MILERAN

Aktivní materiál: Busulfan
Když ATH: L01AB01
CCF: Anticancer drog. Alkilirutee připojení
ICD-10 kódy (svědectví): Q92.1, D45, D 47,1, (D) 47,3, Z 32,0, Z94
Když CSF: 22.01.05
Výrobce: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusko)

Dávkování Form, Složení a balení

Pills, povlečený bílá, kolo, čočkovitý, Ryté “GX EF3” na jedné straně a “M” – další.

Pomocné látky: laktóza bezvodnaya, předželatinovaný škrob, magnesium-stearát.

Složení skořepiny: Bílé opadraj OY-S-7322, gipromelloza, Oxid titaničitý, triacetin.

25 PC. – lahviček tmavého skla (1) – balení karton.

Farmakologický účinek

Anticancer drog, bifunkcional'noe alkilirutee připojení. Předpokládá se,, že jeho mechanismus účinku je důsledkem vazby na DNA; byly přiděleny diguanilovye deriváty, ale konečně nepotvrdila vzdělání mezhcepochechnyh odkazy.

Příčiny jedinečná selektivní vliv na busulfanu granoulozitopoez nebyla zcela. I když droga není umožňuje dosáhnout vyléčení, ale výrazně snižuje celkový počet granulocytů, vede ke zmírnění symptomů a zlepšení celkového stavu pacientů.

Mileran způsobuje dlouhodobé remise, je-li to pravda polycytemia, zejména tekoucí s výrazným trombozitozom. Může být účinná, v některých případech essencialna trombozitemii a mielofibrosa.

Terapie je účinnější, než ozáření sleziny, Podle následujících kritérií:, jako přežití a údržba hemoglobinu. O vlivu sleziny velikost účinnost obou metod je stejná.

Farmakokinetika

Vstřebávání.U dospělých je biologická dostupnost perorálního busulfanu charakterizuje výrazné rozdíly v téhož pacienta, v rozsahu od 47% na 103% (střední- 68%). Plocha pod křivkou «koncentrace v plazmě čas» (AUC) a maximální koncentrace (Smaks) busulfanu v plazmě je lineárně závislý na dávce. Po jednorázovém orálním podání 2 mg busulfanu AUCi Smaks činily 125 ± 17 NG x h/ml 28 ± 5 ng/ml, příslušně. Poznamenal vzhled zpoždění busulfanu v plazmě 2 hodin po jeho přijetí.

Ukazatele farmakokinetiky busulfanu také studoval u pacientů, užívání vysokých dávek léku (1 mg / kg každý 6 h pro 4 dnů). AUCi Smaks u dospělých se liší výrazně a stanovení metodou HPLC dosáhla, příslušně, 8260 NG x h/ml (rozsah od 2484 na 21090) a 1047 ng / ml (rozsah od 295 na 2558), a při určování chromatografické metody - 6135 NG x h/ml (rozsah od 3978 na 12304) a 1980 ng / ml (rozsah od 894 na 3800).

Rozdělení.U dospělých distribuční objem je busulfanu na trh. 0.64 ± 0,12 l/kg.. Při přiřazování busulfanu ve vysokých dávkách, spadá do mozkomíšního moku (QMS) v koncentracích, srovnatelné s plazmou, Průměrný poměr koncentrace v CSF : plazma se rovná 1.3 : 1. Distribuce busulfanu ve slinách : plazma je 1.1 : 1. Reverzibilní busulfanu vazba na plazmatické bílkoviny se pohybuje od malých až po 55%. Ireverzibilní vazba léku krevní buňky a bílkoviny plazmy je, příslušně, 47% a 32%.

Metabolismus. Metabolismus zahrnuje busulfanu reakcí s gljutationom, které se vyskytuje v játrech pod vlivem Glutathion S-transferázy.

Pacienti, léčených vysokými dávkami busulfanu na trh., v moči byly nalezeny jeho metabolity: 3-gidroksisul'folan, tetragidrotiofen-1oxid a sulfolane.

Dedukce. Průměrný eliminační poločas je mezi busulfanu na trh. 2.3 na 2.8 hodiny. U dospělých pacientů se rovná vůle busulfanu na trh. 2.4 - 2.6 ml / min / kg. Sníží zpětného přebírání poločas busulfanu, To naznačuje, Tento busulfanu na trh., možná, zrychluje svůj vlastní metabolismus. Velmi malé množství drogy (1-2%) vylučovány močí jako nezměněný.

Zvláštní skupiny pacientů

Děti.Busulfan perorální biologické dostupnosti je vysoce variabilní, od 22% na 120% (průměrný, 80%). Při jmenování dávku léku 1 mg / kg každý 6 hodin v průběhu 4 plazmatická clearance u dětí dny 2 - 4 nad složit sám dospělých. Při předepisování léků podle oblasti povrchu těla AUCi Smaks u dětí stejná, u dospělých. Plocha pod křivkou u dětí do 15 letech je polovina, a děti 3 let-čtvrtina sazby u dospělých. Objem distribuce busulfanu u dětí se rovná 1.15 ± 0,52 l/kg.. Při jmenování dávku léku 1 mg / kg každý 6 hodin v průběhu 4 dní poměr jeho koncentrace v CSF : plazma se rovná 1.02 : 1. Ale, Při jmenování dávka 37.5 mg / m² každý 6 hodin v průběhu 4 dny, které tento poměr rovná 1.39 : 1.

Pacienti s obezitou.Obezita zvyšuje clearance busulfanu na trh.. U obézních pacientů dávkování je vypočítáno na povrchu nebo upravené ideální tělesné hmotnosti těla.

Svědectví

– klimatizace režimy před transplantací hemopoietic progenitorových buněk v těchto případech, Když nejlepší volbou pro přípravu individuálního pacienta je kombinací vysokými dávkami busulfanu a cyklofosfamidem;

je paliativní léčby chronické myeloidní leukemií v chronické fázi onemocnění;

je polycytémie vera, zejména děravého s výrazným trombozitozom(Chcete-li dosáhnout dlouhodobé remise);

— essencialnaya trombozitemia a myelofibrózy (v některých případech).

Režim dávkování

Lék je obvykle předepsán kurzy nebo nepřetržitě. Dávka vybral individuálně pro každého pacienta v závislosti na klinické a hematologické stavové indikátory. Je-li pacient vyžaduje denní dávka je menší než, To odpovídá stávající lékové formy, lék může být užíván denně, (a) v intervalech jednoho nebo více dnů. Nemůže být dělení pilulku do částí.

U pacientů s obezitou dávka se vypočítá na základě plochy povrchu těla nebo ideální tělesné hmotnosti.

IN druhy klimatizací před transplantací hematopoetických progenitorových buněk dospělý je doporučená dávka busulfanu 1 mg / kg tělesné hmotnosti každý 6 h pro 4 dnů, začít znova 7 počet dnů do transplantace. Obvykle až 24 h po posledním příjmu busulfanu jmenovat cyklofosfamid dávka 60 mg / kg / den po dobu 2 dnů.

Děti mladší 18 léta kumulativní dávka busulfanu doporučuje se pohybuje od 480 na 600 mg / m². Dávky ziklofosfamida stejná, u dospělých.

Na chronická myeloidní leukémie na Indukce remise v Dospělý Léčba se obvykle zahajuje bezprostředně po stanovení diagnózy. Dávka je 0.06 mg / kg / den; Maximální počáteční dávka – 4 mg / den, Můžete přiřadit v jednom kroku. Soukromé reakce na velmi odlišné busulfanu; Někteří pacienti možné vysoká citlivost kostní dřeně na lék. V remisi po indukční terapii je nutné omezit počet volných krve alespoň jednou za týden.

By měla být dávka zvýšena pouze v případě, že neexistují žádné očekávaný účinek prostřednictvím 3 v týdnu. Léčba by měla pokračovat až, Zatímco se snížil celkový počet buněk na 15 000-25000/MKL (obvykle do 12-20 týdnů). Pak můžete ukončit léčbu; Poté pro další 2 týdny může být dále snížení počtu krevních buněk. Pokračující léčba indukční dávka po tomto okamžiku, nebo po snížení počtu krevních destiček méně 100 000/MCL je doprovázen značné riziko dlouhého a, možná, nevratné aplazii kostní dřeně.

Při provádění údržby terapie dospělých dlouho remise leukémie může být udržována bez dalšího busul'fanom terapie; Další kurzy léčby obvykle tráví při zvýšení počtu buněk 50 000× 10⁹/l nebo obnovit příznaky.

Někteří lékaři raději strávit kontinuální podpůrná terapie. Trvalé vyléčení je vhodnější na krátké trvání remise. Cílem léčby – podporovat počet buněk na úrovni 10 000-15 000/l; počet krevních buněk, které by měly být sledovány alespoň jednou 4 v týdnu. Obvykle udržovací dávka 0.5-2 mg / den, V jednotlivých případech však může být výrazně nižší.

V kombinaci s dalšími cytotoxické fondy by měly určit busulfanu menší dávky.

Chronická myeloidní leukémie v děti vzácný. Busulfan lze použít k léčbě leukémie s Philadelphia chromozom (PH'-pozitivní). Juvenilní Ph'-negativní varianta na terapii busul'fanom splňuje špatné.

Na polycythemia vera Doporučená dávka je 4-6 mg / den; Léčba se provádí během 4-6 týdnů pod přísným dohledem počtu krevních buněk, zvláště krevní destičky.

S rozvojem relapsy provádět doškolování léčby. Případně můžete provádět podpůrnou léčbu v dávce, přibližně polovina indukční dávky.

Je-li léčba se provádí většinou polycytemia venesekcij, Chcete-li kontrolovat počet destiček lze přiřadit krátkodobé kurzy busulfanu.

Na mielofiʙroze je doporučená počáteční dávka busulfanu 2-4 mg / den. Vyžaduje pečlivé monitorování krevní ukazatele, vzhledem k velmi vysoké citlivosti buněk kostní dřeně v mielofibroze.

Na základní trombozitemii Doporučená dávka je 2-4 mg / den. Léčba by měla být přerušena, Je-li méně než 5000/µl nebo počet destiček snižuje celkový počet buněk méně než 50 0000/l.

Vedlejší efekt

Proti tomuto drog moderní klinické údaje, To by bylo možné určit četnost nežádoucích účinků. Četnost nežádoucích účinků se může lišit podle dávka busulfanu, Kromě použití v kombinaci s jinými léky.

Na frekvenci nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti výskytu s použitím následující promoce: Často – ≥ 0,1; často – ≥ 0,01 a <0.1; někdy – ≥ 0,001 a <0.01; zřídka – ≥ 0,0001 a <0.001; zřídka – <0.00001.

Benigní, zhoubné nádory a nádory s nespecifikované stupeň malignity (včetně cyst a polypů): akutní leukémie často sekundární.

Z hematopoetického systému: Často – dávce závislou inhibici kostní dřeně, odráží lakopenia a trombocytopenie, zejména; zřídka – aplasticheskaya anémie, obvykle po dlouhém používání standardní dávky a pomocí vysokými dávkami busulfanu na trh..

Z centrálního a periferního nervového systému,: zřídka – záchvaty, užívající vysoké dávky; Velmi zřídka myasthenia gravis.

Na straně orgánu zorného: zřídka – Změna čočky a šedého zákalu, což může být bilaterální; ztenčování rohovky po transplantaci kostní dřeně, předchází terapie vysokými dávkami busulfanu na trh..

Kardiovaskulární systém:často– Srdeční tamponáda u pacientů s Thalassemia, léčených vysokými dávkami busulfanu na trh..

Dýchací systém: Velmi často syndrom idiopatická pneumonie uprostřed terapie vysokými dávkami; často – Intersticiální plicní fibrózy s dlouhodobým použitím standardních dávek. Plicní toxicitu při použití busulfanu v vysoká nebo standardní dávky obvykle zobrazeno nespecifické neproduktivní kašel, zkrácený dech a hypoxie symptomy respirační dysfunkce. Jiné cytotoxické léky mohou způsobit poškození aditivní toxický plic. Možná, subklinické léze plic, způsobené busul'fanom, může být zhoršena práce prováděné v následné radioterapie. V přítomnosti plicní toxicity předpověď považován za neuspokojivý, Navzdory zrušení busulfanu na trh.; účinnost kortikosteroidů v této situaci trochu zřejmé. Idiopatická pneumonie syndrom – To že jsou difúzní zápal plic, To může nastat během tří měsíců po aplikaci busulfanu klimatizace režim před alogenní nebo autologní buňky. Difúzní alveolární krvácení lze vyhledat také v některých případech bronchiální laváž. Rentgen hrudníku a CT vyšetření zjištěna difúzní nebo nespecifické místní infiltrátů, a pokud biopsii zjištěna intersticiální pneumonie a difúzní alveolární léze a někdy i fibróza. Intersticialnaya pneumonie mohou vyvinout při použití standardních dávek a vést k plicní fibróza, obvykle po mnoha letech terapie. Začátek postupné komplikací, ale tam může být ostrý. Histologické znaky patří atypické epiteliální změny alveolů a průdušinek a přítomnost obrovských buněk s velkými jádry se spoustou chromatinu. Tato plicní patologie může být komplikováno infekcí. Také popisuje osifikace a dystrofických kalcifikace plic.

Ze zažívacího systému: Často – nevolnost, zvracení, průjem a ulcerózní stomatitida v vysokodoznom režimu léčby, giperʙiliruʙinemija, žloutenka, okluze jaterní žíly a centrolobuljarnyj sinusovou fibrózy s hepatocelulární nekróza a atrofie užívajících vysoké dávky; zřídka - nevolnost, zvracení, Ulcerózní stomatitida a průjem při použití standardních dávek, a tyto příznaky jsou sníženy o frakční jmenování Příprava, Cholestatická žloutenka a porušení funkčních jaterních vzorků při použití v běžných dávkách, centrolobuljarnyj sinusovou fibróza. Předpokládá se,, běžná terapeutická dávka busulfanu nemá žádné smysluplné hepatotoxické akce. Ve stejnou dobu, retrospektivní analýza pitevní údaje pacientů, kteří užívali nízká dávka busulfanu přinejmenším dva roky po chronické granulocytic leukemie, odhalené centrolobuljarnogo sinusovou fibróza.

Dermatologické reakce: často – alopecie v režimu vysokodoznom terapie, giperpigmentatsiya; zřídka – alopecie, při použití v běžných dávkách, kožní reakce, včetně kopřivky, multiformnuu erytém, uzlovatuju erytém, Pozdní každý porfyr, vyrážka allopurinolovogo typ, stejně jako nadměrný sucha a křehkost kůže s plnou angidrozom, Suché sliznice dutiny ústní a Cheilitis, Sjogrenův syndrom. Zářivější kožní změny u pacientů, podstupujete léčbu ozařováním krátce po použití vysokodoznogo terapie busul'fanom. Popisuje případy hyperpigmentace, v konkrétní, tmavou pacientů. Vyjadřuje se nejčastěji v krku, horní část trupu, bradavka, na břiše a ladonnyh záhyby. Hyperpigmentace mohou být součástí klinického syndromu.

Z močového systému: často – hemoragické cystitidy při léčbě vysokými dávkami v kombinaci s cyklofosfamidem.

Na straně reprodukčního systému: ochen'chasto – inhibice funkce vaječníků a amenorea s menopauzální symptomy u pacientů, věk menopauzy (Při léčbě vysokými dávkami); těžké a odolné proti selhání vaječníků, včetně nedostatku puberty po vysokých dávkách na mladé dívky a dívky, věk dospívání. Sterilita, azoospermie a testikulární atrofie mužských pacientů, přijímání busulfanu na trh.; někdy – inhibice funkce vaječníků a amenorea s menopauzální symptomy u pacientů, věk menopauzy, Když konvenční léčby dávkami, ve velmi vzácných případech došlo k obnovení funkce vaječníků pro pokračování léčby; zřídka – gynekomastie. (Busulfan zvířata k dispozici toxický vliv na reprodukční systém.)

Z těla jako celku: v některých případech – klinický syndrom (slabost, těžká únava, anorexie, ztráta váhy, nevolnost a zvracení, dermatomelasma), podobat nedostatečnost nadledvin (Addisonova nemoc), ale bez biochemické známky útlaku napochechnikov, hyperpigmentace sliznic a ztráta vlasů; zřídka – společná epiteliální dysplazii (v ojedinělých případech pozorovány po dlouhodobé terapii busul'fanom). Tento syndrom se někdy zmizí po zrušení busulfanu na trh.. Pacienti, léčených busul'fanom, objeveny četné histologické a cytologické změny, včetně společné dysplazie děložního epitelu, průdušky a epitelu různé lokalizace. Ve většině případů takové změny nastanou v důsledku dlouhodobé terapie, Však jsou popsány přechodné abnormality epiteliálních a po krátkodobé léčbě vysokými dávkami.

Kontraindikace

— dříve zjištěno odolnost vůči busul'fanu;

- Přecitlivělost na kteroukoliv složku léku.

Těhotenství a kojení

Pokud je to možné Vyhněte se busulfan přiřazení během těhotenství, zejména v I trimestru. V každém případě je nezbytné posoudit potenciální riziko pro plod a očekávaný přínos pro matku.

Neznámo, Ať už přidělené busulfanu s mateřského mléka. Ženy, hostitele busulfanu na trh., Doporučujeme ukončit kojení.

Stejně jako u jakékoli léčbě zitotoksicskimi léky, Pokud užíváte jakýkoli z busulfanu partnerů je třeba přijmout opatření k zabránění těhotenství.

Busulfan teratogenní účinky ve studiích na zvířatech k dispozici a má potenciální teratogenní vlastnosti u člověka. Popisuje několik případů vrozených vad, které nebyly nutně spojen s busul'fanom; použití této drogy v třetím trimestru těhotenství může být doprovázena porušení růst plodu. Ve stejnou dobu existuje mnoho případů narození zdravého miminka po použití busulfanu na trh., i v 1 trimestru těhotenství.

Ženy, věk menopauzy, často pozorována inhibice funkce vaječníků a amenorea s příznaky menopauzy. Ve vzácných případech zaznamenáno ovariální funkce pro pokračování léčby.

Léčba busul'fanom ve vysokých dávkách dívek v dětství a dospívání za následek selhání funkce vaječníků, včetně nedostatku puberty.

Busulfan porušuje spermatogenezi v experimentu zvířat; muži jsou případy neplodnosti, azoospermie a testikulární atrofie.

Upozornění

Busulfan je cytotoxické prostředky, To lze používat pouze pod lékařským dohledem, má zkušenosti s léčbou podobných léků.

Při použití vnější obálky neporušené tablety Busulfan nepředstavuje riziko. Tablety by neměl být rozdělena na části. Pokud používáte tablety, Busulfan by měly být zaznamenány v souladu s doporučeními pro použití cytostatik.

Busulfanu na trh by měla být zrušena, když příznaky toxických účinků na plíce.

Obvykle, busulfan (myleran®) nelze použít v kombinaci s radiační terapií nebo krátce poté.

Busulfan je neefektivní v blastnoj fázi transformace (Blastický krize).

Je-li pacienti s možné toxické léze plíce potřebují celkové anestezie, koncentrace inhalaci kyslíku se uchovávají na nejnižší úrovni bezpečné; v pooperačním období musíte pečlivě sledovat a udržovat vnější dýchací funkce.

Imunizace živou vakcinymi immunokomprometirovannyh pacientů se nedoporučuje.

U pacientů s chronickou myeloidní leukémií je často poznamenáno zvýšené hladiny kyseliny močové v krvi nebo moči, To by měly být řešeny před jmenováním busulfanu na trh.. Během léčby busul'fanom nezbytná prevence nefropatie gieperriquemii a mochekisloy, včetně, pít dostatek tekutin a podávání alopurinolu.

Buďte opatrní při použití léčby busulfanem pro skutečné a podstatné polycytemia trombozitemii, s ohledem na karcinogenní vlastnosti léku. Když se tyto nemoci nedoporučuje busulfanu v mladého věku, nebo vymizení příznaků. Je-li jmenování je nezbytné busulfanu, kurzy terapie by měla být co nejkratší.

Standardní dávka busulfanu a itrakonazolu nebo metronidazol by měla pečlivě sledovat pacienta včas zjistit příznaky toxicity busulfanu. Současný příjem metronidazol a busulfanu ve vysokých dávkách není doporučeno. Jmenování vysokých dávek busulfanu současně s itrakonazolom je ponecháno na úvaze ošetřujícího lékaře a musí být založena na posouzení poměru přínosů a rizik.

Při použití busulfanu v režimu vysoké dávky u pacientů by měly přijmout profylaktické antikonvulziva; Je vhodnější určit léky benzodiazepinovogo stimulanty, spíše než fenytoin.

Pacienti, přičemž busulfanu na trh., Tam byly různé chromozomálních aberací. O uzavření kdo, Existuje příčinná souvislost mezi aplikací vývoje busulfanu a rakovina. Pacienti, dlouho trvalo busulfanu na trh., identifikovat společné epiteliální dysplazii, Některé změny byly podobné s prekancerózami. Několik pacientů, přijaté busulfanu, Popisuje případy zhoubných nádorů.

Shromažďování dat o, Tento busulfanu na trh., stejně jako jiné alkylační prostředky, poskytuje efekt lejkozogennoe. Ačkoliv akutní leukémie, pravděpodobně, je součástí přírodní historie pravda polycytemia, dlouhodobé terapie alkylační nástroj může zvýšit riziko vývoje.

Monitorování laboratorních parametrů

Během léčby busul'fanom je třeba pravidelně určit počet volných krev, aby nedošlo k výraznější mielosupression a nevratné aplazii kostní dřeně.

Nadměrná dávka

Příznaky: projevem akutní dozolimitirujushhej toxicitu busulfanu v lidských je mielosuprescia. Hlavním projevem chronického předávkování – útlak kostnomozgovy krev a pancytopenie.

Léčba: protijed neznámo. Možná, že dialýza (Existuje jedna zpráva úspěšné chovné busulfanu dialýzou). Pokud existují náznaky gematotoksicheskogo akcí proveďte příslušná podpůrná terapie.

Lékové interakce

Kombinace s jinými cytotoxickými léky busulfanu, poskytování toxické účinky na plíce, může mít aditivní toxický účinek na plicní tkáně.

Jmenování fenitoina pacientů, Hostitel busulfanu ve vysokých dávkách, mielosupressivnogo může snížit účinek poslední.

Současné použití busulfanu a itrakonazolu může snížit světlou tím o busulfanu na trh. 20%, s odpovídajícím zvýšením koncentrace busulfanu v plazmě. Metronidazol se zvyšuje minimální koncentraci přibližně busulfanu na trh. 80%. Flukonazol nemá vliv vůle busulfanu na trh.. Z tohoto důvodu vysoké dávky busul'fanom terapie v kombinaci s itrakonazolom nebo metronidazol je doprovázen zvýšeným rizikem toxicity busulfanu.

Pacienti, příjem vysokých dávek busul'fanom terapie v kombinaci s cyklofosfamidem, Zermelova věta frekvence okkljuzivnoj onemocnění jater a další známky toxicity tohoto režimu se sníží, Je-li jmenování první dávku ziklofosfamida stočení, než 24 h po posledním příjmu busulfanu na trh..

Podmínky zásobování lékáren

Léčivo je šířen pod lékařský předpis.

Podmínky a termíny

Lék by měl být uchováván mimo dosah dětí na nebo nad 25 ° C. Doba použitelnosti – 3 rok. Nepoužívejte lék po uplynutí doby, na obalu.

Nepoužité tablety by měla zničit podle pravidla nebezpečných a škodlivých látek.