ДАКОГЕН
Aktiivne materjal: Detsitabiinil
Kui ATH: L01B
CCF: Vähivastase ravimi. Antimetaʙolit
ICD-10 koodid (tunnistus): D46
Kui CSF: 22.02.03
Tootja: JOHNSON & JOHNSON LTD (Venemaa)
FARMATSEUTILISED VORM, Koostis, pakend
Valium lahuse infusiooni в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.
| 1 FL. | |
| decitabin | 50 mg |
Abiained: Kaaliumdivesinikfosfaadina, Naatriumhüdroksiid.
Värvitust klaasist pudelid mahuga 20 ml (1) – pakkides papp.
Farmakoloogilise toime
Vähivastase ravimi, antimetaʙolit. Detsitabiinil – looduslikud nukleosiid 2′-deoxycytidine, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. On näidatud, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.
Farmakokineetika
Neeldumine
У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m2 jooksul 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; Lähis-Cmax plasmas on 0.459±0.100 мкг/мл, keskmine AUC – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 või 30 mg / m2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
Jaotus
Vd децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.
Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
Ainevahetus
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
Mahaarvamine
Vähem 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m2 jooksul 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Keskmine T1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.
Farmakokineetika kliinilistes situatsioonides
Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
Tunnistus
— миелодиспластический синдром всех типов.
Annustamine
Первый цикл лечения
Soovitatav annus on 15 mg / m2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h 3 päeva. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения
Циклы повторяют каждые 6 nädalat. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.
Если для восстановления гематологических показателей (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Sun., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
— для восстановления требуется более 6, kuid alla 8 Sun.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Sun., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m2 iga 8 ei (33 mg / m2/d, kursovaya annus – 99 mg / m2);
— для восстановления требуется более 8, kuid alla 10 Sun.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Sun., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m2 iga 8 ei (33 mg / m2/d, kursovaya annus – 99 mg / m2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) kreatiniini sisaldus seerumis >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) ägeda infektsiooni, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.
Eakad patsiendid ravimit määratakse samas annuses, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.
В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml steriilset süstevett; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% naatriumkloriid, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, kui 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% naatriumkloriid, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.
Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
Kõrvalmõju
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 faas, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 faas. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
Tabel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, наблюдавшиеся у ≥ 10% patsientidel, получавших Дакоген во 2 ja 3 фазах клинических исследований
| Kõrvalmõjud | 3 фаза клинических исследований | 2 faasi, исследование А | 2 faasi, исследование В | |
| Группа, получавшая Дакоген (n =83): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа стандартной терапии (n =81): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =66): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =98): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | |
| Alates vereloomesüsteemi | ||||
| Neutropeenia | 75 (90) | 58 (72) | 5 (8) | 10 (10) |
| Trombotsütopeenia | 74 (89) | 64 (79) | 0 (0) | 11 (11) |
| Aneemia | 68 (82) | 60 (74) | 2 (3) | 5 (5) |
| Febriilse neutropeenia | 24 (29) | 5 (6) | 8 (12) | 18 (18) |
| Leukopeenia | 23 (28) | 11 (14) | 0 | 3 (3) |
| Lümfadenopaatia | 10 (12) | 6 (7) | 0 | 1 (1) |
| Leukeemia | 9 (11) | 11 (14) | 0 | 0 |
| Alates seedesüsteemi | ||||
| Iiveldus | 35 (42) | 13 (16) | 26 (39) | 35 (36) |
| Kõhukinnisus | 29 (35) | 11 (14) | 13 (20) | 14 (14) |
| Диарея неуточненная | 28 (34) | 13 (16) | 16 (24) | 23 (23) |
| Рвота неуточненная | 21 (25) | 7 (9) | 10 (15) | 12 (12) |
| Боль в животе неуточненная | 12 (14) | 5 (6) | 10 (15) | 9 (9) |
| Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости | 11 (13) | 4 (5) | 4 (6) | 0 |
| Stomatiit | 10 (12) | 5 (6) | 4 (6) | 5 (5) |
| Düspepsia | 10 (12) | 1 (1) | 3 (5) | 1 (1) |
| Astsiit | 8 (10) | 2 (2) | 2 (3) | 0 |
| Hüperbilirubineemia | 12 (14) | 4 (5) | 0 | 1 (1) |
| Общее состояние и реакции в месте инъекции | ||||
| Palavik | 44 (53) | 23 (28) | 40 (61) | 34 (35) |
| Perifeerne turse | 21 (25) | 13 (16) | 6 (9) | 12 (12) |
| Värin | 18(22) | 14 (17) | 4 (6) | 2 (2) |
| Отек неуточненный | 15 (18) | 5 (6) | 8 (12) | 7 (7) |
| Боль неуточненная | 11 (13) | 5 (6) | 3 (5) | 6 (6) |
| Letargia | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 0 |
| Valu | 9 (11) | 0 (0) | 0 | 0 |
| Infektsioon | ||||
| Kopsupõletik | 18 (22) | 11 (14) | 8 (12) | 15 (15) |
| Tselluliit | 10 (12) | 6 (7) | 2 (3) | 1 (1) |
| Кандидоз неуточненный | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Herpes simplex | 4 (5) | 4 (5) | 14 (21) | 11(11) |
| Laboratoorsed | ||||
| Повышение уровня мочевины в крови | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Ainevahetus | ||||
| Гипергликемия неуточненная | 27 (33) | 16 (20) | 1 (2) | 0 |
| Гипоальбуминемия | 20 (24) | 14 (17) | 0 | 1 (1) |
| Gipomagniemiya | 20 (24) | 6 (7) | 0 | 0 |
| Kaliopenia | 18 (22) | 10 (12) | 4 (6) | 6 (6) |
| Hüperkaleemia | 11 (13) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Anoreksia | 13 (16) | 8 (10) | 2 (3) | 7 (7) |
| On osa lihasluukonna | ||||
| Liigesvalu | 17 (20) | 8 (10) | 3 (5) | 5 (5) |
| Valu jäsemetes | 16 (19) | 8 (10) | 3 (5) | 8 (8) |
| Боли в пояснице | 14 (17) | 5 (6) | 6 (9) | 10 (10) |
| Kesk-ja perifeerse närvisüsteemi | ||||
| Peavalu | 23 (28) | 11 (14) | 15 (23) | 24 (24) |
| Peapööritus | 15 (18) | 10 (12) | 8 (12) | 9 (9) |
| Hüpesteesia | 9 (11) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Unetus | 23 (28) | 11 (14) | 3 (5) | 3 (3) |
| Segadus | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 1 (1) |
| Hingamiselundeid | ||||
| Köha | 33 (40) | 25 (31) | 12 (18) | 19 (19) |
| Neelupõletik | 13 (16) | 6 (7) | 1 (2) | 6 (6) |
| Хрипы в легких | 12 (14) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Gipoksiya | 8 (10) | 4 (5) | 0 | 0 |
| Nahareaktsioonidele | ||||
| Экхимозы | 18 (22) | 12 (15) | 1 (2) | 2 (2) |
| Сыпь неуточненная | 16 (19) | 7 (9) | 5 (8) | 2 (2) |
| erüteem | 12 (14) | 5 (6) | 7 (11) | 4 (4) |
| Кожные поражения неуточненные | 9 (11) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Sügelus | 9 (11) | 2 (2) | 4 (6) | 7 (7) |
| Täppverevalumid | 32 (39) | 13 (16) | 7 (11) | 14 (14) |
| Бледность кожных покровов | 19 (23) | 10 (12) | 0 | 0 |
Vastunäidustused
- Rasedus;
- Imetamine;
— повышенная чувствительность к децитабину.
Alates ettevaatust применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
Rasedus ja imetamine
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (imetamine).
Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.
Viljakas eas naistel в период лечения Дакогеном, ja партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, ja, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.
В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
Tundmatu, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Vajadusel kasutada imetamise ajal peaks otsustama küsimus lõpetamise rinnaga.
Ettevaatust
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.
Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.
Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов, но по возможности реже, nt, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.
Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
Kasutamine Pediatrics
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
Üleannustamine
Sümptomid: введение препарата в высоких дозах (nt, 300 mg / m2/ päeva jooksul 3 päeva, циклами по 6 nädalat) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Patsiendid, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Ravi: Ei ole spetsiifilist antidooti. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
Ravimite koostoimed
Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K(m) (константа Михаэлиса) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.
Võib eeldada, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Known, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ l) и тромбоэмболическими осложнениями, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
Tarnetingimuste apteegid
Ravim on välja antud retsepti.
Ja tingimused
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Säilitusaeg - 3 aasta.
