NOKSAFIL

Δραστικό υλικό: Η ποζακοναζόλη
Όταν ATH: J02AC04
CCF: Αντιμυκητιασικό παράγοντα
ICD-10 κωδικοί (μαρτυρία): B37.0, B37.1, B37.2, Β37.3, Β37.4, Β37.6, Β37.7, B37.8, Β38, B43, Β44, Β45, B46, B47
Όταν ΚΠΣ: 08.01.01
Κατασκευαστής: SCHERING-PLOUGH S.A. (Γαλλία)

Φαρμακοτεχνική μορφή, Η μορφή

Πόσιμο εναιώρημα λευκό; допускается наличие полупрозрачных или непрозрачных полутвердых частиц белого цвета.

Έκδοχα: πολυσορβικό 80, σιμεθικόνη, Βενζοϊκό νάτριο, κιτρικό νάτριο διένυδρο, μονοένυδρο κιτρικό οξύ, γλυκερόλη, κόμμι ξανθάνης, Δεξτρόζη υγρό, Το διοξείδιο του τιτανίου, κεράσι γεύση (#13174), Καθαρισμένο νερό.

105 ml – φιαλίδια από σκούρο γυαλί (1) Ολοκληρώστε με ναρκωτικά κουτάλι – συσκευασίες από χαρτόνι.

Φαρμακολογική δράση

Αντιμυκητιασικό παράγοντα. Позаконазол ингибирует фермент ланостерол 14α-деметилазу (СYP51), который катализирует важный этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов. Вследствие этого позаконазол отличается широким спектром противогрибкового действия. Активен против возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, συμπεριλαμβανομένων στελεχών, резистентные к другим противогрибковым препаратам.

Позаконазол активен в отношении грибов рода Candida (συμπ. штаммов Candida albicans, резистентных к флуконазолу, итраконазолу и вориконазолу, Candida glabrata и Candida kruseiy, резистентных или менее чувствительных к флуконазолу, Candida lusitaniae, резистентных или менее чувствительных к амфотерицину В), Aspergillus spp. (συμπ. изолятов Aspergillus spp., резистентных к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В). Η ποζακοναζόλη, в отличие от других азольных противогрибковых препаратов, активен в отношении возбудителей зигомикоза (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.).

В экспериментах in vitro и в клинических исследованиях позаконазол продемонстрировал активность против следующих микроорганизмов: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ustus, Aspergillus ochraceus), Candida spp. (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis), Neoformans cryptococcus, Ανελέητοι κοκκιδιοειδείς, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В экспериментах in vitro позаконазол продемонстрировал активность также против следующих микроорганизмов: Candida spp. (Candida του Δουβλίνου, Candida famata, Candida guiltiermondii, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida rugosa, Candida tropicalis, Candida zeylanoides, Λευκό αόρατο, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowiali polytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Π brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, που προκαλούνται από αυτούς τους μικροοργανισμούς, δεν έχει μελετηθεί.

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Candida albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1х10-8 до 1×10-9. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным противогрибковым препаратам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Продолжительность абсорбции позаконазола составляет, μέσος όρος, από 3 να 5 όχι. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 mg. При использовании позаконазола в дозах более 800 мг/ увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. Разделение приема суточной дозы позаконазола (με 400 mg 2) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 mg.

По сравнению с приемом натощак, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 g λίπους) увеличивается примерно в 2.6 φορές, а при приеме с жирной пищей (σχετικά με 50 g λίπους) – σε 4 φορές.

Διανομή

Позаконазол отличается большим Vd (1114 l), что свидетельствует о распространенном проникновении препарата в ткани. Περισσότερο 98% препарата связывается с белками, преимущественно с альбумином плазмы крови.

Η κατάσταση ισορροπίας επιτυγχάνεται μετά 7-10 дней многократного применения препарата.

Μεταβολισμός

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, απίθανος, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов P450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные конъюгаты позаконазола и небольшая доля окисленных (через P450) μεταβολίτες.

Αφαίρεση

Выведение метаболитов через почки и через кишечник составляет примерно 17% της χορηγούμενης δόσης.

Позаконазол медленно выводится из организма, средний T1/2 составляет 35 όχι (από 20 να 66 όχι), και η συνολική κάθαρση – 32 l /. Препарат выводится преимущественно через кишечник (77%), при этом основная часть (66%) приходится на активное вещество. Почечный клиренс составляет незначительную часть элиминации – σχετικά με 14% (активное вещество составляет менее 0.2%).

Φαρμακοκινητική σε ειδικές κλινικές καταστάσεις

После применения позаконазола в суточной дозе 800 mg, разделенной на несколько приемов, концентрация препарата в плазме у больных в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 χρόνια (μέσος όρος, 776 ng / ml 817 ng / ml, αντίστοιχα). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

У пожилых людей (αρχαιότερος 65 χρόνια) отмечено увеличение Cmax на 26% και AUC του 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 χρόνια. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому корректировки дозы в зависимости от возраста не требуется.

Фармакокинетика позаконазола у мужчин и женщин не различается. Нет необходимости в изменении дозы препарата в зависимости от пола.

Отмечено небольшое (επί 16%) снижение AUC и Cmax позаконазола у лиц негроидной расы. Корректировки дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

При однократном применении позаконазола почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (n = 18, CC >20 мл/мин/1.73 м2) не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы у этой категории пациентов не требуется. Οι ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (n = 6, CC<20 мл/мин/1.73 м2) AUC позаконазола сильно варьировала (συντελεστής διακύμανσης 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (συντελεστής διακύμανσης <40%). Αλλά, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, απίθανος, что почечная недостаточность тяжелой степени влияет на фармакокинетику препарата, поэтому корректировки дозы не требуется и в этом случае.

У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T1/2 (26.6 όχι, 35.3 και h 46.1 όχι – для легкой, умеренной и тяжелой степени печеночной недостаточности по Чайлд-Пью соответственно), σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία (22.1 όχι). Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по корректировке дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Показания к применению препарата НОКСАФИЛ

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций, π.χ., у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии, а также у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносупрессоров.

Лечение инвазивных грибковых инфекций:

— инвазивный кандидоз или кандидоз пищевода, рефрактерные к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств;

-Διηθητική Ασπεργίλλωση, рефрактерный к амфотерицину В или итраконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств;

— зигомикоз (мукормикоз), kryptokokkoz, рефрактерные к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при их непереносимости;

— фузариоз, рефрактерный к амфотерицину В, или при его непереносимости;

— хромомикоз и мицетома, рефрактерные к итраконазолу, или при его непереносимости;

— кокцидиоидоз, рефрактерный к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств.

Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 ημέρα (при кандидемии – κατά την διάρκεια 3 ημέρα, при кандидозе пищевода – κατά την διάρκεια 14 ημέρα, при других формах инвазивного кандидоза – 7 ημέρα).

Лечение орофарингеального кандидоза – терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Δοσολογικό σχήμα

Препарат следует принимать внутрь во время еды. Ασθενείς, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения всасывания позаконазола должны принимать препарат одновременно с приемом жидких пищевых добавок. Перед употреблением суспензию необходимо тщательно взболтать.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций препарат назначают по 200 mg (5 ml) 3 Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение Ноксафилом следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мл.

Для лечения инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных к другим противогрибковым лекарственным средствам, или при непереносимости других противогрибковых лекарственных средств назначают по 400 mg (10 ml) 2 Ασθενείς, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, рекомендуется принимать Ноксафил по 200 mg (5 ml) 4 Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Для лечения орофарингеального кандидоза назначают по 200 mg (5 ml) 1 ώρα / – в первый день лечения (вводная доза), τότε 100 mg (2.5 ml) 1 раз/ в течение последующих 13 ημέρα.

Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазолу и/или флуконазолу назначают по 400 mg (10 ml) 2 Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы Ноксафила более 800 мг/ не приводит к повышению эффективности лечения.

При нарушении функции почек не отмечается изменений фармакокинетических показателей, поэтому коррекции дозы при нарушении функции почек не требуется.

При нарушении функции печени соответствующие фармакокинетические данные ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не выработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T1/2 позаконазола.

Παρενέργεια

Ниже приведены все связанные с лечением нежелательные явления, зарегистрированные в исследованиях, συμπεριλαμβανομένων των 2400 ασθενείς; από αυτούς 172 пациента получали позаконазол не менее 6 Μήνες, και 58 пациентов получали позаконазол не менее 12 Μήνες.

Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота (6%) и головная боль (6%).

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, зарегистрированные (συχνότητα 1% каждое) у пациентов с инвазивными микозами, включали изменение концентрации других лекарственных средств, повышение печеночных ферментов, ναυτία, сыпь и рвоту.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, зарегистрированные (συχνότητα 1% каждое) ασθενείς, получавших позаконазол с целью профилактики инвазивных микозов, включали гипербилирубинемию, повышение печеночных ферментов, ΖΗΜΙΟΓΟΝΩΝ ηπατοκύτταρα, ναυτία και έμετο.

Зарегистрирован единичный случай развития желудочковой тахикардии типа “πιρουέττα” ο ασθενής, находившегося в тяжелом состоянии и имевшего множественные факторы риска, которые в совокупности могли привести к данному осложнению, такие как аритмия, недавнее проведение кардиотоксической химиотерапии, гипокалиемия и гипомагниемия в анамнезе.

Редкие случаи развития гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры были отмечены, κυρίως, ασθενείς, которые дополнительно к лечению основного заболевания получали циклоспорин или такролимус с целью профилактики отторжения трансплантата.

Побочные эффекты позаконазола классифицированы по частоте: συχνά (>1/100, αλλά <1/10), σπάνια (>1/1000, αλλά <1/100), σπανίως (>1/10 000, αλλά <1/1000) и по убыванию тяжести в пределах каждой частотной группы.

Από το αιμοποιητικό σύστημα: συχνά – ουδετεροπενία; σπάνια – θρομβοπενία, λευκοπενία, αναιμία, eozinofilija, λεμφαδενοπάθεια; σπανίως – αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya πορφύρα, πανκυτταροπενία, αποτυχία της πήξης, αιμορραγία (neutochnennыe).

Από την πλευρά του ανοσοποιητικού συστήματος: σπάνια – αλλεργικές αντιδράσεις; σπανίως – Σύνδρομο Stevens-Johnson, αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Από την πλευρά του ενδοκρινικού συστήματος: σπανίως – ανεπάρκεια των επινεφριδίων, снижение уровня гонадотропинов.

CNS: συχνά – παραισθησία, ζάλη, υπνηλία, πονοκέφαλος; σπάνια – σπασμοί, Νευροπάθεια, gipesteziya, τρόμος; σπανίως – ψύχωση, κατάθλιψη, λιποθυμία, εγκεφαλοπάθεια, perifericheskaya νευροπάθεια.

Από την πλευρά του οργάνου της όρασης: σπάνια – θολή όραση; σπανίως – διπλωπία, σκότωμα.

Από την πλευρά του οργάνου της ακοής: σπανίως – ακοής διαταραχή.

Καρδιαγγειακό σύστημα: σπάνια – удлинение интервала QTc/QT, отклонения в ЭКГ, ΧΤΥΠΟΣ καρδιας, αύξηση ή μείωση της πίεσης του αίματος; σπανίως – κοιλιακή ταχυκαρδία (συμπ. τύπος “πιρουέττα”), αιφνίδιος θάνατος, καρδιακή ανακοπή και αναπνευστική, καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, πνευμονική εμβολή, τω βάθει φλεβική θρόμβωση (неуточненный).

Το αναπνευστικό σύστημα: σπανίως – πνευμονική υπέρταση, διάμεση πνευμονία, πνευμονίτιδα.

Από το πεπτικό σύστημα: συχνά – ανορεξία, έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία, φούσκωμα, ξηροστομία, κοιλιακή διάταση, повышение функциональных показателей печени (συμπεριλαμβανομένης και της ALT, ΠΡΑΞΗ, χολερυθρίνη, ΑΛΚΑΛΙΚΗ φωσφαταση, GGT); σπάνια – изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, παγκρεατίτιδα, ΖΗΜΙΟΓΟΝΩΝ ηπατοκύτταρα; σπανίως – γαστρεντερική αιμορραγία, απόφραξη του εντέρου, ηπατική ανεπάρκεια, χολοστατική ηπατίτιδα, χολόσταση, ηπατοσπληνομεγαλία, ευαισθησία του ήπατος, астериксис (печеночный тремор), тяжелое поражение печени с летальным исходом.

Δερματολογικές αντιδράσεις: συχνά – εξάνθημα; σπάνια – αλωπεκίαση; σπανίως – везикулярная сыпь.

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: σπάνια – οσφυαλγία.

Από το ουροποιητικό σύστημα: σπάνια – ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ (συμπ. οξύς), повышение уровня креатинина в крови; σπανίως – διάμεση νεφρίτιδα, почечно-канальцевый ацидоз.

Από την πλευρά του αναπαραγωγικού συστήματος: σπάνια – διαταραχές της εμμηνορρυσίας; σπανίως – πόνος στο στήθος.

Από τις εργαστηριακές παραμέτρους: σπάνια – изменение сывороточных концентраций других лекарственных средств.

Άλλα: συχνά – πυρετός, εξασθένιση, κούραση, ηλεκτρολυτικές διαταραχές; σπάνια – giperglikemiâ, οίδημα, αδυναμία, πόνος, ρίγη, αδιαθεσία; σπανίως – οίδημα της γλώσσας, πρήξιμο του προσώπου.

Противопоказания к применению препарата НОКСАФИЛ

— совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма);

— совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 терфенадином, astemizolom, cizapridom, pimozidom, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови, последующего удлинения интервала QTс и, σπανίως, развития желудочковой тахикардии типа “πιρουέττα”;

— совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы симвастатином, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентрации данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза);

-Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε συστατικό του φαρμάκου.

С осторожностью следует назначать препарат при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, при тяжелом нарушении функции печени, врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc, όταν μυοκαρδιοπάθεια, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью, sinusovoj ʙradikardii, диагностированных симптоматических аритмиях, при совместном приеме с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных в разделе “Αντενδείξεις”), в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

Применение препарата НОКСАФИЛ при беременности и кормлении грудью

Информации о применении позаконазола у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективную контрацепцию во время лечения позаконазолом.

Использование позаконазола во время беременности противопоказано, εκτός, το δυνητικό όφελος για τη μητέρα υπερβαίνει τον κίνδυνο για το έμβρυο.

Позаконазол выделяется с молоком у лактирующих крыс. Экскреция позаконазола с грудным молоком у людей не изучена. При назначении позаконазола грудное вскармливание следует прекратить.

Αίτηση για παραβιάσεις της ηπατικής λειτουργίας

С осторожностью следует назначать препарат при тяжелом нарушении функции печени.

Προσοχή

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт лечения системных грибковых инфекций.

До начала лечения необходимо получить у пациента материал для проведения микробиологического и других лабораторных исследований с целью выявления возбудителя заболевания. Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов этих исследований, однако после их получения при необходимости следует произвести коррекцию противогрибковой терапии, αν είναι απαραίτητο.

Не имеется информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила пациентам с повышенной чувствительностью к другим азолам.

При лечении позаконазолом были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (π.χ., от слабого до умеренного повышения уровня АЛТ, ΠΡΑΞΗ, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, κυρίως, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (π.χ., онкогематологическими), и они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии. В редких случаях развивались тяжелые реакции со стороны печени с летальным исходом. Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение периода полувыведения препарата может привести к усилению его действия.

Ασθενείς, у которых на фоне терапии Ноксафилом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (συγκεκριμένα, определение уровня АЛТ, ΠΡΑΞΗ, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).

Некоторые азольные соединения вызывают удлинение интервала QT. Не следует вводить Ноксафил совместно с препаратами, являющимися субстратом для изофермента CYP3A4 и удлиняющими интервал QT. Следует соблюдать осторожность при назначении Ноксафила пациентам с высоким риском нарушения сердечного ритма, π.χ.:

— при врожденном или приобретенном удлинении интервала QT;

— при наличии кардиомиопатии, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

— при синусовой брадикардии;

— при диагностированной симптоматической аритмии;

— при приеме препаратов, παράταση του διαστήματος QT (за исключением указанных в разделе “Αντενδείξεις”).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, μαγνήσιο και ασβέστιο, и при необходимости, производить коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Позаконазол является ингибитором изофермента CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизируемые изоферментом CYP3A4, то позаконазол должен применяться только в особых обстоятельствах.

Концентрация позаконазола может существенно снижаться при применении в комбинации с рифамициновыми антибактериальными средствами (ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη), αντιεπιληπτικά (φαινυτοΐνη, Η καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, prymydon) και σιμετιδίνη. Поэтому следует избегать их совместного применения с позаконазолом, если преимущества совместного применения не превышают риска для пациента.

В рекомендуемой суточной дозе Ноксафила содержится примерно 7 g γλυκόζης. Препарат не следует назначать пациентам с синдромом мальабсорбции (нарушенной абсорбцией глюкозы/галактозы).

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации препарата в крови (π.χ., при выраженной диарее или рвоте), περιορισμένο. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Χρήση στην Παιδιατρική

Эффективность и безопасность применения Ноксафила у детей в возрасте до 13 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και των μηχανισμών διαχείρισης

Данных о влиянии Ноксафила на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

Υπερβολική δόση

Ασθενείς, получавших позаконазол в дозах до 1600 mg /, не выявляли дополнительных нежелательных явлений по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 mg 2 κατά την διάρκεια 3 ημέρα. Нежелательных явлений, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было.

Позаконазол не выводится при помощи гемодиализа.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином in vitro. Έτσι, αναστολείς (π.χ., βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, Ερυθρομυκίνη) или индукторы (π.χ., ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, определенные противосудорожные препараты) этого метаболического пути могут повышать или снижать, αντίστοιχα, концентрацию позаконазола в плазме.

Το efavirenz (400 mg 1 ώρα /) снижает Cmax в плазме и AUC для позаконазола на 45% και 50% αντίστοιχα. Следует избегать совместного применения позаконазола и эфавиренза, если преимущества такого применения не превышают его риска для данного пациента.

Η ριφαμπουτίνη (300 mg 1 ώρα /) снижает Cmax и AUC для позаконазола на 57% και 51%, αντίστοιχα. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (π.χ., ριφαμπικίνη), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Φαινυτοΐνη (200 mg 1 ώρα /) снижает Cmax и AUC для позаконазола на 41% και 50%, αντίστοιχα. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (π.χ., karʙamazepina, fenoʙarʙitala, prymydona), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Концентрация позаконазола в плазме (Cmax и AUC) может снижаться на 39%, если позаконазол вводится совместно с циметидином (400 mg 2). Эффект связан с уменьшением абсорбции, πιθανώς, вторичной к снижению кислотности желудочного сока. Следует избегать совместного применения позаконазола и циметидина, если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. Влияние других блокаторов гистаминовых Н2-рецепторов или ингибиторов протоновой помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на уровень позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, πιθανώς, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4. Введение позаконазола в дозе 200 mg 1 раз/ повышает содержание (AUC) midazolama – субстрата CYP3A4 – επί 83% после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и субстратов изофермента CYP3A4, вводимых в/в, при этом может потребоваться снижение дозы субстратов изофермента CYP3A4. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов изофермента CYP3A4 в плазме при их пероральном приеме не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при в/в введении субстратов. Если позаконазол применяют совместно с пероральными субстратами изофермента CYP3A4, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать уровень субстратов изофермента CYP3A4 в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и, αν είναι απαραίτητο, снижать их дозу.

Совместное применение терфенадина, astemizola, σισαπρίδη, pimozida, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, tk. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, σπανίως, развитием желудочковой тахикардии типа “πιρουέττα”.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (εργοταμίνη και διϋδροεργοταμίνη), что может привести к отравлению – эрготизму. Совместное применение алкалоидов спорыньи и позаконазола противопоказано.

Позаконазол может существенно повышать концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (π.χ., σιμβαστατίνη, ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Во время лечения позаконазолом прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть прекращен, поскольку повышение концентрации этих веществ в крови ассоциируется с развитием рабдомиолиза.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (π.χ., винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции. Поэтому следует избегать совместного применения позаконазола и алкалоидов барвинка, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

Позаконазол повышает Cmax и AUC рифабутина на 31% και 72%, αντίστοιχα. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина, если преимущества комбинированной терапии не превышают ее риска для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (π.χ., увеита).

Ασθενείς, перенесших пересадку сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол в дозе 200 mg 1 раз/ повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозировки. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, αν είναι απαραίτητο, дозу циклоспорина.

Позаконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (εφάπαξ δόση – 50 ug / kg σωματικού βάρους) επί 121% και 358%, αντίστοιχα. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, доза последнего должна быть снижена (π.χ., να 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и, αν είναι απαραίτητο, корректировать его дозу.

У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 mg 2 κατά την διάρκεια 16 ημέρα) повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 mg 1 ώρα /) κατά μέσο όρο 6.7 раза и 8.9 φορές αντίστοιχα. При назначении лечения позаконазолом пациентам, принимающим сиролимус, доза последнего должна быть уменьшена (π.χ., να 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать уровень сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, αν είναι απαραίτητο, дозу сиролимуса.

Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина, ритонавира и индинавира с позаконазолом, в связи с чем коррекции их режима дозирования не требуется.

Антиретровирусные препараты (ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) являются субстратами изофермента CYP3A4, Μπορεί να αναμένεται, что позаконазол повышает содержание этих антиретровирусных препаратов в крови. Ασθενείς, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, Μπορεί να αναμένεται, что позаконазол повышает содержание этих антиретровирусных препаратов в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 mg 2 κατά την διάρκεια 7 ημέρα) повышает Cmax и AUC атазанавира (300 mg 1 ώρα / μέσα 7 ημέρα) κατά μέσο όρο 2.6 раза и в 3.7 φορές αντίστοιχα. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 mg 2 κατά την διάρκεια 7 ημέρα) повышает Cmax и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном назначении с ритонавиром (300 мг атазанавира + 100 ριτοναβίρη mg 1 ώρα / μέσα 7 ημέρα) – κατά μέσο όρο 1.5 раза и в 2.5 φορές αντίστοιχα. Ασθενείς, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Применение позаконазола в дозе 200 mg 2 κατά την διάρκεια 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (400 мкг в/в 1 ώρα /) κατά μέσο όρο 1.3 раза и в 4.6 φορές αντίστοιχα. Применение позаконазола в дозе 400 mg 2 κατά την διάρκεια 7 дней повышает Cmax и AUC мидазолама (при его в/в введении) σε 1.6 раза и в 6.2 φορές αντίστοιχα. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают Cmax и AUC мидазолама, применяемого внутрь в дозе 2 mg 1 ώρα /, σε 2.2 раза и в 4.5 φορές αντίστοιχα. Εκτός, применение позаконазола в дозах 200 mg 400 мг увеличивает T1/2 мидазолама примерно с 3-4 h για να 8-10 ч при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, ασθενείς, получающим позаконазол.

При совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов кальциевых каналов, метаболизируемые изоферментом CYP3A4 (π.χ., διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, низолдипин) και, αν είναι απαραίτητο, корректировать дозу этих препаратов.

Введение других азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, στο πλαίσιο αυτό, следует контролировать его уровень при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.

Προϋποθέσεις της προσφοράς των φαρμακείων

Το φάρμακο διατίθεται βάσει της συνταγής.

Όροι και προϋποθέσεις

Το φάρμακο πρέπει να φυλάσσεται μακριά από τα παιδιά στο ή πάνω από 25 ° C; Μην καταψύχετε. Διάρκεια ζωής – 2 έτος.

Μετά το άνοιγμα της φιάλης το φάρμακο θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί εντός 4 εβδομάδα. Μην το χρησιμοποιείτε μετά την ημερομηνία λήξης.