Detsitabiinil

Kui ATH:
L01B

Farmakoloogilise toime.

Raviainet, antimetaʙolit, аналог природного нуклеозида 2′-деоксицитидина, On inhibiitor DNA metüültransferaasi ensüümi. Metüülimine и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза. Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Farmakokineetika

При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ei, концентрация в плазме во время инфузии увеличивается, затем снижается двухфазно; Сmax — 0,359–0,559 мкг/мл, AUC — 320–496 нг х ч/мл. Patsiendid, получающих 72-часовую инфузию в дозе 20, 25 või 30 мг/кв.м/сут, AUC — 385–701, 645–841, 619–867 нг х ч/мл соответственно. Jaotusruumala (при Css) — 3,17–6,01 л/кг. Связь с белками — менее 1%. Основной путь метаболизма — дезаминирование цитидин-дезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, plasma. Исследования in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч общий клиренс 104–147 мл/мин/кг (превышает печеночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина . Конечный T1/2 — 30–40 мин. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, vähem 1% — muutumatuna.

Tunnistus

Миелодиспластический синдром всех типов.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus, rasedus, imetamine.

Hoolikalt.

Почечная/печеночная недостаточность.

Koguste

Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).

Циклы через 6 Päike (miinimum 4 Päike) можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 nädalat, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6–8 нед, введение откладывают до 2 Päike, annust vähendatakse 11 мг/кв.м каждые 8 ei (33 мг/кв.м/сут, на курс — 99 mg / m); если для восстановления требуется 8–10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 Päike; manustada doosis 11 мг/кв.м каждые 8 ei (33 мг/кв.м в сут, на курс — 99 mg / m).

В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При концентрации креатинина более 177 mmol / l, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

Kõrvalmõju

Alates närvisüsteemi: peavalu, peapööritus, giperesteziya, unetus, segadus.

Hingamiselundeid: köha, neelupõletik, хрипы в легких, gipoksiya.

Külgvaates vereloomet: neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia, febrilьnaя neйtropeniя, leukopeenia.

Alates seedesüsteemi: iiveldus, kõhukinnisus, kõhulahtisus, oksendamine, kõhuvalu, сыпь на слизистой оболочке полости рта, stomatiit, düspepsia, astsiit.

On osa lihasluukonna: liigesevalu, valu jäsemetes, alaselja.

Sest nahk: verevalum, lööve, эritema, кожные поражения неуточненные, sügelema, petehhia, kahvatus.

Kohalikud reaktsioonid: valulikkus süstekohal.

Muu: anorexia, palavik, perifeersed tursed, värin, отек неуточненный, боль неуточненная, lümfadenopaatia, letargia, kopsupõletik, nahaaluse koe põletik, кандидоз неуточненный, herpes simplex.

Laboratoorsed: giperglikemiâ, hüpoalbumineemia, gipomagniemiya, kaliopenia, hüperkaleemia, повышение мочевины в крови.

Üleannustamine.

Sümptomid: raske luuüdi supressioon, включая отсроченную нейтропению, trombotsütopeenia, гиперкреатининемию.

Ravi: sümptomaatiline.

Ravimite koostoimed

Децитабин метаболизируется цитидин-дезаминазой, Aga, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, tk. Кт (константа Михаэлиса) децитабина относительно велика (250 M). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. kasvajavastane HP.

Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) и тромбоэмболическими осложнениями (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

Ettevaatust.

Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 ja 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов (по возможности перед каждым циклом лечения).

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Во время лечения и 2 мес после, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, значительное уменьшение количества сперматозоидов, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода.

Tundmatu, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери).