Η ποζακοναζόλη

Όταν ATH:
J02AC04

Φαρμακολογική δράση

Противогрибковое средство с широким спектром противогрибковой активности. Το ένζυμο Ingibiruet lanosterol14α-demetilazu (SYR51), КОТОРЫЙ КАТАЛИЗИРУЕТ ВАЖНЫЙ этап биосинтеза эргостерола, основного компонента цитоплазматической мембраны грибов.

Активен в отношении возбудителей дрожжевых и плесневых микозов, συμπεριλαμβανομένων στελεχών, резистентные к флуконазолу, вориконазолу, итраконазолу и амфотерицину В.

Активен в отношении грибов рода Candida (ΑΠΟ. albicans, ΑΠΟ. glabrata, ΑΠΟ. krusei, ΑΠΟ. parapsilosis, ΑΠΟ. lusitaniae), грибов рода Aspergillus (ΈΝΑ. fumigatus, ΈΝΑ. flavus, ΈΝΑ. terreus, ΈΝΑ. nidulans, ΈΝΑ. niger, ΈΝΑ. ustus, ΈΝΑ. ochraceus), Absida spp., Neoformans cryptococcus, Ανελέητοι κοκκιδιοειδείς, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp, Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp, Rhizopus spp.

В экспериментах исследованиях in vitro показана также активность позаконазола в отношении следующих микроорганизмов: рода Candida (ΑΠΟ. dubliniensis, ΑΠΟ. famata, ΑΠΟ. guilliermondii, ΑΠΟ. lusitaniae, ΑΠΟ. kefyr. ΑΠΟ. rugosa, ΑΠΟ. tropicalis, ΑΠΟ. zeylanoides, ΑΠΟ. inconspicua, ΑΠΟ. lipolytica, ΑΠΟ. norvegensis, ΑΠΟ. pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowia lipolytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Π brasiliensis, Pcedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp, Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp, Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однако в клинических исследованиях эффективность и безопасность позаконазола при лечении инфекций, που προκαλούνται από αυτούς τους μικροοργανισμούς, δεν έχει μελετηθεί.

В лабораторных условиях не удалось получить штаммов Сandida albicans, устойчивых к позаконазолу. Спонтанно мутировавшие лабораторные штаммы Aspergillus fumigatus, показавшие снижение чувствительности к позаконазолу, встречались с частотой от 1×108 до 1×109. Клинические изоляты Candida albicans и Aspergillus fumigatus со сниженной чувствительностью к позаконазолу встречаются редко. В этих редких случаях не установлено отчетливой зависимости между сниженной чувствительностью к позаконазолу и его клинической неэффективностью. Известны случаи клинической эффективности позаконазола при микозах, обусловленных устойчивыми к азольным антимикотикам или амфотерицину В возбудителями, против которых позаконазол был активен in vitro. Критерии клинического значения чувствительности in vitro каких-либо грибов к позаконазолу не установлены.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

После приема внутрь продолжительность абсорбции позаконазола составляет 3-5 όχι. Позаконазол отличается линейной фармакокинетикой при однократном или многократном приеме в дозах до 800 mg. При дозах более 800 мг/ увеличения фармакокинетических показателей не происходит. Изменение рН желудочного содержимого не влияет на абсорбцию позаконазола. По сравнению с приемом натощак, AUC позаконазола при приеме с нежирной пищей или пищевыми добавками (14 g λίπους) увеличивается примерно в 2.6 φορές, а при приеме с жирной пищей (σχετικά με 50 g λίπους) – σε 4 φορές.

Разделение суточной дозы на два приема (με 400 mg) приводит к увеличению фармакокинетических показателей на 184% по сравнению с однократным приемом 800 mg.

Διανομή

Позаконазол отличается высоким Vd (1774 l), что свидетельствует о значительном распределении в тканях. Η δέσμευση πρωτεϊνών πλάσματος (κυρίως με την λευκωματίνη) – περισσότερο 98%. Η κατάσταση ισορροπίας επιτυγχάνεται μετά 7-10 сут многократного приема.

Μεταβολισμός

Позаконазол не образует активных циркулирующих метаболитов, απίθανος, что его концентрация изменяется под действием ингибиторов изоферментов CYP450. Из числа циркулирующих метаболитов основную массу составляют глюкуронидные коньюгаты позаконазола и небольшая доля метаболитов, окисляющихся при участии изоферментов CYP450.

Αφαίρεση

Позаконазол медленно выводится из организма, средний T1/2 составляет 35 όχι (20-66 όχι), και η συνολική κάθαρση 32 l /. Выводится преимущественно через кишечник (77%), όπου 66% приходится на неизмененное вещество. Η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 14% (исходное вещество составляет менее 0.2%). Экскреция почками и через кишечник в виде метаболитов составляет примерно 17% της χορηγούμενης δόσης.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές κλινικές καταστάσεις

После применения позаконазола в суточной дозе 800 mg, разделенной на несколько приемов, концентрация в плазме у пациентов в возрасте 8-17 лет была сравнима с этим показателем у пациентов в возрасте 18-64 χρόνια (μέσος όρος, 776 ng / ml 817 ng / ml). Фармакокинетических данных для детей младше 8 лет не имеется.

У пожилых людей отмечено увеличение Cmax на 26% και AUC του 29% по сравнению с людьми в возрасте 18-45 χρόνια. Однако в клинических исследованиях показатели безопасности позаконазола у людей молодого и пожилого возраста были сходными. Поэтому коррекции дозы в зависимости от возраста не требуется.

Фармакокинетика позаконазола не зависит от пола.

Отмечено небольшое (επί 16%) снижение AUC и Cmax позаконазола у лиц негроидной расы по сравнению с европеоидами. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

При однократном применении позаконазола почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы у этой категории пациентов не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC позаконазола сильно варьировала (συντελεστής διακύμανσης 96%) по сравнению с другими пациентами с почечной недостаточностью (συντελεστής διακύμανσης <40%). Αλλά, поскольку почечный клиренс позаконазола незначителен, απίθανος, что тяжелая почечная недостаточность влияет на фармакокинетику препарата, поэтому коррекции дозы не требуется и в этом случае.

У больных с печеночной недостаточностью отмечено увеличение T1/2 (26.6, 35.3 και 46.1 ч для печеночной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени по классификации Чайлд-Пью соответственно), σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ввиду ограниченности фармакокинетических данных рекомендации по коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не разработаны.

Μαρτυρία

Лечение инвазивных грибковых инфекций, рефрактерных* к амфотерицину В, итраконазолу или флуконазолу, или при непереносимости этих лекарственных средств: διηθητικής καντιντίασης, καντιντίαση οισοφάγου, εν τω βάθει ασπεργίλλωση, зигомикоз (мукормикоз), kryptokokkoz, фузариоз, xromomikoz, мицетома, kokцidioidoz.

Лечение орофарингеального кандидоза – терапия первой линии у пациентов с заболеванием тяжелой степени или со сниженным иммунитетом, у которых не ожидается существенного эффекта от применения препаратов местного действия.

Профилактика инвазивных грибковых инфекций при снижении иммунитета и повышенном риске развития таких инфекций у гематологических больных с длительной нейтропенией вследствие химиотерапии; у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток, получающих высокие дозы иммуносулрессоров.

* Рефрактерностью считается прогрессирование инфекции или отсутствие улучшения состояния пациента после лечения в течение 7 ημέρα (при кандидемии – κατά την διάρκεια 3 ημέρα, при кандидозе пищевода – κατά την διάρκεια 14 ημέρα, при других формах инвазивного кандидоза-7 дней).

Δοσολογικό σχήμα

Для лечения инвазивных грибковых инфекций назначают по 400 mg 2 Ασθενείς, которые не могут принимать препарат с едой или пищевыми добавками, Ενθαρρύνεται να ορίσουν για 200 mg 4 Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента, выраженности иммунодефицита и эффективности проводимого лечения.

Для лечения орофарингеальнсго кандидоза в первый день лечения назначают 200 mg 1 ώρα / (вводная доза), τότε 100 mg 1 раз/ в течение последующих 13 ημέρα.

Для лечения орофарингеального кандидоза, рефрактерного к итраконазопу и/или флуконазолу назначают по 400 mg 2 Длительность терапии зависит от тяжести основного заболевания пациента и эффективности проводимого лечения.

Увеличение дозы позаконазола свыше 800 мг/ не приводит к повышению эффективности лечения.

Для профилактики инвазивных грибковых инфекций назначают по 200 mg 3 Продолжительность профилактического лечения зависит от длительности нейтропении у гематологических больных или выраженности иммуносупрессии у реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток. Пациентам с острым миелоидным лейкозом или миелодиспластическим синдромом профилактическое лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого начала развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после увеличения числа нейтрофилов до уровня более 500/мкл.

При нарушении функции почек коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетические данные по применению позаконазола при нарушении функции печени ограничены, поэтому рекомендации по коррекции дозы у данной группы пациентов не разработаны. У небольшого числа пациентов со сниженной функцией печени наблюдалось увеличение T1/2 позаконазола.

Το φάρμακο πρέπει να λαμβάνεται με τροφή. Ασθενείς, которые не могут совмещать прием препарата с обычной пищей, для улучшения абсорбции позаконазола следует принимать препарат одновременно с приемом жидких нутрицевтиков.

Παρενέργεια

Συχνά – ναυτία (6%) и головная боль (6%).

Частота побочных эффектов: συχνά (>1/100, <1/10), μερικές φορές (>1/1000, <1/100), σπανίως (>1/10000, <1/1000).

Από το αιμοποιητικό σύστημα: συχνά – ουδετεροπενία; μερικές φορές – θρομβοπενία, λευκοπενία, αναιμία, eozinofilija, λεμφαδενοπάθεια; σπανίως – αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya πορφύρα, πανκυτταροπενία, αιμορραγία (neutochnennыe).

Από το σύστημα πήξης του αίματος: σπανίως – διαταραχές της πήξης του αίματος (neutochnennыe).

Από την πλευρά του ενδοκρινικού συστήματος: σπανίως – ανεπάρκεια των επινεφριδίων, снижение уровня гонадотропинов.

Από το κεντρικό και περιφερικό νευρικό σύστημα: συχνά – παραισθησία, ζάλη, υπνηλία, πονοκέφαλος; μερικές φορές – σπασμοί, Νευροπάθεια, gipesteziya, τρόμος; σπανίως – λιποθυμία, εγκεφαλοπάθεια, perifericheskaya νευροπάθεια, ψύχωση, κατάθλιψη.

Από τις αισθήσεις: μερικές φορές – θολή όραση; σπανίως – διπλωπία, σκότωμα (дефект поля зрения), απώλεια ακοής.

Καρδιαγγειακό σύστημα: μερικές φορές – удлинение интервала QTc/QT, Μεταβολές στο ΗΚΓ, παλμός, αύξηση ή μείωση της πίεσης του αίματος; σπανίως – το είδος της κοιλιακής αρρυθμίας “πιρουέττα”, αιφνίδιος θάνατος, κοιλιακή ταχυκαρδία, καρδιακή ανακοπή και αναπνευστική, καρδιακή ανεπάρκεια, έμφραγμα μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, πνευμονική εμβολή, τω βάθει φλεβική θρόμβωση (неуточненный).

Το αναπνευστικό σύστημα: σπανίως – πνευμονική υπέρταση, διάμεση πνευμονία, πνευμονίτιδα.

Από το πεπτικό σύστημα: συχνά – έμετος, ναυτία, κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσπεψία, φούσκωμα, ξηροστομία, κοιλιακή διάταση, ανορεξία, αυξημένη ALT, ΠΡΑΞΗ, ΑΛΚΑΛΙΚΗ φωσφαταση, GGT, увеличение содержания билирубина в крови; μερικές φορές – παγκρεατίτιδα, ΖΗΜΙΟΓΟΝΩΝ ηπατοκύτταρα, изъязвление слизистой оболочки ротовой полости; σπανίως – γαστρεντερική αιμορραγία, απόφραξη του εντέρου, ηπατική ανεπάρκεια, χολοστατική ηπατίτιδα, χολόσταση, ηπατοσπληνομεγαλία, ευαισθησία του ήπατος, астериксис (печеночный тремор).

Δερματολογικές αντιδράσεις: συχνά – εξάνθημα; μερικές φορές – αλωπεκίαση; σπανίως – везикулярная сыпь.

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: μερικές φορές – οσφυαλγία.

Από το ουροποιητικό σύστημα: μερικές φορές – οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ΝΕΦΡΙΚΗ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ, αυξημένη κρεατινίνη ορού; σπανίως – διάμεση νεφρίτιδα, почечно-канальцевый ацидоз.

Από την πλευρά του αναπαραγωγικού συστήματος: μερικές φορές – διαταραχές της εμμηνορρυσίας; σπανίως – ευαισθησία στο στήθος.

Άλλα: συχνά – πυρετός, εξασθένιση, κούραση; μερικές φορές – πρήξιμο, αδυναμία, πόνος, ρίγη, αδιαθεσία; σπανίως – οίδημα της γλώσσας, πρήξιμο του προσώπου.

Αλλεργικές αντιδράσεις: μερικές φορές – αναφυλακτικές αντιδράσεις; σπανίως – Σύνδρομο Stevens-Johnson, αντιδράσεις υπερευαισθησίας.

Από τις εργαστηριακές παραμέτρους: συχνά – ηλεκτρολυτικές διαταραχές; μερικές φορές – giperglikemiâ.

Αντενδείξεις

Совместное применение с алкалоидами спорыньи (в связи с риском повышения концентрации алкалоидов спорыньи в крови и развития эрготизма); совместное применение с субстратами CYP3A4 – τερφεναδίνη, astemizolom, cizapridom, pimozidom, галофантрином или хинидином (в связи с риском повышения концентрации активных веществ в крови, последующего удлинения интервала QTc и, σπανίως, развития желудочковой аритмии типа “πιρουέττα”; совместное применение с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы – σιμβαστατίνη, ловастатином и аторвастатином (в связи с риском повышения концентраций данных препаратов в крови и развития рабдомиолиза); повышенная чувствительность к позаконазолу.

С осторожностью применяют при повышенной чувствительности к другим азольным соединениям в анамнезе, при тяжелом нарушении функции печени, врожденном или приобретенном удлинении интервала QTc, όταν μυοκαρδιοπάθεια (особенно в сочетании с сердечной недостаточностью), при синусовой брадикардии, при диагностированной симптоматической аритмии, совместном приеме с препаратами, удлиняющими интервал QTc (кроме перечисленных выше), в связи с повышенным риском развития нарушений сердечного ритма.

Εγκυμοσύνη και θηλασμός

Информации о безопасности применения позаконазола при беременности и период лактации недостаточно. Η χρήση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης είναι δυνατή μόνο σε περίπτωση, όταν η προβλεπόμενη οφέλη για τη μητέρα υπερτερεί του δυνητικού κινδύνου για το έμβρυο. Εάν είναι απαραίτητο, η χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας πρέπει να αποφασίσει το θέμα της καταγγελίας του θηλασμού.

В экспериментальных исследованиях на животных выявлено токсическое действие препарата на плод. Позаконазол экскретируется с молоком у лактирующих крыс.

Προσοχή

Лечение можно начинать, не дожидаясь получения результатов микробиологического исследования, однако после их получения следует произвести адекватную коррекцию противогрибковой терапии.

Информации о перекрестной чувствительности между позаконазолом и другими противогрибковыми азольными соединениями нет, однако следует соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

В клинических исследованиях были зарегистрированы сообщения об изменении функции печени (π.χ., от слабого до умеренного повышения активности АЛТ, ΠΡΑΞΗ, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови) во время лечения позаконазолом. Эти реакции наблюдали, κυρίως, у пациентов с тяжелыми фоновыми заболеваниями (π.χ., онкогематологическими) и они не были основанием для прекращения терапии. Повышение показателей функциональных печеночных тестов было обратимым и завершалось после прекращения терапии, а в некоторых случаях наблюдали нормализацию функциональных показателей до прекращения терапии.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении позаконазола пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени. У таких пациентов удлинение T1/2 позаконазола может привести к усилению его действия. Ασθενείς, у которых на фоне терапии позаконазолом отмечено нарушение функции печени по данным лабораторного исследования, должны находиться под клиническим наблюдением для предотвращения развития более серьезного повреждения печени. Наблюдение должно включать лабораторный контроль функции печени (συγκεκριμένα, определение уровня АЛТ, ΠΡΑΞΗ, ЩФ и общего билирубина в сыворотке крови).

Следует контролировать электролитный баланс, особенно содержание калия, μαγνήσιο και ασβέστιο, и при необходимости, производить соответствующую коррекцию перед началом и во время терапии позаконазолом.

Данные по фармакокинетике препарата у пациентов с выраженной дисфункцией ЖКТ, которая может привести к снижению концентрации позаконазола в крови (π.χ., при выраженной диарее или рвоте), περιορισμένο. Таких пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления возможной активизации грибковой инфекции.

Χρήση στην Παιδιατρική.

Эффективность и безопасность применения позаконазола у детей в возрасте до 13 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης οχημάτων και των μηχανισμών διαχείρισης

Данных о влиянии позаконазола на способность управлять автомобилем и другими механизмами не имеется.

Υπερβολική δόση

Ασθενείς, получавших позаконазол в дозах до 1600 mg /, не выявлено дополнительных нежелательных реакций по сравнению с теми, кто получал более низкие дозы. Случайная передозировка была зарегистрирована у одного пациента, который принимал препарат по 1200 mg 2 κατά την διάρκεια 3 ημέρα. Нежелательных реакций, связанных с передозировкой, у данного пациента отмечено не было.

Позаконазол не выводится при гемодиализе.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Позаконазол метаболизируется путем глюкуронирования УДФ (ферментативная реакция II фазы) и является субстратом для выведения р-гликопротеином in vitro. Έτσι, αναστολείς (συμπ. βεραπαμίλη, κυκλοσπορίνη, κινιδίνη, κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη κλπ.) или индукторы (συμπ. ριφαμπικίνη, ριφαμπουτίνη, некоторые противосудорожные средства.) этого метаболического пути могут повышать или снижать, αντίστοιχα, концентрацию позаконазола в плазме.

Το efavirenz (400 mg 1 ώρα /) уменьшает Cmax и AUC позаконазола на 45% και 50% αντίστοιχα, в связи с чем следует избегать совместного применения этих препаратов.

Η ριφαμπουτίνη (300 mg 1 ώρα /) уменьшает Cmax и AUC позаконазола на 57% και 51 % αντίστοιχα. Позаконазол увеличивает Cmax и AUC рифабутина на 31 % και 72% αντίστοιχα. Следует избегать совместного применения позаконазола и рифабутина или сходных индукторов (π.χ., ριφαμπικίνη), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента. При совместном применении этих препаратов рекомендуется тщательно контролировать формулу крови и наличие побочных эффектов, связанных с повышенной концентрацией рифабутина (π.χ., увеита).

Φαινυτοΐνη (200 mg 1 ώρα /) уменьшает Cmax и AUC позаконазола на 41 % και 50% αντίστοιχα. Следует избегать совместного применения позаконазола и фенитоина или сходных индукторов (π.χ., karʙamazepina, fenoʙarʙitala, prymydona), если преимущества совместного применения не превышают его риска для данного пациента.

Возможно уменьшение Cmax и AUC позаконазола на 39%, при одновременном применении позаконазола с циметидином (400 mg 2). Это обусловлено уменьшением абсорбции, вероятно в связи со снижению кислотности желудочного сока. Влияние других антагонистов Н2-рецепторов или ингибиторов протонной помпы, способных снижать кислотность желудочного сока в течение нескольких часов, на концентрацию позаконазола в плазме не изучено, однако из-за вероятного снижения биодоступности позаконазола следует, πιθανώς, избегать его совместного применения с этими препаратами.

Позаконазол является ингибитором CYP3A4 и, если пациент уже принимает препараты, метаболизирующиеся при участии этого изофермента, то позаконазол следует применять только в том случае, когда преимущества совместной терапии не превышают риска для данного пациента.

Введение позаконазола в дозе 200 mg 1 раз/ повышает содержание мидазолама – субстрата CYP3A4 – επί 83% после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении позаконазола и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, вводимых в/в, при этом может потребоваться снижение дозы последних. Влияние позаконазола на концентрацию субстратов CYP3A4 в плазме при их пероральном введении не изучено, но можно ожидать, что оно будет намного более выражено, чем при в/в введении субстратов. Если позаконазол применяют с пероральными субстратами CYP3A4, которые при повышении концентрации в плазме могут вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать их концентрации в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений, αν είναι απαραίτητο, снижая их дозы.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бензодиазепинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4.

Совместное применение терфенадина, astemizola, σισαπρίδη, pimozida, галофантрина или хинидина с позаконазолом противопоказано, tk. может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме, с последующим удлинением интервала QT и, σπανίως, развитием желудочковой аритмии типа “πιρουέττα”.

Позаконазол может существенно повышать концентрацию в крови ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (π.χ., симвастатин ловастатин и аторвастатин), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4. Во время лечения позаконазолом прием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы должен быть прекращен, поскольку повышение концентрации этих веществ в крови ассоциируется с развитием рабдомиолиза.

При совместном применении с позаконазолом рекомендуется часто контролировать наличие побочных и токсических реакций, связанных с действием блокаторов кальциевых каналов (π.χ., διλτιαζέμη, βεραπαμίλη, νιφεδιπίνη, низолдипин), και, αν είναι απαραίτητο, корректировать дозу этих препаратов,

Поскольку ингибиторы ВИЧ-протеазы являются субстратами изофермента CYP3A4, Μπορεί να αναμένεται, что позаконазол повышает их концентрации в крови. У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 mg 2 κατά την διάρκεια 7 ημέρα) повышает Cmax и AUC атазанавира (300 mg 1 ώρα / μέσα 7 ημέρα) κατά μέσο όρο 2.6 раза и в 3.7 φορές αντίστοιχα. Применение позаконазола у здоровых добровольцев (400 mg 2 κατά την διάρκεια 7 ημέρα) повышает Cmax и AUC атазанавира в меньшей степени при совместном назначении с ритонавиром (300 мг атазанавира и 100 ριτοναβίρη mg 1 ώρα / μέσα 7 ημέρα) – κατά μέσο όρο 1.5 раза и в 2.5 φορές αντίστοιχα. Ασθενείς, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы являются субстратами изофермента СYРЗА4. Μπορεί να αναμένεται, что позаконазол увеличивает их концентрации. Ασθενείς, принимающие данные препараты совместно с позаконазолом, должны находиться под тщательным клиническим наблюдением для выявления возможных токсических реакций.

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов спорыньи (εργοταμίνη και διϋδροεργοταμίνη), что может привести к отравлению – эрготизму (ταυτόχρονη χρήση αντενδείκνυται).

Позаконазол может повышать концентрацию в крови алкалоидов барвинка (π.χ., винкристина и винбластина), что может вызвать нейротоксические реакции (следует избегать совместного применения). При необходимости совместного применения этих препаратов рекомендуется корректировать дозу алкалоида барвинка.

Ασθενείς, перенесших пересадку сердца и принимающих стабильную дозу циклоспорина, позаконазол повышает концентрацию циклоспорина в крови, что требует снижения дозировки. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития серьезных побочных эффектов, вызванных повышением концентрации циклоспорина в крови, включая нефротоксические реакции и один случай развития фатальной лейкоэнцефалопатии. Рекомендуется контролировать уровень циклоспорина в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, адаптируя, αν είναι απαραίτητο, дозу циклоспорина.

Позаконазол повышает Cmax и AUC такролимуса (εφάπαξ δόση – 0.05 mg / kg σωματικού βάρους) επί 121% και 358% αντίστοιχα. В исследованиях по клинической эффективности были зарегистрированы случаи развития клинически значимого лекарственного взаимодействия, потребовавшие госпитализации и/или прекращения приема позаконазола. При назначении позаконазола пациентам, принимающим такролимус, дозу последнего следует уменьшить (π.χ., να 1/3 от текущей дозы). После начала совместного применения препаратов и по окончании применения позаконазола следует тщательно контролировать уровень такролимуса в крови и, αν είναι απαραίτητο, корректировать его дозу.

У здоровых добровольцев применение позаконазола (400 mg 2 κατά την διάρκεια 16 ημέρα) повышает Cmax и AUC сиролимуса (2 mg 1 ώρα /) κατά μέσο όρο 6.7 раза и 8.9 φορές αντίστοιχα.

При одновременном назначении с сиролимусом, доза последнего должна быть уменьшена (π.χ., να 1/10 от принимаемой дозы). При этом необходимо часто мониторировать концентрацию сиролимуса в крови. Рекомендуется контролировать уровень сиролимуса в крови перед началом лечения позаконазолом, во время лечения и по его окончании, корректируя, αν είναι απαραίτητο, дозу сиролимуса.

Клинические исследования показали отсутствие клинически значимого взаимодействия зидовудина, ламивудина, ритонавира и индинавира с позаконазолом, в связи с чем при совместном применении коррекции их режима дозирования не требуется.

Γνωστός, что введение азолов сопровождается повышением содержания дигоксина. Поэтому позаконазол может также повышать концентрацию дигоксина в крови, στο πλαίσιο αυτό, следует контролировать его уровень при совместном введении с позаконазолом и по окончании сочетанной терапии.

У некоторых здоровых добровольцев при совместном применении глипизида и позаконазола отмечено снижение концентрации глюкозы. Рекомендуется контролировать уровень глюкозы в крови у больных сахарным диабетом, получающих препараты сульфонилмочевины и позаконазол.

При исследовании комбинаций позаконазола с каспофунгином или амфотерицином В in vitro и in vivo не было или почти не было выявлено антагонизма противогрибковых препаратов, в некоторых случаях отмечали аддитивный эффект. Клиническое значение результатов этих исследований не определено.