Bevatsisumaab

Kui ATH:
L01XC07

Iseloomulik.

Bevatsizumabi on rekombinantne giperhimernye (Rinnapiimasarnane, inimese lähedal) IgG1 monoklonaalne antikeha, mis valikuliselt kinni ja pärsivad биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro ja elada. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, kes suhtlevad VEGF. Bevatsizumabi on rekombinantse DNA tehnoloogia abil väljendamise süsteemis, Hiina hamstri munasarja rakkude poolt.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.

Farmakoloogilise toime.
Kasvaiavastane.

Taotlus.

Metastaatilise kolorektaalse vähiga: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Vastunäidustused.

Ülitundlikkus, метастазы в ЦНС, neeru- ja / või maksapuudulikkus, lapsepõlv (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Piirangud kehtivad.

Arteriaalne hüpertensioon, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, vanem kui 65 aastat; haavade paranemise, verejooks, seedetrakti perforatsioon.

Rasedus ja imetamine.

Исследования на животных (Küülikud) näidanud, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, ehk, kui ravi efektiivsust kaalub üles võimaliku riski lootele. Puuduvad adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud rasedatel ei ole toimunud.

Patsiendid, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (T_1/2 umbes 20 päeva) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 kuud pärast ravi lõppu peab kasutama usaldusväärseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Kategooria tegevuse tulemusena FDA - C. (Uuring loomade paljunemisvõimele on näidanud kahjulikku toimet lootele, ja adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid rasedatel ei ole toimunud, Kuid võimalikku kasu, seotud narkootikumide rase, võib põhjendada selle kasutamine, Hoolimata võimalikust ohust.)

Tundmatu, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. Rinnaga toitmine rinnapiima ei soovitata vähemalt 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Kõrvalmõjud.

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed, patsientidel, получавших бевацизумаб: SEEDETRAKTI perforatsioon, трудности при заживлении ран, verejooks, arteriaalse trombemboolia, Hüpertensiivne kriis, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, nefrootiline sündroom, südamepuudulikkuse (cm. Ettevaatusabinõud).

Patsiendid, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: asteenia, боль различной локализации, sh. абдоминальная, peavalu, hüpertooniatõbi, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, anorexia, stomatiit, kõhukinnisus, ülemiste hingamisteede infektsioon, ninaverejooks, hingeldus, eksfoliatiivne dermatiit, proteinuuria.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 patsientidel, koosnedes 665 patsientidel, получавших его в течение по крайней мере 6 Kuud, ja 199 patsientidel, получавших его в течение по крайней мере 1 aasta. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% võrreldes 0,3% patsientidel, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Verejooks. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, sh. hemoptysis, verejooks seedetraktist, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, ninaverejooks, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, чем у пациентов, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) ja 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, võrreldes 1,1% ja 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% vastu 10%) patsientidel, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, в сравнении с пациентами, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (astet 1) и проходили без медицинского вмешательства. Peale, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% vastu 6%), igemete veritsus (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Артериальная тромбоэмболия наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) в сравнении с пациентами, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

Венозная тромбоэмболия. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Peale, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

Arteriaalne hüpertensioon. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (Alates>150/100 mm Hg. Art.), sh. выраженной гипертензии (Alates>200/110 mm Hg. Art.), võrreldes patsientidega, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, üle 110 mm Hg. Art., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mm Hg. Artikkel. Частота гипертензии 3 ja 4 kraadi (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. In patsientide rühmas, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Nii, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 ja 4 kraadi (в соответствии с NC–CTC) oli 21% patsientidel, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, patsientidel, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% vastu 1,8%). Было зафиксировано 19 juhtudel (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 ja 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 juhtudel (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, febrilьnaя neйtropeniя, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 patsientidel (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, märgiti ära 29 juhtudel (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (sh. peavalu, krambid, letargia, segadus, pimedus, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Протеинурия. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, võrreldes kontrollgrupiga. Протеинурия 3 ja 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / päevas) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 patsientidel (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g / päevas.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% patsientidel, получавших только химиотерапию ИФЛ, ja 2,6% patsientidel, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Kõrvalnähud, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% patsientidel, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% patsientidel, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 või 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) ja 87% пациентов из группы, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, patsientidel täheldatud, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 ja 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Südame-veresoonkonna süsteemi ja veri (vereloomet, hemostasis): hüpertooniatõbi (12%), hüpotoonia, süvaveeni tromboos (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), arteriaalse trombemboolia (sh müokardiinfarkti, insult, mööduv isheemiline atakk ja muude arterite emboolia), südamepuudulikkuse, leukopeenia (7%), neutropeenia (21%), trombotsütopeenia, aneemia.

Seedetrakti: kõhulahtisus (34%), kõhukinnisus (4%), kõhuvalu (8%), oksendamine, anorexia, stomatiit, düspepsia, SEEDETRAKTI perforatsioon, kaalukaotus, suukuivus, koliit, pärasooleverejooksu, krovotochivosty õigus.

Alates hingamiselundeid: ülemiste hingamisteede infektsioon, ninaverejooks, hingeldus, häälemuutus, nohu.

Sest nahk: alopeetsia, xerosis, eksfoliatiivne dermatiit, livor.

Alates närvisüsteemi ja meeleelundite: peavalu, peapööritus, ишемия сосудов головного мозга, nägemisfunktsioon rikkumise, maitsetundlikkuse.

Muu: asteenia (10%), valu (8%), sünkoop (3%), mädanik, sepsis, palavik, tupeveritsuse; Kohalikud reaktsioonid (valu süstekohal).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 ja 4 kraadi, patsientidel, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hüperkaleemia, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Koostöö.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, võrreldes patsientidega, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Patsiendid, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, carboplatina, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (Venoosse tromboosi ravi) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Farmatsevticeski ja ühiste lahenduste dekstroosi.

Üleannustamine.

Sümptomid: suurenenud kõrvaltoimete. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Spetsificheskiy vastumürk teadmata.

Ravi: sümptomaatiline.

Annustamine ja manustamine.

Ainult / Tilguti; millega kehtestatakse ravimi in/struino ei saa!

Annustamisskeemi: 5 mg / kg, в виде в/в инфузии, protractedly, один раз каждые 14 päeva. Начальную дозу вводят в течение 90 minutit pärast keemiaravi, järgnevad annused võib manustada enne või pärast keemiaravi. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 m, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Ei soovitata väiksema annusega seotud kõrvaltoimete tõttu bevatsizumabi. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Ettevaatusabinõud.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, kasvajavastast ravi kogemusega.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, sh. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, kasvaja nekroosi, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 päeva pärast operatsiooni või kuni täieliku paranemiseni kirurgilised haavad. Arengu tüsistuste ravi ajal, seotud healing haavad, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Verejooks. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 või 4 raskusaste, бевацизумаб следует отменить.

Kaasasündinud hemorraagilise diateesiga patsientidel, omandatud koagulopaatia või täisannuses antikoagulante saavatel üle emboolia, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (metastaatilise vigastustega kesknärvisüsteemi hepatoomiga, Sarkoom reied koos nekroos).

Артериальная тромбоэмболия в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Kuna sellistel patsientidel ettevaatlik. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

Arteriaalne hüpertensioon. Patsiendid, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Efektiivsuse andmed näitavad, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

Hüpertensiooniga patsientidel, mille puhul on vajalik medikamentoosne ravi, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Протеинурия. Proteinurii ajalugu arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel kõrgenenud riski. Võib Olla, mis on proteinuuria 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Koos proteinuuria 4 kraadi (nefrootiline sündroom) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 aasta jooksul on suurenenud risk arteriaalse trombemboolia (sealhulgas insult, mööduv isheemiline atakk, müokardiinfarkti) ja leukopeenia. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, kahjustatud haavade paranemine, arteriaalne hüpertensioon, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, ei täheldatud.

Koostöö