi kliinilisi ilminguid ja maksapuudulikkusega letaalse tulemuse mõningatel juhtudel. Erilist tuleb olla ettevaatlik patsientidel, kellel kaasnev krooniline B- või C, sest oht hepatoksilisuse need ravimid on kasvanud.

Lubades kasutada ritonaviiri plasmakontsentratsiooni tõus dikaaliumglütsürritsi kloorasepaat, diazepama, estazolama, flurasepaam, midasolaami ja triazolama, Seega suurendab riski liigse sedatsiooni ja hingamise depressioon.

Kasutamine Pediatrics

Sisse vanemad lapsed 3 aastat ritonaviiri tuleks kasutada kombineeritult teiste viirusevastaste ravimite.

Toime autojuhtimise sõidukite ja juhtimise mehhanisme

Ritonaviiriga ei spetsiifiliselt uuritud võimalikke mõjusid sõiduoskuse ja töö mehhanismid. Nagu unisus ja pearinglus kõrvaltoimed ritonaviiri, Seda tuleks arvesse autot juhtides ja masinatega.

Üleannustamine

Vaatlused ägeda üleannustamise kohta inimestel on piiratud.

Sümptomid: patsient, oli võttes 1500 mg / päevas ritonaviiri kaks päeva, vaadeldud paresteesia, lõpetada vähenedes annuse. Muudel juhtudel arengu neerupuudulikkus, kaasas eosinofiilia.

Ravi: Koosneb läbiviimisel toetatavad tegevused, sealhulgas tuleb jälgida elulisi ja patsiendi seisund. Soovitan maoloputus sondiga manustamist aktiivsüsi ja. Ei ole spetsiifilist antidooti. Kuna ritonaviiri metaboliseeritakse maksas ja seondub tugevalt plasmavalkudega, eemaldada suures koguses dialüüs ravimi ebatõhusaks.

Ravimite koostoimed

Ettevalmistused, indutseerivad CYP3A: fenobarbitaal, Carbamazepine, Deksametasooni, fenütoiin, rifampitsiin ja rifabutiin, põhjustada suurenenud kliirensi ritonaviiri, vähendades selle kontsentratsioon plasmas.

Rifampitsiin vähendab AUC ja C_max Ritonaviir, arvestades klaritromütsiini ja flukonasooli väärtuse tõstmiseks ütles parameeter, didanosiini ja zidovudiini ja ei mõjuta neid. Fluoksetiin povыshaet ritonaviiri AUC, kuid selle C_max ei mõjuta.

Kui suitsetamistubakas AUC ritonaviiri vähenes 18%.

Ritonaviiril on tugev afiinsus mitmete P450 isoensüümide, mida saab kahanevas järjekorras järjest: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, SYP1A2, СYP2E1.

Tõestatud, ritonaviiri võib suurendada aktiivsust glükuronosüültransferaasi, mis võivad vajada suuremat doosid, biotransformeeritud toimel selle ensüümi, vähenemise tõttu oma tõhusust, rakendades samal ajal.

On olnud teateid kõrvaltoimete kohta osa südame-veresoonkonna ja närvisüsteemi, samas kui ametisse ritonaviiri disopüramiid, meksilentiin, nefasodoon, fluoksetiin.

Statistiliselt oluline väheneb C_max alprazolama (16%) ja rahustid samas ritonaviiri. Tegemist võib olla ka väiksemaid psühhomotoorne häireid.

Kuigi kasutamine suurendab ritonaviir amprenaviiri kontsentratsiooni.

Buspirone metaboliseerub peamiselt CYP3A4, Kuid selle kontsentratsioon võib oluliselt suurenenud, kusjuures soovitatav annust vähendada buspirooniga samas ritonaviiri.

Metabolism oluliselt pärssis, mille C_max == suureneb võrra 31%, C_min – edasi 182% ja AUC of 77%. Peaaegu täielikult ihibeerib 14-hydroxyclarithromycin (Peamiseks metaboliidiks klaritromütsiini). Kuna suur hulk ravitoime klaritromütsiini ole vaja annust vähendada patsientidel normaalse neerufunktsiooniga. Suhe neerupuudulikkusega patsientidel tuleks kohandada annust: kell CC 30-60 ml / min, tuleb annust vähendada klaritromütsiin 50%, kell CC<30 ml / min, tuleb annust vähendada klaritromütsiin 75%. annused klaritromütsiin >1 g / päevas ei tohi manustada kombinatsioonis ritonaviiri.

Delavirdiin – CYP3A4 inhibiitor metaboliseerumata narkootikume. Suureneb tasakaalukonstant C_max ja AUC ritonaviiri 50% ja 75% vastavalt, seetõttu on vajalik vähendatud annuses ritonaviiri. Omakorda ritonaviiri ei mõjuta delavirdiini farmakokineetikat.

Ritonaviir suurendab kohta 145% AUC Desipramiini, Seetõttu on vaja ette vähendamist desipramiiniga annus patsientidele, võttes seda koos ritonaviiriga.

Ritonaviir vähendab tasakaalu C_max ja AUC didanosiini 16% ja 13% vastavalt. Selleks, et vältida vastuolu on soovitatav kasutada narkootikume intervalliga vähemalt, kui 2.5 ei.

Samaaegne kasutamine ritonaviiri (300 mg iga 12 ei) ja digoksiini toob kaasa märkimisväärse tõusu digoksiini. Ettevaatlik peab olema, rakendades selleks piisavat jälgida digoksiini kontsentratsiooni plasmas.

Kapslid ritonaviiri sisalduva 12% etanool, seega peaks vältima ritonaviiri kombinatsioonis disulfiraamiga või narkootikumide, võttes sarnase toimega disulfiraamiga, nt, metronidasool.

Lubades kasutada ritonaviiri tasakaaluline AUC suurenes efavirens 21%. Selles osas 17% AUC ritonaviiri.

Samaaegne kasutamine ritonaviiri ja flutikasoonpropionaadist suurendab kontsentratsiooni flutikasoonpropionaadist.

Oodatav, et ritonaviiri kasutamine kombinatsioonis Fusidiinhappe suureneb kontsentratsiooni Fusidiinhappe, ja ritonaviiri plasma.

Ärge võtke Naistepuna (Naistepuna Hypericum) kombinatsioonis ritonavirom, ritonaviir plasmakontsentratsiooni langetatakse tõttu CYP3A4 induktsioon. Saadud vähendatud terapeutilist efektiivsust ja arendada resistentsuse ritonaviiri.

Indinaviir Ritonaviiril pärsib ainevahetust, voolab CYP3A, ja suurendab plasmakontentratsiooni indinaviirist. Neerukivitõbe riski võib suurendada koos ritonaviiriga, indinaviiri annustega, võrdne või suurem kui 800 mg 2 korda / päevas. See on vajalik, et säilitada piisav hüdratsioon patsientidel ja järelevalve teostamiseks nende seisund.

Samaaegne kasutamine ritonaviir, ketokonasool (200 mg / päevas) See kajastus märgatava tõusu plasmas ketokonasooli: keskmine AUC_0-24 kasvas 244% ja C_max – edasi 55%. Keskmine T_1/2 suurenes ketokonasooli 2.7 kuni 13.2 ei. Keskmised väärtused AUC_0-24 ja C_max ritonaviiriga suurenes 18% ja 10% vastavalt. Ritonaviiriga ei pea olema kohandatud samaaegsel ketokonasooli, arvestades ketokonasooli annuste ≥200 mg / päevas ei tohiks kasutada kombinatsioonis ritonaviiri. On soovitatav, et vähendada Ketokonasooliannus.

Samaaegne kasutamine ritonaviiri seetõttu on vähenenud metadooni metadoon kontsentratsiooni. Teil võib tekkida vajadus suurendada metadooni annust.

Vastastikmõju ritonavirom ja nelfinavirom, arvatavasti, pärssimise toimub esemete, ja tsütokroomi P450 isoensüümide. Samal ajal oluliselt suurenenud kontsentratsioon M8 (Basic aktivnogo metaboliit nelfinaviir), kontsentratsioon nelfinaviir suurendab vähemal määral.

Ritonaviir koos etinüülöstradiooli kombineeritud kujul (suukaudseks manustamiseks või vormis kipsist) See kajastus vähendamise keskmine AUC etinüülöstradiooli 32%, a C_max – edasi 40%. On vaja suurendada doosi Rasestumisvastaste, sisaldasid etünüülöstradiooli, või kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid.

Samaaegne kasutamine rifabutiin ritonaviiri tulemuseks mitu (pärit 4 kuni 35 aeg) suureneb AUC rifabutiin ja selle aktiivne metaboliit 25-O-desatsetüül rifabutiin võrra, mis on kliiniline tähtsus. On soovitatav annust vähendada rifabutiini, vähemalt, edasi 3/4 tavalisest päevane annus 300 mg (st. 150 mg päevas või 3 korda nädalas). edasine vähendamine soovitatud annus, vajadusel.

Need farmakokineetilised uuringud patsientidel soovitada, Samaaegne kasutamine sakvinaviiri ritonaviiri sakvinaviiri põhjustab mitmeid suurenemine veres (AUC, 17-kümnekordistumise). Pikaajalise kombinatsioonravi annustes >400 mg 2 korda / päevas iga ravimi kaasnes suurenemist kõrvaltoimete esinemissagedus. Ära määra sakvinaviiri ja ritonaviiri manustamine koos rifampitsiini ohu tõttu raske hepatotoksilisuse, avaldub suurenenud tase Maksatransaminaaside.

Soovitatav on kasutada ettevaatusega patsientidel sildenafiili, on saanud ritonaviiri. Saavatel sildenafiili ja ritonaviiri kombinatsiooni põhjustas olulise (11-mitmekordne) suureneb AUC plasmas sildenafiili, ning seetõttu suurendab kõrvaltoimete riski, seostatud sildenafilom (sh. hüpotoonia, minestamine, Nägemispuudega, erektsioon).

Tadalafiili kombinatsioonis ritonaviiriga tuleb kasutada ettevaatusega, väikestes annustes – ei >10 mg iga 72 tundi ulatuslikumat järelevalvet kõrvaltoimete tekkimine.

Vardenafiili kombinatsioonis ritonaviiriga tuleb kasutada ettevaatusega, väikestes annustes – ei >2.5 mg iga 72 tundi ulatuslikumat järelevalvet kõrvaltoimete tekkimine.

Ritonaviiri kombinatsiooniga sulfametoksadool / trimetoprim tulemuseks 20% AUC vähenemisega ja sulfametoksadool 20% AUC kasv trimetoprim. Korrektsioon doosi sulfametoksasoolil / trimetoprim ravi ajal ritonaviiri tavaliselt ei nõuta.

Nõuda annuse suurendamine teofülliin, kasutatuna kombinatsioonis ritonaviiriga põhjustas AUC vähenemine teofülliini 43%.

Samaaegne kasutamine ritonaviiri ja trasodoonil võib kontsentratsiooni tõstmine trasodoonil. Vaatluste sellised kõrvalmõjud, iiveldus, peapööritus, hüpotensiooni ja minestust. Tuleb olla ettevaatlik, kui trasodoonil kombinatsioonis ritonaviiriga: peate annuse vähendamise trasodoonil.

Samaaegne kasutamine ritonaviiri 400 mg iga 12 h vähendab AUC vorikonasooli statsionaarses olekus keskmiselt 82%. Koosmanustamine nende ravimitega ei ole soovitatav.

Kontsentratsioon võib varieeruda sõltuvalt varfariini samaaegne kohaldamine koos ritonaviiriga. On soovitatav, et jälgida vere hüübimise.

Samaaegsete ritonaviiri kasutamine vähendas C_max ja zidovudiini AUC nt 27% ja 25% vastavalt. Kuid muutused kohaldamise zidovudiini annuse ritonaviiriga ei nõua.

Ritonaviiri tulemused võivad oluliselt suureneda AUC (≥3 korda) Järgmiste ravimite: alfetanil, Amiodarone, atorvastatiini, bromokriptiin, buspirooniga, verapamiil, Deksametasooni, diltiaseem, indinaviir, isradipiin, itrakonasool, Carbamazepine, ketokonasooli, lidokain, lovastatiini, loratadiini, mikonazol, nefazodon, nikardeepin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin, nifedipiini, rifabutiin, sakvinaviir, sertraliin, simvastatin, sirolimus, takroliimus, Tamoksifeen, Release ad.felodipin, Fentanüül, flutikasoonpropionaadi, fusidiinhappe, kinoonid, tsüklosporiin, Erütromütsiin.

Ritonaviiri tulemuseks AUC mõõdukas kasv (sisse 1.5-3 korda) ettevalmistused: Amitriptüliin, Bupropioonil, venlafaksiin, vynblastyn, vynkrystyn, haloperidool, hydrocodone, desipramiinile, deksfenfiuramiin, diasepaami, disopüramiid, dronabinoolina, zolpideemi, imipramiiniga, klaritromütsiin, Klomipramiini, Klonasepaam, Dika klorasepaat, maprotilin, meksiletiinil, metamfetamiini, metoprolool, nortriptilin, Oksükodoon, ondansetrooni, paklitakseeli, paroxetine, penbutolool, perfenazyn, pindolool, prednisoloon, Dextropropoxyphene, risperidooni, tioridazin, trasodoonil, tramadool, trimipramin, fluoksetiin, flurasepaam, kloropromasiin, estasolaam, etoposide, eiosuksimiidi.

Ritonaviiri tulemuseks mõõdukas suureneb või väheneb ravimi AUC: glüburiidi, glimepiriidi, glipitsiid, diklofenak, Ibuprofeen, Indomethacin, ifosfamiidiga, lansoprasooli, lozartan, omeprasool, piroksikam, proguanil, propranolool, tolbutamid, flurbyprofen, tsüklofosfamiidi.

Kuigi ritonaviiri kasutamine võib vähendada ravimi AUC: atovaxon, hüdromorfooni, divalpreks, difenoksülaat, Ketoprofeeni, ketorolak, klozapyn, klofibraati, kodeiin, lamotrigiini, loperamiidravi, Lorazepam, Petidiini, Metadoon, metoklopramiidiga, morfiin, naprokseen, Oxazepam, propofooli, temasepaam, teofülliin, fenütoiin, etünüülöstradiooli.

Tarnetingimuste apteegid

Ravim on välja antud retsepti.

Ja tingimused

Ravimi tuleb hoida lastele kättesaamatus kohas temperatuuril 2 ° kuni 8 ° C; Mitte külmutada. Säilitusaeg – 2 aasta.

Ava viaali võib hoida ilma jahutus temperatuuril mitte kõrgem kui 25 ° C juures 30 päeva.