Decitabin

Όταν ATH:
L01B

Φαρμακολογική δράση.

Ο παράγων κατά του όγκου, antimetaʙolit, φυσικό ανάλογο του το νουκλεοζιτών 2′-deoksicitidina, είναι ένας αναστολέας της το methyltransferase DNA ένζυμο. Η μεθυλίωση и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Η απομεθυλίωση του DNA αποκαθιστά τη γονιδιακή έκφραση. Активация гена децитабином, μπορεί να εκφραστεί με την επαγωγή της διαφοροποίησης, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, όταν το κύτταρο εξέρχεται από τον κύκλο της σύνθεσης του DNA και προκαλείται ένας κύκλος κυτταρικής απομόνωσης και μιτωτικής απόφραξης. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, διευκολύνοντας τις ανοσολογικές αποκρίσεις, πρόκληση απόπτωσης. Η ντεσιταβίνη δρα στη φάση S του κυτταρικού κύκλου. Τα κύτταρα πρέπει να φτάσουν στη φάση S μόνα τους, για να μεγιστοποιηθεί η επίδραση της ντεσιταβίνης.

Φαρμακοκινητική

При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 όχι, концентрация в плазме во время инфузии увеличивается, затем снижается двухфазно; Сmax — 0,359–0,559 мкг/мл, AUC — 320–496 нг х ч/мл. Ασθενείς, получающих 72-часовую инфузию в дозе 20, 25 ή 30 мг/кв.м/сут, AUC — 385–701, 645–841, 619–867 нг х ч/мл соответственно. Ο όγκος κατανομής (при Css) — 3,17–6,01 л/кг. Связь с белками — менее 1%. Основной путь метаболизма — дезаминирование цитидин-дезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, πλάσμα. Исследования in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч общий клиренс 104–147 мл/мин/кг (превышает печеночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина . Конечный T1/2 — 30–40 мин. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, μείον 1% - Αμετάβλητο.

Μαρτυρία

Миелодиспластический синдром всех типов.

Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία, εγκυμοσύνη, γαλουχία.

Προσεκτικά.

Почечная/печеночная недостаточность.

Δοσομέτρηση

Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).

Циклы через 6 Ήλιος (ελάχιστο 4 Ήλιος) можно продолжать настолько долго, πόσο διατηρείται το θεραπευτικό αποτέλεσμα. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.

Εάν για την αποκατάσταση αιματολογικών παραμέτρων (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 εβδομάδα, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6–8 нед, введение откладывают до 2 Ήλιος, η δόση για 11 мг/кв.м каждые 8 όχι (33 мг/кв.м/сут, на курс — 99 mg / m); если для восстановления требуется 8–10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 Ήλιος; χορηγείται σε μία δόση από 11 мг/кв.м каждые 8 όχι (33 мг/кв.м в сут, на курс — 99 mg / m).

В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, ανάλογα με τις κλινικές ενδείξεις.

При концентрации креатинина более 177 mmol / l, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

Παρενέργεια

Από το νευρικό σύστημα: πονοκέφαλος, ζάλη, giperesteziya, αϋπνία, σύγχυση.

Το αναπνευστικό σύστημα: βήχας, φαρυγγίτιδα, хрипы в легких, gipoksiya.

Από την πλευρά της αιμοποίησης: ουδετεροπενία, θρομβοπενία, αναιμία, εμπύρετη ουδετεροπενία, λευκοπενία.

Από το πεπτικό σύστημα: ναυτία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, έμετος, κοιλιακό άλγος, сыпь на слизистой оболочке полости рта, στοματίτις, δυσπεψία, ασκίτη.

Από την πλευρά του μυοσκελετικού συστήματος: αρθραλγία, πόνος στα άκρα, κάτω μέρος της πλάτης.

Για το δέρμα: εκχύμωση, εξάνθημα, эritema, кожные поражения неуточненные, φαγούρα, πετέχειες, ωχρότητα.

Τοπικές αντιδράσεις: πόνος στο σημείο της ένεσης.

Άλλα: ανορεξία, πυρετός, περιφερικό οίδημα, τρόμος, отек неуточненный, боль неуточненная, λεμφαδενοπάθεια, λήθαργος, πνευμονία, κυτταρίτιδα, кандидоз неуточненный, του απλού έρπητα.

Εργαστηριακά ευρήματα: giperglikemiâ, υπολευκωματαιμία, gipomagniemiya, καλιοπενία, υπερκαλιαιμία, повышение мочевины в крови.

Υπερβολική δόση.

Συμπτώματα: σοβαρή μυελοκαταστολή, включая отсроченную нейтропению, θρομβοπενία, гиперкреатининемию.

Θεραπεία: συμπτωματικός.

Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων

Децитабин метаболизируется цитидин-дезаминазой, Ωστόσο, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, tk. Кт (Μιχάλης σταθερός) децитабина относительно велика (250 MKM). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. αντικαρκινικά φάρμακα.

Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) και θρομβοεμβολικές επιπλοκές (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

Προσοχή.

Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 και 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, απαραίτητο για τον έλεγχο των θεραπευτικών και τοξικών επιδράσεων (по возможности перед каждым циклом лечения).

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Во время лечения и 2 мес после, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, σημαντική μείωση του αριθμού των σπερματοζωαρίων, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода.

Άγνωστος, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери).