DAKOGEN

Δραστικό υλικό: Decitabin
Όταν ATH: L01B
CCF: Αντικαρκινικό φάρμακο. Antimetaʙolit
ICD-10 κωδικοί (μαρτυρία): D46
Όταν ΚΠΣ: 22.02.03
Κατασκευαστής: JOHNSON & JOHNSON LTD (Ρωσία)

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΕΝΤΥΠΟ, ΣΥΝΘΕΣΗ ΚΑΙ ΣΥΣΚΕΥΑΣΙΑ

Valium για διάλυμα προς έγχυση με τη μορφή συμπαγούς ή σκόνης λευκής μάζας.

Έκδοχα: Δισόξινο φωσφορικό κάλιο, Υδροξείδιο του νατρίου.

Άχρωμο γυαλί φιάλες με όγκο 20 ml (1) – συσκευασίες από χαρτόνι.

Φαρμακολογική δράση

Αντικαρκινικό φάρμακο, antimetaʙolit. Decitabin – φυσικό ανάλογο του το νουκλεοζιτών 2′-deoksicitidina, είναι ένας ειδικός και ισχυρός αναστολέας του ενζύμου DNA μεθυλτρανσφεράση. Μεθυλίωση και απομεθυλίωση που σχετίζεται με τον έλεγχο της γονιδιακής έκφρασης. Έχει αποδειχθεί, ότι η μεθυλίωση της περιοχής προαγωγέα ενός γονιδίου ή μιας περιοχής κοντά σε αυτό αναστέλλει τη μεταγραφή. Η απομεθυλίωση του DNA αποκαθιστά τη γονιδιακή έκφραση. Γονιδιακή ενεργοποίηση από αναστολείς μεθυλίωσης DNA, ιδιαίτερα δεσιταβίνη, μπορεί να εκφραστεί με την επαγωγή της διαφοροποίησης, το επιθυμητό αποτέλεσμα στη θεραπεία μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων και άλλων κακοήθων νεοπλασμάτων του αίματος, ενεργοποίηση γονιδίων καταστολής όγκου και άλλων γονιδίων, το αποτέλεσμα του οποίου μπορεί να επεκταθεί σε πολλούς τύπους όγκων.

Σταθερά ενζυμικά σύμπλοκα DNA – Η μεθυλτρανσφεράση και η 5-αζα-δεοξυκυτιδίνη μπορούν να προκαλέσουν απόπτωση, όταν το κύτταρο εξέρχεται από τον κύκλο της σύνθεσης του DNA και προκαλείται ένας κύκλος κυτταρικής απομόνωσης και μιτωτικής απόφραξης.

Εναλλακτικοί μηχανισμοί, όπως η υπέρβαση της αντοχής στα φάρμακα, διευκολύνοντας τις ανοσολογικές αποκρίσεις, πρόκληση απόπτωσης, μπορεί επίσης να προκύψουν από τις επιδράσεις της ντεσιταβίνης.

Η ντεσιταβίνη δρα στη φάση S του κυτταρικού κύκλου. Τα κύτταρα πρέπει να φτάσουν στη φάση S μόνα τους, για να μεγιστοποιηθεί η επίδραση της ντεσιταβίνης.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, έγχυση ντεσιταβίνης σε δόση 100 mg / m² κατά την διάρκεια 1 h η συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα του αίματος κατά την έγχυση αυξήθηκε, και στη συνέχεια μειώθηκε σε δύο φάσεις; μέση C_{Μέγιστη} στο πλάσμα είναι 0.459± 0,100 μg / ml, μέση AUC – 408± 88 ng h h / ml. Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, με έγχυση ντεσιταβίνης 72 ωρών σε δόση 20, 25 ή 30 mg / m²/Η AUC ημέρας είναι 543 ± 158, 743± 98 και 743 ± 124 ng x h / ml, αντίστοιχα.

Διανομή

V_δ Η δεσιταβίνη σε ισορροπία είναι περίπου 4,59 ± 1,42 L / kg.

Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα (<1%).

Μεταβολισμός

Η κύρια μεταβολική οδός της ντεσιταβίνης είναι η απαμίνωση από την απαμινάση της κυτιδίνης, που υπάρχει κυρίως στο ήπαρ, καθώς και στα κοκκιοκύτταρα, εντερικό επιθήλιο και πλάσμα αίματος. Μεταβολικές σπουδές in vitro προτείνω, ότι η ντεσιταβίνη δεν είναι υπόστρωμα των ισοενζύμων του κυτοχρώματος P450 του ανθρώπινου ήπατος.

Αφαίρεση

Μείον 1% η δόση της δεσιταβίνης απεκκρίνεται στα ούρα αμετάβλητη. Αυτό υποδηλώνει, ότι το φάρμακο απεκκρίνεται κυρίως με τη μορφή μεταβολιτών. Σε ασθενείς με προχωρημένους συμπαγείς όγκους, έγχυση ντεσιταβίνης σε δόση 100 mg / m² κατά την διάρκεια 1 Η συνολική κάθαρση του φαρμάκου είναι 126 ± 21 ml/min/kg, που υπερβαίνει την ηπατική ροή αίματος. Αυτό υποδεικνύει τη συμβολή του εξωηπατικού μεταβολισμού στην αποβολή της ντεσιταβίνης από τον οργανισμό.. Μέσος όρος T_1/2 στην τελική φάση της απομάκρυνσης είναι περίπου 35 ± 5 λεπτά.

Φαρμακοκινητική σε ειδικές κλινικές καταστάσεις

Η φαρμακοκινητική της ντεσιταβίνης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική και ηπατική λειτουργία δεν έχει μελετηθεί.. Μελέτες για την εξάρτηση της φαρμακοκινητικής από το φύλο, η ηλικία και η φυλή του ασθενούς δεν πραγματοποιήθηκε.

Μαρτυρία

- μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο όλων των τύπων.

Δοσολογικό σχήμα

Πρώτος κύκλος θεραπείας

Η συνιστώμενη δόση είναι 15 mg / m² με συνεχή 3ωρη ενδοφλέβια έγχυση κάθε 8 h για 3 ημέρα. Θα πρέπει να γίνεται προφαρμακευτική αγωγή με αντιεμετικά φάρμακα σε τυπικές δόσεις.

Επόμενοι κύκλοι θεραπείας

Οι κύκλοι επαναλαμβάνονται κάθε 6 εβδομάδα. Συνιστάται να ξοδέψετε τουλάχιστον 4 κύκλος θεραπείας, αλλά μπορεί να απαιτηθεί μεγαλύτερη θεραπεία για να επιτευχθεί μερική ή πλήρης επίδραση. Η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί για τόσο μεγάλο χρονικό διάστημα, πόσο διατηρείται το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

Προσαρμογή της δόσης ή αναβολή της επόμενης χορήγησης πραγματοποιείται σύμφωνα με τα αποτελέσματα μιας γενικής κλινικής εξέτασης αίματος.

Εάν για την αποκατάσταση αιματολογικών παραμέτρων (αριθμός ουδετερόφιλων ≥1000 / μl, αριθμός αιμοπεταλίων ≥50.000 / μl) μετά τον προηγούμενο κύκλο χορήγησης Dacogen, περισσότερα 6 Κυρ, τότε η έναρξη του επόμενου κύκλου αναβάλλεται και η δόση μειώνεται προσωρινά σύμφωνα με τον ακόλουθο αλγόριθμο:

- χρειάζεται περισσότερο από 6, αλλά λιγότερο 8 Κυρ: η εισαγωγή του Dacogen αναβάλλεται μέχρι 2 Κυρ, Μετά από αυτό, η θεραπεία συνεχίζεται σε μια δόση 11 mg / m² κάθε 8 όχι (33 mg / m²/δ, kursovaya δόση – 99 mg / m²);

- χρειάζεται περισσότερο από 8, αλλά λιγότερο 10 Κυρ: θα πρέπει να γίνει εξέταση για να ανιχνευθεί η εξέλιξη της νόσου. Ελλείψει εξέλιξης της νόσου, η χορήγηση του Dacogen αναβάλλεται για άλλη 2 Κυρ, Μετά από αυτό, η θεραπεία συνεχίζεται σε μια δόση 11 mg / m² κάθε 8 όχι (33 mg / m²/δ, kursovaya δόση – 99 mg / m²). Σε επόμενους κύκλους, αυτή η δόση μπορεί να διατηρηθεί ή να αυξηθεί., ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις.

Παρουσία οποιασδήποτε από τις ακόλουθες μορφές τοξικότητας, η χρήση του Dakogen επαναλαμβάνεται μόνο μετά την εξάλειψή του: 1) περιεκτικότητα σε κρεατινίνη ορού >177 mmol / l; 2) Επίπεδα ALT και ολικής χολερυθρίνης ≥ 2 φορές υψηλότερα από το ULN; 3) οξεία λοίμωξη, επιδείνωση χρόνιας λοίμωξης, ανεξέλεγκτη μολυσματική διαδικασία.

Ηλικιωμένοι ασθενείς το φάρμακο έχει συνταγογραφηθεί στην ίδια δόση, όσο για τους νεότερους ασθενείς. Η προσαρμογή της δόσης πραγματοποιείται σύμφωνα με το παραπάνω σχήμα.

Παρασκευή του διαλύματος έγχυσης και κανόνες για το χειρισμό του φαρμάκου

Dacogen – κυτταροτοξικό φάρμακο και, όπως και με οποιοδήποτε άλλο δυνητικά τοξικό φάρμακο, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την προετοιμασία και το χειρισμό του διαλύματος έγχυσης.

Υπό άσηπτες συνθήκες, το Dacogen διαλύεται 10 ml αποστειρωμένου νερού για ένεση; 1 ml του προκύπτοντος διαλύματος περιέχει περίπου 5.0 mg δεσιταβίνης σε pH 6.8-7.0. Αμέσως μετά την παρασκευή, το φάρμακο αραιώνεται με διαλύματα έγχυσης. (0.9% χλωριούχο νάτριο, 5% διάλυμα δεξτρόζης ή γαλακτικό διάλυμα Ringer) μέχρι την τελική συγκέντρωση 0.1-1.0 mg/ml και ενίεται το αργότερο, από 15 λεπτό μετά από αυτό.

Εάν το διάλυμα έγχυσης δεν αναμένεται να χρησιμοποιηθεί εντός 15 λεπτά μετά το μαγείρεμα, τότε το λυοφιλοποιημένο προϊόν διαλύεται υπό άσηπτες συνθήκες σε 10 ml αποστειρωμένου ύδατος για ένεση και στη συνέχεια αραιώνεται με κρύο διάλυμα έγχυσης (0.9% χλωριούχο νάτριο, 5% διάλυμα δεξτρόζης ή γαλακτικό διάλυμα Ringer) μέχρι την τελική συγκέντρωση 0.1-1.0 mg / ml δεσιταβίνης και φυλάσσεται σε θερμοκρασία από 2 ° έως 8 ° C όχι περισσότερο 7 h πριν από τη χορήγηση.

Θα πρέπει να τηρούνται οι κανόνες για το χειρισμό και την απόρριψη των αντικαρκινικών φαρμάκων..

Παρενέργεια

Προς το παρόν, τα δεδομένα σχετικά με τις παρενέργειες του Dacogen σε κλινικές δοκιμές έχουν αναλυθεί. 2 φάση, καθώς και συγκριτικά δεδομένα για την καθιερωμένη θεραπεία με βάση τα αποτελέσματα κλινικών δοκιμών 3 φάση. Επειδή τα περιβάλλοντα κλινικής έρευνας ποικίλλουν ευρέως, συχνότητα παρενεργειών, εγγεγραμμένος στη μελέτη ενός φαρμάκου, δεν μπορεί να συγκριθεί άμεσα με ερευνητικά αποτελέσματα για άλλα φάρμακα, και αυτές οι τιμές μπορεί να μην αντικατοπτρίζουν άμεσα τα αποτελέσματα της πραγματικής χρήσης φαρμάκων στην κλινική πράξη. Ωστόσο, τα δεδομένα σχετικά με τις παρενέργειες σε κλινικές δοκιμές παρέχουν μια βάση για την πρόβλεψη του προτύπου των παρενεργειών., που μπορεί να παρατηρηθεί στην κλινική πράξη σε σχέση με τη χρήση του φαρμάκου, και σας επιτρέπουν να εκτιμήσετε χονδρικά τη συχνότητα εμφάνισής τους.

Τραπέζι. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες, παρατηρήθηκε σε ≥ 10% ασθενείς, λήψη Dacogen κατά τη διάρκεια 2 και 3 φάσεις κλινικών δοκιμών

Αντενδείξεις

- Εγκυμοσύνη;

- Γαλουχία;

- υπερευαισθησία στην ντεσιταβίνη.

ΑΠΟ προσοχή χρήση σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική και νεφρική λειτουργία.

Κύηση και γαλουχία

Κατηγορία Δ. Το Dacogen αντενδείκνυται για χρήση κατά την εγκυμοσύνη και τη γαλουχία. (θηλασμός).

Το Dacogen έχει τερατογόνο δράση. Οι επιδράσεις του Dacogen σε έγκυες γυναίκες δεν έχουν μελετηθεί σε ειδικά σχεδιασμένες και ελεγχόμενες μελέτες..

Οι γυναίκες της αναπαραγωγικής ηλικίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με Dacogen, και άντρες συντρόφους, λαμβάνοντας Dacogen, η εγκυμοσύνη πρέπει να αποφεύγεται. Εάν είναι απαραίτητο, συνταγογράφηση του φαρμάκου κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, και, εάν συνέβη εγκυμοσύνη κατά τη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, οι γυναίκες πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους του φαρμάκου για το έμβρυο.

Κατά την περίοδο της θεραπείας με Dacogen και κατά τη διάρκεια 2 μήνα μετά την αποφοίτησή τους ως άνδρες, γι' αυτό συνιστάται στις γυναίκες να χρησιμοποιούν επαρκή αντισύλληψη. Σε προκλινικές μελέτες, η ντεσιταβίνη προκάλεσε σημαντική απώλεια βάρους και διαταραχή της ιστολογίας των όρχεων, σημαντική μείωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων, μειωμένο ποσοστό εγκυμοσύνης και αυξημένη συχνότητα απώλειας γονιμοποιημένου ωαρίου πριν από την εμφύτευση.

Άγνωστος, είτε η ντεσιταβίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Επειδή πολλά φάρμακα απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα και λόγω του κινδύνου σοβαρών παρενεργειών της ντεσιταβίνης στα βρέφη, Εάν είναι απαραίτητο, η χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας πρέπει να αποφασίσει το θέμα της καταγγελίας του θηλασμού.

Προσοχή

Δεδομένα για η χρήση του Dacogen σε ασθενείς με ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία είναι πολύ μικρή. Η δεσιταβίνη δεν απεκκρίνεται στα ούρα σε καμία σημαντική ποσότητα. Το φάρμακο μεταβολίζεται ενεργά στο ήπαρ., αλλά χωρίς τη συμμετοχή ισοενζύμων του συστήματος του κυτοχρώματος P450. Δεν υπάρχουν δεδομένα για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Dacogen σε ασθενείς με κρεατινίνη ορού. >177 mmol / l, δραστηριότητα των τρανσαμινασών σε περισσότερα από 2 φορές υψηλότερο από το ULN και το επίπεδο χολερυθρίνης ορού >25.7 mmol / l.

Η χρήση του Dacogen συνοδεύεται από ανάπτυξη ουδετεροπενίας και θρομβοπενίας.. Μετά τον πρώτο κύκλο θεραπείας στη συνιστώμενη δόση για τους επόμενους κύκλους, η δόση θα πρέπει να προσαρμοστεί ή η έναρξη του κύκλου θα πρέπει να αναβληθεί ανάλογα με τον ελάχιστο καταγεγραμμένο αριθμό αιμοσφαιρίων. (nadira) και επίδραση στις αιματολογικές παραμέτρους.

Οι γιατροί θα πρέπει να εξετάσουν την ανάγκη για έγκαιρη χρήση αυξητικών παραγόντων ή/και αντιβακτηριακών, αντιμυκητιακά ή αντιιικά φάρμακα για τη θεραπεία ύποπτης λοίμωξης σε ασθενείς, έχοντας τα σημάδια του κατά την περίοδο της μυελοκαταστολής. Η μυελοκαταστολή και η αυξημένη ουδετεροπενία στον πρώτο και δεύτερο κύκλο θεραπείας από μόνες τους δεν υποδηλώνουν απαραίτητα εξέλιξη του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου..

Μια γενική κλινική εξέταση αίματος πρέπει να γίνεται με συχνότητα, απαραίτητο για τον έλεγχο των θεραπευτικών και τοξικών επιδράσεων, αλλά όσο πιο σπάνια γίνεται, π.χ., πριν από κάθε κύκλο θεραπείας. Η ηπατική λειτουργία και η κρεατινίνη ορού θα πρέπει να αξιολογούνται πριν από την έναρξη της θεραπείας.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες καρκινογένεσης της ντεσιταβίνης.

Χρήση στην Παιδιατρική

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στα παιδιά δεν έχουν τεκμηριωθεί..

Υπερβολική δόση

Συμπτώματα: χορήγηση του φαρμάκου σε υψηλές δόσεις (π.χ., 300 mg / m²/ ημέρα για 3 ημέρα, κυκλώνει 6 εβδομάδα) συνοδεύεται από αυξημένη μυελοκαταστολή, συμπεριλαμβανομένης της καθυστερημένης ουδετεροπενίας και της θρομβοπενίας. Ασθενείς, λήψη Dacogen σε υψηλές δόσεις, υπήρξε επίσης μια ήπια ή μέτρια αναστρέψιμη αύξηση στα επίπεδα κρεατινίνης ορού.

Θεραπεία: Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο. Παρέχετε συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες αλληλεπιδράσεων μεταξύ του Dakogen και άλλων φαρμάκων..

Η δεσιταβίνη μεταβολίζεται από την απαμινάση της κυτιδίνης, Ωστόσο, η πιθανότητα αλληλεπίδρασης με άλλα υποστρώματα αυτού του ενζύμου είναι μικρή, tk. Κ_Μ (Μιχάλης σταθερός) για τη δεσιταβίνη είναι σχετικά υψηλή (250 MKM). Δεδομένου ότι η δέσμευση του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος είναι αμελητέα (<1%), δεν αναμένεται αλληλεπίδραση, λόγω της μετατόπισης των φαρμάκων από τις θέσεις δέσμευσης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος του αίματος.

Μπορεί να αναμένεται, ότι η επαγόμενη από τη δεσιταβίνη μυελοκαταστολή θα ενισχυθεί από άλλα αντικαρκινικά φάρμακα. Γνωστός, ότι η μονοθεραπεία με ταμοξιφαίνη συνοδεύεται από θρομβοπενία (του αριθμού των αιμοπεταλίων <100 000/ l) και θρομβοεμβολικές επιπλοκές, Επιπλέον, αυτό το αποτέλεσμα ενισχύεται με την ταυτόχρονη χρήση άλλων αντικαρκινικών φαρμάκων. Ένας ασθενής, λήψη δεσιταβίνης σε συνδυασμό με ταμοξιφαίνη, παρατηρήθηκε σοβαρή θρομβοπενία (40 000/l) με συμπτώματα αιμορραγίας και υποσκληρίδιο αιμάτωμα. Τα οφέλη και οι κίνδυνοι της συνδυασμένης χρήσης ντεσιταβίνης και ταμοξιφαίνης πρέπει να σταθμίζονται.. Είναι απαραίτητο να παρακολουθείται ο άρρωστος, λαμβάνουν συνδυαστική θεραπεία, για την ανίχνευση αιμορραγίας και/ή συμπτωμάτων θρομβοεμβολής.

Προϋποθέσεις της προσφοράς των φαρμακείων

Το φάρμακο διατίθεται βάσει της συνταγής.

Όροι και προϋποθέσεις

Το φάρμακο πρέπει να φυλάσσεται μακριά από παιδιά σε θερμοκρασία 15 ° έως 30 ° C στην αρχική του συσκευασία. Διάρκεια ζωής - 3 έτος.