NORVIR

Δραστικό υλικό: Το ritonavir
Όταν ATH: J05AE03
CCF: Ιοκτόνο, δραστικά έναντι του HIV
ICD-10 κωδικοί (μαρτυρία): Β24
Όταν ΚΠΣ: 09.01.04.02
Κατασκευαστής: Abbott Laboratories Ltd. (Μεγάλη Βρετανία)

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΝΤΥΠΟ, ΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΙ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ

Μαλακές Κάψουλες ζελατίνη, λευκό, с напечатанными черными чернилами торговым знаком фирмы Эббот, “100” και “DS”; περιεχόμενα των καψουλών – прозрачная жидкость.

Έκδοχα: αιθανόλη, butylhydroksytoluol, ελαϊκό οξύ, polyoxyl 35 касторового масла, νερό.

Η σύνθεση των καψουλών κελύφους: ζελατίνη, σορβιτόλη (содержит безводный сорбитол и маннитол), γλυκερόλη, Καθαρισμένο νερό, Το διοξείδιο του τιτανίου, τα τριγλυκερίδια srednecepochnye, λεκιθίνη, Μαύρο μελάνι.

84 PC. – πλαστικά μπουκάλια (1) – συσκευασίες από χαρτόνι.
84 PC. – πλαστικά μπουκάλια (4) – συσκευασίες από χαρτόνι.

Φαρμακολογική δράση

Противовирусный препарат для применения при ВИЧ-инфекции.

Το ritonavir – ингибитор аспартил-протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 для приема внутрь, Ενεργό peptidomimetik. HIV πρωτεάσης αναστολής αποτρέπει το σχίσιμο των την poliproteina σύνδεση gag-pol, που οδηγεί στο σχηματισμό των ανώριμος και ανίκανη να λοίμωξη από τον ιό. Ριτοναβίρη έχει εκλεκτική συγγένεια με proteaze HIV και δείχνει μικρή δραστηριότητα ενάντια aspartil ανθρώπινη πρωτεάσης.

Антивирусная активность ритонавира in vitro оценивалась на лимфобластных клеточных линиях и лимфоцитах для подавления репликации вируса на 50% (ΕΕ₅₀) варьировала в диапазоне от 0.0038 να 0.153 мкмоль в зависимости от используемых изолятов ВИЧ-1. При этом среднее значение ЕС₅₀ было 0.022 mmol. В МТ4 клетках показано аддитивное действие ритонавира в комбинации с зидовудином (ZDV) или диданозином (ddI) в отношении ВИЧ-1.

Исследования цитотоксичности ритонавира на ряде клеточных линий показали, что в концентрации больше 20 мкмоль ритонавир подавляет рост нормальных клеток на 50%, σημείο O. терапевтический индекс in vitro для ритонавира составляет не менее 1000.

Изоляты ВИЧ-1, резистентные к ритонавиру, были выделены in vitro. Генотипический анализ изолятов показал наличие мутаций в гене протеазы ВИЧ, которые привели к спцеифическим заменам аминокислот в кодонах 84 (изолейцин на валин), 82 (валин на фенилаланин), 71 (аланин на валин) και 46 (метионин на изолейцин). Генотипический и фенотипический анализ изолятов, полученных в клинических исследованиях (I/II фаза), φαίνεται, что мутации в гене протеазы ВИЧ проявлялись постепенно и в определенном порядке. Исходные мутации, возникшие в положениях 82 (валин на аланин/фенилаланин), 54 (изолейцин на валин), 71 (аланин на валин/треонин) και 36 (изолейцин на лейцин), в последующем сопровождались комбинациями мутаций в 5 θέσεις αμινοξέων. Έχει βρεθεί, что наличие мутации 82 αναγκαίος, но недостаточно для формирования фенотипической резистентности. Фенотипическая резистентность была определена как уменьшение чувствительности вируса в ≥5 раз по сравнению с исходным уровнем in vitro. Η κλινική σημασία των φαινοτυπικών και γενοτυπικών αλλαγών, связанных с лечением ритонавиром не установлена.

Возможность перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы исследована не полностью. Άγνωστος, как лечение ритонавиром будет влиять на активность одновременно или впоследствии назначаемых ингибиторов протеазы. Серийные изоляты ВИЧ, полученные от 6 пациентов во время лечения ритонавиром, показали in vitro уменьшение чувствительности к ритонавиру при отсутствии одновременного уменьшения чувствительности к саквинавиру по сравнению с соответствующими исходными изолятами. Однако изоляты от 2 из этих 6 пациентов демонстрировали 8-кратное уменьшение чувствительности к индинавиру in vitro. Изоляты от 2 από 5 ασθενείς, исследованных на наличие перекрестной резистентности к ампренавиру и нелфинавиру, демонстрировали уменьшение чувствительности к нелфинавиру (12-14-кратное), и ни в одном не было обнаружено уменьшения чувствительности к ампренавиру. Перекрестная резистентность между ритонавиром и ингибиторами обратной транскриптазы маловероятна, поскольку мишенями являются разные ферменты. In vitro один изолят, резистентный к зидовудину, оставался полностью чувствительным к ритонавиру.

Φαρμακοκινητική

Фармакокинетика ритонавира дозозависима: при увеличении дозы ритонавира увеличиваются значения AUC и C_{Μέγιστη} πλάσμα.

Απορρόφηση

Абсорбция препарата при приеме натощак повышается на 12%. При однократном приеме натощак капсул ритонавира в дозе 100, 200, 400, 600, 800 και 1000 mg, AUC составляла от 3.92 να 123 мкг×ч/мл соответственно, Γ_{Μέγιστη} была в пределах от 0.416 να 12.7 ug / ml. Τ_{Μέγιστη} περίπου 2 ч при приеме препарата натощак и 4 ч после приема пищи и с увеличением дозы препарата остается постоянным. Η νεφρική κάθαρση είναι <0.1 л/ч и относительно постоянен при применении разных доз. Абсолютная биодоступность ритонавира не установлена, поскольку отсутствует лекарственная форма для парентерального введения. При однократном приеме после еды капсул ритонавира в дозе 600 мг AUC составляла 121.7±53.8 мкг×ч/мл.

При многократном приеме не натощак кумуляция ритонавира несколько меньше, чем рассчитанная на основании однократной дозы, и зависит от времени лечения и дозозависимого увеличения клиренса (C1/F). Έχει βρεθεί, что концентрация ритонавира немного уменьшалась с течением времени, ίσως, из-за индукции ферментов, Ωστόσο, стабилизировалась к окончанию двух недель.

Γ_σσ в плазме крови при приеме препарата в дозе 600 mg 2 раза/сут достигается к концу 2 της εβδομάδας, όπου το C_{Μέγιστη} и остаточная концентрация в плазме (Γ_trоugh) είναι αντίστοιχα 11.2 ug / ml 3.7 ug / ml. В равновесном состоянии клиренс у пациентов, λήψη 600 mg 2 φορές / ημέρα, μέσος όρος, είναι 8.8 ± 3.2 l /.

Клинически значимой разницы AUC и C_{Μέγιστη} у мужчин и женщин не было отмечено. Статистически достоверной взаимосвязи между параметрами фармакокинетики ритонавира и массой тела не выявлено.

Διανομή

Σε Кажущийся_δ ритонавира составляет около 0.41 ±0.25 л/кг после однократной дозы 600 mg. Связывание ритонавира с белками плазмы у человека составляет около 98-99%. Ритонавир связывается как с альфа₁-кислым гликопротеидом человека, так и с альбумином сыворотки человека со сравнительно одинаковым сродством. Связывание с белками плазмы постоянно в диапазоне концентраций 1-100 ug / ml.

Μεταβολισμός

Ритонавир интенсивно метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома Р450 печени, в основном с участием изофермента CYP3A и в меньшей степени CYP2D6. У человека найдено 5 метаболитов ритонавира. Основным является окислительный метаболит изопропилтиазола (М-2), антивирусная активность которого одинакова с ритонавиром. Однако AUC метаболита М-2 составляет всего 3% от AUC самого препарата.

Αφαίρεση

Выведение ритонавира происходит, πρωτίστως, με περιττώματα – σχετικά με 86%. Τ_1/2 Το ritonavir 3-5 όχι.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές κλινικές καταστάσεις

Σε Παιδιά ηλικίας 14 χρόνια равновесный клиренс ритонавира при приеме внутрь в дозе от 250 mg / m² να 400 mg / m² 2 раза/сут был приблизительно в 1.5-1.7 φορές υψηλότερη, από ό, τι στους ενήλικες. Концентрация ритонавира в крови после приема доз от 350 mg / m² να 400 mg / m² 2 раза/сут у детей сравнима с концентрацией ритонавира у взрослых, λήψη 600 mg (σχετικά με 330 mg / m²) 2 φορές / ημέρα.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς фармакокинетика ритонавира при применении в дозе 100 мг в сочетании с лопинавиром или в более высоких дозах, но без ингибиторов протеазы не отличается у пациентов в возрасте 50-70 лет и у пациентов более молодого возраста.

В настоящее время отсутствуют данные о фармакокинетике ритонавира при применении у ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Αλλά, поскольку ритонавир активно связывается с белком, απίθανος, что он будет в значительной степени выводиться при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Σε пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени Δεν απαιτείται δόση διόρθωση, поскольку действие ритонавира в дозе 400 κατά την παραλαβή mg 2 раза/сут соответствовало таковому действию у пациентов контрольной группы в дозе 500 mg 2 φορές / ημέρα. Достаточных данных о применении ритонавира у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени нет. Печеночная недостаточность легкой или средней степени не оказывает влияния на связывание ритонавира с белками плазмы крови.

Μαρτυρία

— в составе комбинированной терапии ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 3 χρόνια.

Δοσολογικό σχήμα

Το φάρμακο, που λαμβάνεται από το στόμα κατά τη διάρκεια ενός γεύματος.

Σε Ενήλικας Η συνιστώμενη δόση είναι 600 mg (6 καλύμματα.) 2 φορές / ημέρα. Постепенное увеличение дозы Норвира в начальный период лечения может способствовать улучшению переносимости препарата.

Начальная доза составляет не менее 300 mg 2 раза/сут в течение первых 3-х дней, далее дозу увеличивают на 100 mg 2 φορές / ημέρα για 600 mg 2 раза/сут в течение периода времени, не превышающего 2-х недель. Не следует продолжать лечение ритонавиром в дозе 300 mg 2 раза/сут более 3 ημέρα.

Следует информировать пациента о наиболее частых побочных реакциях (желудочно-кишечные расстройства средней и тяжелой степени, παραισθησία), которые могут уменьшаться в процессе лечения.

Комбинированные схемы лечения с двумя ингибиторами протеазы ВИЧ

Клинический опыт двойной терапии, предусматривающий применение терапевтических доз ритонавира в комбинации с другим ингибитором протеазы, περιορισμένος. При планировании двойной терапии с применением ритонавира следует принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие и данные по безопасности применяемых лекарственных средств. Следует предусматривать применение комбинации двух ингибиторов протеазы с наименьшей перекрестной устойчивостью.

При одновременном применении ритонавира с саквинавиром следует провести тщательное титрование дозы, при этом начальная доза ритонавира составляет 300 mg 2 φορές / ημέρα.

При одновременном применении ритонавира с индинавиром также следует провести тщательное титрование дозы, начиная лечение с дозы ритонавира 200 mg 2 φορές / ημέρα, постепенно увеличивая ее в течение 2-х недель на 100 mg 2 φορές / ημέρα για 400 mg 2 φορές / ημέρα.

Σε μεγαλύτερα παιδιά 3 χρόνια следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Η συνιστώμενη δόση είναι 350-400 mg / m² 2 раза/сут и не должна превышать 600 mg / m² 2 φορές / ημέρα. Η αρχική δόση είναι 250 mg / m², далее дозу увеличивают на 50 mg / m² 2 φορές / ημέρα σε διαστήματα 2-3 ημέρα.

Если пациенты не переносят максимальную суточную дозу из-за побочного действия, назначают максимально переносимую дозу ритонавира в комбинации с другими противовирусными лекарственными средствами.

Η επιφάνεια του σώματος (BSA) рассчитывается по формуле: BSA (m²)=корень квадратный из (рост в см×масса тела в кг)/3600.

Безопасность и эффективность ритонавира у παιδιά κάτω των 3 χρόνια δεν έχει εγκατασταθεί.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς Δεν απαιτείται δόση διόρθωση.

Παρενέργεια

Наиболее часто у Ενήλικας пациентов наблюдались астения, γαστρεντερικό (ναυτία, διάρροια, έμετος, ανορεξία, κοιλιακό άλγος, διαταραχή γεύσης) и неврологические расстройства, включая околоротовые и периферические парестезии.

Παρενέργειες, наблюдавшиеся более, από 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Από το κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα: ανησυχία, αϋπνία, ζάλη, πονοκέφαλος, υπεραισθησία, παραισθησία, υπνηλία.

Το αναπνευστικό σύστημα: αυξημένος βήχας, φαρυγγίτιδα.

Από το πεπτικό σύστημα: ξηροστομία, δυσπεψία, ρέψιμο, φούσκωμα, изъязвления полости рта.

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: μυαλγία.

Μεταβολισμός: υπερλιπιδαιμία, απώλεια βάρους.

Δερματολογικές αντιδράσεις: κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα, φαγούρα, εξάνθημα, Εφίδρωση.

Άλλα: πυρετός, πόνος, εξασθένιση.

Παρενέργειες, наблюдавшиеся менее, από 2% пациентов при проведении клинических исследований II-III фазы, связь которых с приемом ритонавира возможна или не установлена:

Από το κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα: διαταραχή του ύπνου, αμνησία, afazija, αταξία, σπασμοί, dystaxia, νευραλγία, периферическая и сенсорная невропатия, παράλυση, αγευσία, τρόμος, παραβίαση των οπτικών πεδίων, παραβίαση της όσφρησης, ανησυχία, σύγχυση, κατάθλιψη, συναισθηματική αστάθεια, ευφορία, ψευδαισθήσεις, νευρικότητα, личностные расстройства, аномалии мышления.

Καρδιαγγειακό σύστημα: αίσθημα παλμών, κατάρρευση, gemorragii, υπόταση, ημικρανία, периферические сосудистые нарушения, ορθοστατική υπόταση, ταχυκαρδία, έμφραγμα μυοκαρδίου, πόνος στο στήθος.

Το αναπνευστικό σύστημα: βρογχόσπασμος, δύσπνοια, ρινορραγίες, Ikotech, gipoventilyatsiya, διάμεση πνευμονία, поражения легких, ρινίτιδα.

Από το πεπτικό σύστημα: παραβιάσεις της καρέκλας, διάρροια με αίμα, χειλίτιδα, κολίτιδα, δυσκοιλιότητα, δυσφαγία, οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα, γαστρεντερίτιδα, γαστρεντερικές διαταραχές, γαστρεντερική αιμορραγία, ουλίτιδα, ειλεΐτις, καντιντίαση του στοματικού βλεννογόνου, παγκρεατίτιδα, периодонтальные абсцессы, τεινεσμός, δίψα, kholangit, ηπατίτιδα, gepatomegaliya, συκώτι, ηπατική ανεπάρκεια.

Από το ουροποιητικό σύστημα: dizurija, αιματουρία, πέτρες στα νεφρά, πόνος στα νεφρά, νυκτουρία, πολυουρία, πυελονεφρίτιδα, uretrit, αυξημένη ούρηση, κατακράτηση ούρων, ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ.

Από τις αισθήσεις: προβλήματα όρασης, амблиопия/неясное зрение, .Aloe, διπλωπία, πονόματος, ιρίτιδα, φωτοφοβία, ραγοειδίτιδα, патологические изменения на электроокулограмме, электроретинограмме; ωταλγία, ακοής διαταραχή, повышенное образование ушной серы, θορύβου στα αυτιά, ζάλη.

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: αρθραλγία, αρθροπάθειας, οσφυαλγία, суставные нарушения, μυϊκοί σπασμοί (σπασμοί), μυϊκή αδυναμία, μυοσίτιδα, πόνος στο λαιμό, στραβολαίμιασμα, судорожные подергивания (τικ), διαταραχή στο βάδισμα.

Από την πλευρά του ενδοκρινικού συστήματος: διαβήτης.

Αναπαραγωγικού συστήματος: ανικανότητα, μειωμένη λίμπιντο.

Από το αιμοποιητικό σύστημα: αναιμία, εκχύμωση, λευκοπενία, λεμφαδενοπάθεια, Λεμφοκυττάρωση, θρομβοπενία.

Μεταβολισμός: Beri, kaxeksija, degidratatsiya, πρήξιμο, γλυκοζουρία, ποδάγρα, υπερχοληστερολαιμία, περιφερικό οίδημα, перераспределение/накопление жира в тканях.

Δερματολογικές αντιδράσεις: ακμή, δερματίτιδα εξ επαφής, ξηροδερμίας, έκζεμα, πρήξιμο του προσώπου, θυλακίτιδα, μολυσματική τέρμινθος, φωτοευαισθησία, ψωρίαση, σμηγματόρροια, κνίδωση, κηλιδοβλατιδώδες εξάνθημα.

Άλλα: αλλεργικές αντιδράσεις, πόνος στο στήθος, ρίγη, γριππώδη συμπτώματα, αδιαθεσία, gipotermiя.

Παρενέργειες, зарегистрированные при маркетинговом опыте применения ритонавира:

Από το κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα: σπασμοί, связь которых с приемом ритонавира не установлена.

Καρδιαγγειακό σύστημα: έμφραγμα μυοκαρδίου.

Αναπαραγωγικού συστήματος: menorragija.

Μεταβολισμός: degidratatsiya, обычно связанная с желудочно-кишечными расстройствами (иногда сопровождалась артериальной гипотензией, обмороком или почечной недостаточностью).

Από τις εργαστηριακές παραμέτρους: повышение/понижение содержания глюкозы (<1%), νάτριο, Κάλιο, xloridov, общего кальция, Μαγνήσιο; αυξημένη κρεατινίνη (<1%), неорганического фосфора (<1%), Ουρικό οξύ (2%), της ολικής χολερυθρίνης (1%), ΑΛΚΑΛΙΚΗ φωσφαταση (1%), ΠΡΑΞΗ (4%), GOLD (6%), LDH (<1%), τριγλυκερίδια (7%), GGT (12%), αμυλάση (2%), CPK (8%); ο αριθμός των λευκοκυττάρων (1-16%), числа нейтрофилов (1-3%), числа эозинофилов (2%), χρόνου προθρομβίνης (1%), ΑΡΤΤ (<1%), уменьшение содержания гемоглобина (3%), gematokrita (8%), Λευκωματίνη (<1%), του αριθμού των αιμοπεταλίων (<1%).

Характер наблюдаемых побочных явлений у παιδιά был сходным с таковым у взрослых пациентов. Εμετός, диарея и кожная сыпь/аллергия были единственными связанными с приемом препарата побочными явлениями средней и тяжелой степени, наблюдаемыми более, από 2% παιδιά, принимавших ритонавир.

Следующие изменения лабораторных показателей 3-4 степени наблюдались более, από 3% παιδιά, получавших лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы: ουδετεροπενία (9%), Αυξημένη αμυλάση (7%), θρομβοπενία (5%), αναιμία (4%) и повышение ACT(3%).

Αντενδείξεις

- Σοβαρή βαθμού νεφρική ανεπάρκεια;

— одновременное применение альфузозина, αμιοδαρόνη, astemizola, bepridila, σισαπρίδη, digidroэrgotamina, эргометрина, метилэргометрина, эрготамина, энкаинида, flekainida, κλοζαπίνη, pimozida, propafenone, xinidina, Τερφεναδίνη, midazolama, triazolama, vorikonazola, σιμβαστατίνη, lovastatina, ριφαμπουτίνη, петидина, Πιροξικάμη, декстропропоксифена, фузидовой кислоты, дикалия клоразепата, эстазолама, diazepama, флуразепама, бупропиона, препаратов зверобоя продырявленного;

- Παιδιά ηλικίας μέχρι 3 χρόνια;

— повышенная чувствительность к ритонавиру и/или компонентам препарата.

ΑΠΟ προσοχή следует применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени, ηπατίτιδα, другими сопутствующими заболеваниями печени, при повышении активности печеночных ферментов.

Одновременное применение ритонавира с некоторыми антигистаминными, седативными, υπνωτικά, антиаритмическими препаратами может привести к потенциально тяжелым и/или угрожающим жизни побочным эффектам вследствие возможного влияния ритонавира на метаболизм лекарственных препаратов в печени.

Κύηση και γαλουχία

В настоящее время отсутствуют адекватные данные по применению ритонавира у беременных женщин.

Η χρήση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι δυνατή μόνο σε περίπτωση, όταν η προβλεπόμενη οφέλη για τη μητέρα υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο.

ВИЧ-инфицированным женщинам не следует кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции.

Προσοχή

Прием ритонавира сопровождается изменением уровня триглицеридов, χοληστερίνη, GOLD, ΠΡΑΞΗ, GGT, КФК и мочевой кислоты. Соответствующие лабораторные тесты следует проводить до начала терапии ритонавиром и повторять с периодическим интервалом во время нее или при наличии клинических признаков или симптомов, возникающих во время лечения.

Лечение ритонавиром в виде монотерапии или в комбинации с саквинавиром приводит к значительному увеличению концентрации триглицеридов и общего холестерина. Определение триглицеридов и холестерина следует проводить перед началом лечения ритонавиром и с периодическими интервалами во время него, должна быть назначена соответствующая терапия в случае нарушения этих показателей.

У пациентов с гемофилией типа А или В, получающих лечение ингибиторами протеазы, отмечались случаи усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартроза. Некоторым пациентам был назначен дополнительный фактор VIII. Περισσότερο, чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено. Хотя причинная связь установлена, άγνωστος μηχανισμός αλληλεπίδρασης.

Ασθενείς, получающих АРВТ, наблюдается перераспределение/накопление жира в теле с отложением его в области спины и шеи (“горб буйвола”), μείωση λίπους στο πρόσωπο και άκρα, увеличением грудных желез и “кушингоидной” Εμφάνιση.

Синдром восстановления иммунной системы был описан у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную АРВТ, включающую ритонавир. Во время начальной фазы АРВТ у пациентов могут обостряться ранее бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (συμπ. вызванные Micobacterium Avium, Ο κυτταρομεγαλοϊός, πνευμονία, вызванная Pneumocystis carinii, φυματίωση), которые могут потребовать дальнейшего наблюдения и лечения.

Были описаны аллергические реакции, включающие крапивницу, слабые кожные высыпания, бронхоспазм и ангионевротический отек. Имеются также сообщения о редких случаях анафилаксии и синдрома Стивенса-Джонсона.

Ασθενείς, принимающих ритонавир в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, встречается 5-кратное повышение печеночных трансаминаз, клинические проявления гепатита и желтуха. Риск повышения трансаминаз наблюдается у пациентов, имеющих гепатит В или С. Поэтому пациентам с заболеваниями печени, изменением печеночных ферментов или гепатитом, следует назначать ритонавир с осторожностью.

Имеются сообщения о нарушении функции печени, причем в нескольких случаях с летальным исходом. Αργότερο, συνήθως, παρατηρείται σε ασθενείς, принимающих большое количество сопутствующих препаратов и/или имеющих позднюю стадию СПИД. Наличия определенной причинной взаимосвязи с приемом ритонавира не было установлено.

Μερικοί ασθενείς, получающих терапию ритонавиром, наблюдался панкреатит с гипертриглицеридемией. Сообщается о случаях с летальным исходом. У пациентов на поздней стадии СПИД риск повышения триглицеридов и панкреатита возрастает. Панкреатит следует заподозрить при наличии характерных клинических симптомов (ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος) или изменения лабораторных показателей (συμπ. повышенные уровня липазы или амилазы в сыворотке). Ασθενείς, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, должны быть обследованы, και, если установлен диагноз панкреатита, терапия ритонавиром должна быть прекращена.

Сообщалось о впервые возникшем сахарном диабете, утяжелении имеющегося сахарного диабета и гипергликемии у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам для лечения этих состояний требовалось назначение или коррекция дозы инсулина или гипогликемических препаратов для приема внутрь. Σε μερικές περιπτώσεις αναπτύσσεται διαβητική κετοξέωση. Иногда гипергликемия сохранялась и после отмены ингибиторов протеазы. Причинная взаимосвязь между этими явлениями и терапией ингибиторами протеазы не была установлена.

Συστηματικάκορτικοστεροειδή, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников, были описаны при одновременном назначении ритонавира с ингаляционным или интраназальным флутиказоном пропионатом. Развитие похожих симптомов при совместном использовании ритонавира с другими ингаляционными ГКС, οποία μεταβολίζονται παρόμοια με flutikazonom (ʙudezonid) δεν μπορεί να διαγραφεί. Следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении ритонавира и любого из вышеупомянутых ингаляционных или интраназальных ГКС.

Метаболизм ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (σιμβαστατίνη, lovastatina) значительно зависит от метаболизма изофермента CYP3A, таким образом одновременное применение ритонавира с симвастатином или ловастатином не рекомендуется из-за повышенного риска миопатии, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Необходимо также соблюдать осторожность и уменьшать дозировки при одновременном назначении аторвастатина, который метаболизируется изоферментом CYP3A4 в меньшей степени. Πότε, если пациенту показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется использовать правастатин или флувастатин.

Основываясь на результатах исследования лекарственного взаимодействия с кетоконазолом, другим мощным ингибитором CYP3A4, и альфузозином, παρουσία ριτοναβίρη (600 mg 2 φορές / ημέρα), следует ожидать значительного увеличения воздействия альфузозина. Поэтому альфузозин не следует назначать вместе с ритонавиром.

Αναφέρθηκαν, что применение типранавира в сочетании с ритонавиром в дозе 200 мг сопровождалось развитием гепатита с клиническими проявлениями и печеночной декомпенсации с летальными исходами в нескольких случаях. Особую осторожность необходимо проявлять в отношении пациентов с сопутствующим хроническим гепатитом В или С, поскольку риск гепатотоксического действия этих препаратов у них повышен.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация в плазме дикалия клоразепата, diazepama, эстазолама, флуразепама, midazolama και triazolama, поэтому возрастает риск чрезмерного седативного действия и угнетения дыхания.

Χρήση στην Παιδιατρική

Σε μεγαλύτερα παιδιά 3 χρόνια следует применять ритонавир в комбинации с другими антивирусными препаратами.

Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και των μηχανισμών διαχείρισης

Ритонавир специально не испытывался в отношении его возможного влияния на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Поскольку сонливость и головокружение являются известными нежелательными эффектами ритонавира, это следует принимать во внимание при вождении автомобиля и работе с механизмами.

Υπερβολική δόση

Наблюдения острой передозировки у человека ограничены.

Συμπτώματα: ο ασθενής, принимавшего 1500 мг/сут ритонавира в течение двух дней, наблюдались парестезии, прекратившиеся с уменьшением дозы препарата. В другом случае сообщалось о развитии почечной недостаточности, сопровождавшейся эозинофилией.

Θεραπεία: заключается в проведении поддерживающих мероприятий, включая наблюдение за жизненно важными показателями и состоянием пациента. Рекомендуется промывание желудка через зонд и введение активированного угля. Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Поскольку ритонавир интенсивно метаболизируется печенью и в значительной степени связывается с белками плазмы крови, для удаления большого количества препарата диализ будет неэффективен.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Προετοιμασίες, являющиеся индукторами CYP3A: φαινοβαρβιτάλη, Η καρβαμαζεπίνη, Δεξαμεθαζόνη, φαινυτοΐνη, рифампицин и рифабутин, приводят к повышению клиренса ритонавира, вследствие чего уменьшается его концентрация в плазме крови.

Рифампицин приводит к снижению AUC и C_{Μέγιστη} Το ritonavir, в то время как кларитромицин и флуконазол повышают значения указанных параметров, а диданозин и зидовудин не влияют на них. Флуоксетин повышает AUC ритонавира, но на его C_{Μέγιστη} влияния не оказывает.

При курении табака AUC ритонавира уменьшается на 18%.

Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоферментам системы цитохрома Р450, которые можно расположить по степени убывания в ряду: CYP3A4>СYP2D6>СYP2C9>СYP2C19>>СYP2A6, СYP1А2, СYP2E1.

Βεβαιωμένα, что ритонавир может увеличивать активность глюкуронозилтрансферазы, что может потребовать увеличения дозировки препаратов, биотрансформирующихся под действием этого фермента, вследствие снижения их эффективности при одновременном применении.

Имеются сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и нервной системы при одновременном назначении ритонавира с дизопирамидом, meksiletinom, νεφαζοδόνη, φλουοξετίνη.

Статистически значимо понижается C_{Μέγιστη} alprazolama (16%) и его седативный эффект при одновременном применении с ритонавиром. Могут наблюдаться также незначительные психомоторные нарушения.

При одновременном применении с ритонавиром повышается концентрация ампренавира.

Буспирон в первую очередь метаболизируется CYP3A4, поэтому его концентрация может значительно повышаться, вследствие чего рекомендуется снижение дозы буспирона при одновременном применении с ритонавиром.

Метаболизм значительно ингибируется, вследствие чего C_{Μέγιστη} η κλαριθρομυκίνη αυξάνεται κατά 31%, Γ_ελάχ – επί 182% και AUC του 77%. Практически полностью подавляется образование 14-гидроксикларитромицина (основной метаболит кларитромицина). Из-за большого терапевтического диапазона действия кларитромицина нет необходимости снижения его дозы у пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с почечной недостаточностью следует скорректировать дозу: στο CC 30-60 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 50%, στο CC<30 мл/мин дозу кларитромицина следует уменьшить на 75%. Дозы кларитромицина >1 г/сут не следует назначать в сочетании с ритонавиром.

Δελαβιρδίνη – ингибитор CYP3A4-метаболизируемых препаратов. Увеличивает равновесные C_{Μέγιστη} и AUC ритонавира на 50% και 75% αντίστοιχα, вследствие чего требуется снижение дозы ритонавира. В свою очередь ритонавир не оказывает воздействия на фармакокинетику делавирдина.

Ритонавир увеличивает на 145% AUC дезипрамина, поэтому следует предусмотреть снижение дозы дезипрамина для пациентов, принимающих его в сочетании с ритонавиром.

Ритонавир понижает равновесные C_{Μέγιστη} и AUC диданозина на 16% και 13% αντίστοιχα. Во избежание несовместимости рекомендуется применять препараты с интервалом не менее, από 2.5 όχι.

Одновременное применение ритонавира (300 mg κάθε 12 όχι) и дигоксина приводит к значительному повышению уровня дигоксина. Προσοχή πρέπει να δίνεται, осуществляя адекватный мониторинг уровня дигоксина в плазме.

В капсулах с ритонавиром содержится 12% αιθανόλη, поэтому следует избегать комбинации ритонавира с дисульфирамом или препаратами, обладающими подобным дисульфираму действием, π.χ., μετρονιδαζόλη.

При одновременном применении с ритонавиром равновесная AUC эфавиренза увеличивалась на 21%. В связи с этим на 17% увеличивалась AUC ритонавира.

Одновременное применение ритонавира и флутиказона пропионата приводит к увеличению концентрации флутиказона пропионата.

Αναμενόμενη, что применение ритонавира в сочетании с фузидовой кислотой увеличивает концентрацию как фузидовой кислоты, так и ритонавира в плазме.

Не следует принимать зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) в комбинации с ритонавиром, поскольку концентрация ритонавира в плазме понижается вследствие индукции CYP3A4. В результате чего понижается терапевтическая эффективность и развивается устойчивость к ритонавиру.

Ритонавир ингибирует метаболизм индинавира, протекающий с участием CYP3A, и приводит к увеличению концентрации индинавира в плазме. Риск нефролитиаза может увеличиваться при сочетании ритонавира с индинавиром в дозах, равных или превышающих 800 mg 2 φορές / ημέρα. Необходимо поддержание адекватной гидратации пациентов и проведение контроля за их состоянием.

Одновременное применение ритонавира с кетоконазолом (200 mg / ημέρα) выражалось в заметном подъеме уровней кетоконазола в плазме: μέση AUC_0-24 увеличивалась на 244% και Γ_{Μέγιστη} – επί 55%. Μέσος όρος T_1/2 кетоконазола увеличивался с 2.7 να 13.2 όχι. Средние значения AUC_0-24 και Γ_{Μέγιστη} ритонавира увеличивались на 18% και 10% αντίστοιχα. Дозы ритонавира не нуждаются в корректировке при одновременном приеме с кетоконазолом, в то время как дозы кетоконазола ≥200 мг/сут не следует применять в сочетании с ритонавиром. Рекомендуется снижать дозы кетоконазола.

Одновременное применение ритонавира с метадоном вызывало снижение концентрации метадона. Может потребоваться увеличение дозы метадона.

Взаимодействие между ритонавиром и нелфинавиром, πιθανώς, происходит как с ингибированием, так и с индукцией изоферментов системы цитохрома Р450. Одновременно со значительным увеличением концентрации М8 (основного активного метаболита нелфинавира), концентрация самого нелфинавира увеличивается в меньшей степени.

Одновременное применение ритонавира с комбинированными формами этинилэстрадиола (для приема внутрь или в форме пластыря) выражалось в снижении средней AUC этинилэстрадиола на 32%, μετα Χριστον_{Μέγιστη} – επί 40%. Следует увеличить дозы контрацептива, содержащего этинилэстрадиол, или использовать альтернативные методы контрацепции.

Одновременное применение рифабутина с ритонавиром приводит к многократному (από 4 να 35 ώρα) увеличению AUC рифабутина и его активного метаболита 25-О-дезацетил рифабутина соответственно, что имеет клиническое значение. Рекомендуется снижение дозы рифабутина, τουλάχιστον, επί 3/4 от обычной суточной дозы 300 mg (δηλαδή. 150 mg την ημέρα ή 3 φορές την εβδομάδα). При необходимости рекомендуется дальнейшее уменьшение дозы.

Данные исследований фармакокинетики у пациентов указывают на то, что одновременное применение саквинавира с ритонавиром вызывает многократное увеличение концентрации саквинавира в крови (AUC, 17-кратное увеличение). Длительная комбинированная терапия в дозах >400 mg 2 раза/сут каждого препарата сопровождалась увеличением частоты побочных реакций. Не следует назначать саквинавир и ритонавир вместе с рифампицином из-за риска тяжелого гепатотоксического действия, проявляющегося повышением уровня печеночных трансаминаз.

Рекомендуется с осторожностью использовать сильденафил пациентам, принимающим ритонавир. Прием сильденафила в комбинации с ритонавиром вызывает значительное (11-кратное) увеличение AUC сильденафила в плазме, в связи с чем повышается риск развития побочных реакций, ассоциированных с сильденафилом (συμπ. υπόταση, λιποθυμία, προβλήματα όρασης, παρατεταμένη στύση).

Тадалафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, σε μικρές δόσεις – δεν >10 mg κάθε 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Варденафил в комбинации с ритонавиром следует применять с осторожностью, σε μικρές δόσεις – δεν >2.5 mg κάθε 72 ч с усиленным наблюдением за развитием нежелательных явлений.

Одновременное применение ритонавира с комбинацией сульфаметоксазол/триметоприм вызывало 20% снижение AUC сульфаметоксазола и 20% увеличение AUC триметоприма. Коррекции дозировки сульфаметоксазола/триметоприма во время терапии ритонавиром обычно не требуется.

Может потребоваться увеличение дозы теофиллина, поскольку применение в комбинации с ритонавиром вызывало снижение AUC теофиллина на 43%.

Одновременное применение ритонавира и тразодона может увеличивать концентрацию тразодона. Наблюдались такие нежелательные явления, ναυτία, ζάλη, артериальная гипотензия и обморок. Следует соблюдать осторожность при назначении тразодона в комбинации с ритонавиром: может потребоваться уменьшение дозы тразодона.

Одновременное применение ритонавира по 400 mg κάθε 12 ч уменьшает AUC вориконазола в равновесном состоянии в среднем на 82%. Совместное назначение этих препаратов не рекомендуется.

Концентрация варфарина может меняться при одновременном применении вместе с ритонавиром. Рекомендуется контролировать показатели свертываемости крови.

При одновременом применении ритонавир снижал C_{Μέγιστη} и AUC зидовудина примерно на 27% και 25% αντίστοιχα. Однако изменения дозы зидовудина при применении с ритонавиром не требуется.

Ритонавир приводит к значительному увеличению AUC (≥ 3 φορές) следующих препаратов: алфетанил, Η αμιοδαρόνη, ατορβαστατίνη, βρωμοκριπτίνη, βουσπιρόνη, βεραπαμίλη, Δεξαμεθαζόνη, διλτιαζέμη, indinavir, израдипин, ιτρακοναζόλη, Η καρβαμαζεπίνη, κετοκοναζόλη, lidokain, λοβαστατίνη, λοραταδίνη, mikonazol, nefazodon, nikardipin, nimodipine, нисолдипин, нитрендипин, νιφεδιπίνη, ριφαμπουτίνη, σακουιναβίρη, σερτραλίνη, σιμβαστατίνη, σιρόλιμους, tacrolimus, Tamoxifen, фелодипин, Η φαιντανύλη, προπιονική φλουτικαζόνη, фузидовая кислота, κινόνες, κυκλοσπορίνη, Ερυθρομυκίνη.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению AUC (σε 1.5-3 φορές) παρασκευάσματα: Η αμιτριπτυλίνη, Η βουπροπιόνη, βενλαφαξίνη, vynblastyn, vynkrystyn, αλοπεριδόλη, гидрокодон, ντεσιπραμίνη, дексфенфлурамин, διαζεπάμη, δισοπυραμίδη, дронабинол, золпидем, ιμιπραμίνη, κλαριθρομυκίνη, κλομιπραμίνη, Κλοναζεπάμη, дикалия клоразепат, maprotylyn, μεξιλετίνη, μεθαμφεταμίνη, μετοπρολόλη, nortryptylyn, οξυκωδόνη, ονδανσετρόνη, πακλιταξέλη, παροξετίνη, пенбутолол, перфеназин, πινδολόλης, πρεδνιζολόνη, δεξτροπροποξυφαίνη, ρισπεριδόνη, tioridazin, тразодон, τραμαδόλη, trymypramyn, φλουοξετίνη, флуразепам, χλωροπρομαζίνη, эстазолам, ετοποσίδη, этосуксимид.

Ритонавир приводит к умеренному увеличению или уменьшению AUC препаратов: глибурид, глимеприд, γλιπιζιδίου, δικλοφενάκη, Η ιβουπροφαίνη, Ινδομεθακίνη, ιφοσφαμίντ, λανσοπραζόλη, lozartan, ομεπραζόλη, πιροξικάμη, προγουανίλης, προπρανολόλη, tolbutamid, flurbyprofen, κυκλοφωσφαμίδη.

При одновременном применении с ритонавиром возможно уменьшение AUC препаратов: атовахон, гидроморфон, дивалпрекс, дифеноксилат, Κετοπροφένη, кеторолак, klozapyn, κλοφιμπράτη, κωδεΐνη, λαμοτριγίνη, λοπεραμιδίου, Lorazepam, πεθιδίνη, μεθαδόνη, μετοκλοπραμίδη, μορφίνη, ναπροξένη, οξαζεπάμη, Η προποφόλη, темазепам, θεοφυλλίνη, φαινυτοΐνη, ethinylestradiol.

Προϋποθέσεις της προσφοράς των φαρμακείων

Το φάρμακο διατίθεται βάσει της συνταγής.

Όροι και προϋποθέσεις

Το φάρμακο πρέπει να φυλάσσεται μακριά από παιδιά, σε θερμοκρασία 2 ° C έως 8 ° C; Μην καταψύχετε. Διάρκεια ζωής – 2 έτος.

Открытый флакон может храниться без холодильника при температуре не выше 25°С в течение 30 ημέρα.