MABTERA

Aktivní materiál: Rituximab
Když ATH: L01XC02
CCF: Anticancer drog. Monoklonální protilátky
ICD-10 kódy (svědectví): C82, C83.3, (C) 52,9, M05
Když CSF: 05.02.01
Výrobce: F. Hoffmann-La Roche s.r.o.. (Švýcarsko)

Dávkování Form, Složení a balení

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku čirý nebo lehce opalizující, bezbarvý nebo světle žlutý.

Pomocné látky: dihydrát citrátu sodného, polysorbát 80, chlorid sodný, kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný, voda d / a.

10 ml – lahve ze skla hydrolytické třídy 1 EF (2) – balení karton.

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku čirý nebo lehce opalizující, bezbarvý nebo světle žlutý.

Pomocné látky: dihydrát citrátu sodného, polysorbát 80, chlorid sodný, kyselina chlorovodíková nebo hydroxid sodný, voda d / a.

50 ml – lahve ze skla hydrolytické třídy 1 EF (1) – balení karton.

Farmakologický účinek

Medical immuno-biologický produkt, To je chimérická monoklonální protilátka, myší / lidská, která se specificky váže na transmembránový antigen CD20. Tento antigen je umístěn na lymfocytech pre-B a zralých B-lymfocytech, ale chybí v hematopoetických kmenových buněk, pro-B-buňky, normální plazmatické buňky, buněk dalších tkání a vyjádřeno, než 95% případy s B-buněk nehodgkinských lymfomů. CD20 exprimován na buňce po navázání s protilátkou není internalizovány a přestane dělat s buněčnou membránu do extracelulárního prostoru. CD20 necirkuluje v plazmě jako volný antigen, a proto není soutěžit o vazbu na protilátky.

Rituximab se váže na antigen CD20 na B-lymfocyty a iniciuje imunologické reakce, zprostředkovávají lýze B-buněk. Možné mechanismy buněčné lyži zahrnují cytotoxicitu závislou na komplementu, na protilátce závislou buňkami zprostředkovanou cytotoxicitu a indukce apoptózy. Rituximab zvyšuje citlivost linie B-lymfomu k cytotoxickým účinkům některých chemoterapeutické léky in vitro.

Počet B buněk v periferní krvi po prvním podání léčiva se sníží pod normální, a začnou zotavovat u pacientů s pacienty hematologických malignit pomocí 6 Měsíce, dosažení normální hodnoty prostřednictvím 9-12 měsíců po ukončení terapie. U pacientů s revmatoidní artritidou dlouhotrvající pokles počtu B-buněk se liší, U většiny pacientů terapie podávány následně po úplné obnovení jejich množství.

Antihimernye protilátky byly detekovány v 1.1% (4 z 356) zkoumaných pacientů s non-Hodgkinovým lymfomem a 10% – s revmatoidní artritidou.

Farmakokinetika

Nehodzhkinskaya lymfom

C U pacientů s relabujícím B-buněčného lymfomu, rituximab koncentrace v séru a T_1/2 zvyšuje s dávkou. Po 1 min / v infuzi v dávce 375 mg / m² T_1/2 rituximab je 76.3 žádná, Po 4. infuzi – 205.8 žádná. C_max Po první infuze 205.6 ug / ml, Po 4. infuzi - 464.7 ug / ml, plasma clearance – 0.0382 l / h 0.0092 l / h, resp. Jednotlivé rozdíly v sérových koncentrací léčiva dostatečně vyjádřeny. Při provádění koncentrace léčbu rituximabem v séru podstatně vyšší. Koncentrace léku je v negativní korelaci s hodnotou zatížení nádoru. Stopy rituximabu mohou být detekovány v těle 3-6 měsíců po poslední infuzi.

U pacientů s difúzními velkou koncentrací lymfom rituximabem séra srovnatelné s těmi, u pacientů s non-Hodgkinova lymfomu, nízkého stupně nebo folikulární, dostává stejnou dávku.

Revmatoidní artritida

Po dvou v / infuzi 1000 mg, s 2 týdny rozpadem C_max rituximab – 369 ug / ml, Průměrná T_1/2 - 19.2-20.8 d, Průměrná systémová clearance - 0.23 L / d a V_d v rovnováze - 4.6 l.

Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích

PROTI_d a rituximab clearance očištění o povrchu těla u mužů o něco více, než u žen; Není nutná úprava dávky rituximabu.

Údaje o farmakokinetice u pacientů s renální a jaterní nedostatečností chybí.

Svědectví

Nehodzhkinskaya lymfom:

- recidivující nebo rezistentní k chemoterapii-buňky, CD20-pozitivní Hodgkinův lymfom, low-grade, nebo folikulární;

- folikulární lymfom, stádium III-IV v kombinaci s schématu CVP chemoterapií u dříve neléčených pacientů;

- folikulární lymfom, jako udržovací léčba po indukční terapii v reakci;

- CD20-pozitivní rozptýlený velký non-Hodgkinův lymfom, v kombinaci s chemoterapií CHOP podle schématu.

Revmatoidní artritida (aktivní forma) u dospělých v kombinaci s nesnášenlivostí methotrexátu nebo nedostatečnou odpovědí na běžných léčebných režimů, který obsahuje jeden nebo více inhibitorů faktoru nekrosy nádorů (ФНО-).

Režim dávkování

Standardní dávkovací režim

Zaveden do / v infuzi (pomalu), prostřednictvím samostatného katétru, dávka 375 mg / m², 1 jednou týdně. Nemůžete vstoupit do / nebo jako bolus v injekci /.

Doporučená počáteční rychlost první infuze je 50 mg / h, V budoucnu to může být zvýšena 50 mg/h každý 30 m, přinášet až do maximální rychlosti – 400 mg / h. následná infúze můžete začít s rychlostí 100 mg/h a zvýšit ji na 100 mg/h každý 30 min na maximální rychlost 400 mg / h.

Před každou infuzí MabThera^® premedikace je nutné (analgetikum / antipyretikum, např, paracetamol; antihistaminikum, např, difengidramin). pokud MabThera^® neplatí v kombinaci s chemoterapií CHOP nebo CVP, v sedaci také patří kortikosteroidy.

Úprava dávkování v průběhu léčby

Snížení dávky rituximabu se nedoporučuje. pokud MabThera^® podáván v kombinaci s chemoterapií CHOP režimu nebo CVP, snížené dávky chemoterapeutických léčiv se provádí v souladu se standardními doporučeními.

Non-Hodgkinův lymfom, low-grade nebo folikulární

počáteční léčba: ve formě monoterapie Dospělý – 375 mg / m² 1 jednou týdně, během 4 týdny.

V kombinaci s CVP (cyklofosfamid, vynkrystyn, prednisolon): 375 mg / m², první den cyklu po chemoterapii v / kortikosteroidní podávání, jako součást obvodu CVP; 8 cykly (cyklus – 21 den).

Znovu připojte v případě recidivy: Pacienti, Odpověď na první kúru terapie – 375 mg / m² 1 jednou týdně, během 4 týdny.

Udržovací terapie: po odpověď na indukční terapii se podává v dávce 375 mg / m² 1 jednou za 3 měsíce, ne více 2 let až do progrese onemocnění.

Difuzní velké non-Hodgkinův lymfom

V kombinaci s chemoterapií CHOP podle schématu: 375 mg / m², v první den každého cyklu chemoterapie, 8 cykly, Po / v kortikosteroidy. Ostatní komponenty obvodu CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin a vinkristin) podávat po podání přípravku MabThera^®.

Revmatoidní artritida

počáteční léčba: naznachayut dávce 1000 mg / kapání, pomalu, přes 30 min po I / V injekcí methylprednisolon 100 mg, 1 jednou za 2 v týdnu, Průběh léčby – 2 infúze.

Znovu připojte možné díky 6 -12 a více měsíců po prvním cyklu léčby: 1000 mg 1 jednou za 2 v týdnu, Průběh léčby – 2 infúze.

V starší pacienti 65 léta je nutná úprava dávky.

Pravidla pro přípravu a skladování řešení

Požadované množství léčiva získává za aseptických podmínek a zředí se na koncentraci konstrukční (1-4 mg / ml) v infuzní lahvi (balíček) z 0.9% roztoku chloridu sodného pro injekce, nebo 5% dextróza (roztoky musí být sterilní a apyrogenní). Za mírného míchání se invertního lahvičky (balíček) nedošlo k napěnění. Před zavedením řešení by měly být kontrolovány pro cizí látky nebo zabarvení.

Zbytečně. Mabtera^® To neobsahuje žádné konzervační látky, Vařené Roztok by měl být použit okamžitě. Použitím roztoku pro infuze připravený MabThera^® stabilní 12 hodiny při teplotě místnosti nebo za méně než 24 hodin při teplotě od 2 ° C do 8 ° C,. Lékař je odpovědný za přípravu, podmínky a skladování hotového roztoku před použitím.

Účinnost léčby

Non-Hodgkinův lymfom, low-grade nebo folikulární

Monoterapie

počáteční léčba, 4 v týdnu. U pacientů s recidivující nebo rezistentní k chemoterapii B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu s nízkým stupněm malignity nebo folikulární, léčených MabTherou^® dávka 375 mg / m² jako 4 v / čaje 1 týdenní celková míra remise byla 48%, Kompletní remise - 6%, částečná remise - 42%. Střední doba do progrese – 13 Měsíce.

Celková míra remise u pacientů s histologickými podtypy tumoru, C a D (IWF klasifikace) To bylo vyšší, než subtypu A (58% a 12%, příslušně); u pacientů s průměrem největšího zaměření nádoru méně 5 cm – vyšší, než s průměrem nístěje 7 cm (53% a 38% příslušně) au pacientů s citlivou relapsu - nahoře, než himioustoychivym, Doba trvání remise méně 3 Měsíce (53% a 36% příslušně). Celková míra remise u pacientů po transplantaci autologní kostní dřeně 78% ve srovnání s 43% u pacientů bez transplantace kostní dřeně. Míra reakce na terapii MabThera^® nesouvisí s věkem, sex, stupeň malignity, bulky onemocněním, lokalizace léze a hladina LDH. Získáme statisticky významnou korelaci mezi frekvenční odezvu a poškození kostní dřeně: 40% Pacienti s reagují kostní dřeně na léčbu ve srovnání s 59% Pacienti bez postižení kostní dřeně (p = 0,0186).

počáteční léčba, 8 týdny. U pacientů s relabujícím či himioustoychivoy B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu s nízkým stupněm malignity nebo s folikulárním celková odpověď se rovná 57%, Medián času do progrese onemocnění v reakci na terapii je 19.4 Měsíce (rozsah 5.3-38.9 Měsíce).

Počáteční terapie s touto nemocí s bulky onemocněním, 4 v týdnu. U pacientů s relabujícím nebo himioustoychivoy B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu s nízkým stupněm malignity nebo s folikulárním s objemným onemocněním (nádor průměr zaostření ^ 10 cm) obecná odpověď je 36% a střední doba do progrese onemocnění v reakci na terapii - 9.6 Měsíce (rozsah 4.5-26.8 měsíců).

re-ošetření, 4 v týdnu. Míra remise u pacientů dočišťovány je srovnatelná, že v prvním cyklu léčby. U pacientů s relabujícím či himioustoychivoy B-buněčného non-Hodgkinského lymfomu s nízkým stupněm malignity nebo s folikulárním s objektivní odpovědi na předchozí léčbu přípravkem MabThera^® když to re-jmenování celkové odpovědi na léčbu dosáhly 38%, Medián doby do progrese u respondentů - 17.8 Měsíce.

Kombinace s CVP (R-CVP)

V kombinované terapii R-CVP (Mabtera^® 375 mg / m² první den každého cyklu, cyklofosfamid 750 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² na 2 mg / den v první den cyklu, a prednison 40 mg / m²/d, 1-5 den; každý 3 v týdnu, Celkem 8 cykly) Primární koncový bod – snížení rizika neúčinné terapie 67% a prodloužení doby do zmizení léčebného účinku se 6.7 Měsíce před 25.9 Měsíce (p<0.0001). Četnost odpovědi (full odpověď, nepotvrzená kompletní odpověď, částečná odpověď) ve skupině R-CVP byl: 80.9% ve srovnání s 57.2 % (p<0.0001). Přes 18 měsíců po zahájení léčby střední dobu odezvy nebylo dosaženo ve skupině R-CVP a byl 9.8 měsíce ve skupině CVP (p<0.0001). Riziko relapsu se snížil o 70% při přiřazování R-CVP (p<0.0001). volné přežití událostí prostřednictvím 12 měsících léčby byl 69% ve skupině R-CVP, ve srovnání s 32% ve skupině CVP.

Mabtera^® To prodlužuje čas až do jmenování nové léčby nebo úmrtí, doba do progrese onemocnění s 14.5 na 27 Měsíce (p<0.0001). Přes 12 mes v 81% Pacienti, léčených MabTherou^®, neoznačený recidiva, ve srovnání s 58% Pacienti, přijímá pouze CVP.

Výhody kombinace MabThera^® s CVP bylo pozorováno u všech pacientů, a to bez ohledu na věk, počet extranodálních lézí, postižení kostní dřeně, zvýšení LDH, b₂-mikroglobulin, příznaky B, bulky onemocněním, počet postižených uzlin, hladina hemoglobinu, hodnoty Mezinárodního prognostického indexu (IPI) a FLIPI index u nemocných s folikulárním lymfomem.

Udržovací terapie

U pacientů s relabující či refrakterní k léčení folikulárního non-Hodgkinova lymfomu po indukční terapii R-CHOP nebo CHOP MabThera udržovací terapie^® podstatně a významně zvyšuje přežití bez progrese do onemocnění 42.2 měsíce ve srovnání s 14.3 měsíců u pacientů, nepřijímá udržovací terapii, To snižuje riziko progrese onemocnění nebo úmrtí 61%. Očekávaná míra přežití bez progrese podle 12 měsíců ve skupině s udržovací byl 78% ve srovnání s 57% v kontrolní skupině, nedostávají udržovací léčba přípravkem MabThera^®. Udržovací terapie MabTherou^® To snižuje riziko úmrtí o 56%, To prodlužuje čas až do jmenování nového režimu (38.8 měsíce ve srovnání s 20.1 Měsíce) a snižuje riziko dát nový režim - na 50%.

U pacientů s kompletním nebo nepotvrzeným úplném reakci na jmenování MabThera^® jako udržovací terapie výrazně zvyšuje přežití bez onemocnění s 16.5 Měsíce před 53.7 měsíce a snižuje riziko recidivy 67%.

Výhody udržovací léčba přípravkem MabThera^® získané ve všech podskupin pacientů, bez ohledu na typ indukční léčby (CHOP nebo R-CHOP), odpověď na indukční terapie (úplná nebo částečná odpověď), a to bez ohledu na věk, rod, stadium onemocnění, hodnoty IPI, poutko, příznaky B, postižení kostní dřeně, počet lymfatických uzlin a extranodálních míst, počet předchozích režimů, lepší odpověď na léčbu, LDH, hemoglobin a β₂-mikroglobulin, S výjimkou u podskupiny pacientů s bulky onemocněním.

Difuzní velké non-Hodgkinův lymfom

Použití obvod R-CHOP (Mabtera^® 375 mg / m² první den cyklu v kombinaci s CHOP: cyklofosfamid 750 mg / m², doxorubicin 50 mg / m², vynkrystyn 1.4 mg / m² do maxima 1 mg prednisolon cyklus prvního dne 40 mg / m²/den za dnem 1-5, každý 3 v týdnu, Celkem 8 cykly) v neošetřené seniory (z 60 na 80 léta) To vedlo ke statisticky významnému zvýšení “Událost bez” přežití s 13 na 35 Měsíce, ve srovnání s použitím pouze režimy CHOP (p = 0,0001) (na “dění” zahrnovat smrt, relaps nebo progrese lymfomu, a jmenování nového režimu). Použití režimu R-CHOP snižuje riziko vzniku těchto událostí 41%. Střední doba sledování 31 měsíc. Celkové přežití v R-CHOP významně zvýšil na 68.2% ve srovnání s 57.4% ve skupině CHOP, zatímco riziko úmrtí se snížil o 33% (p = 0,0094). terapeutického schématu R-CHOP a CHOP lepší frekvence kompletní remise do konce léčby (76.2% a 62.4%, příslušně; p = 0,0028). Riziko progrese onemocnění ve skupině R-CHOP byl snížen 46%, a riziko recidivy - na 51%.

Výhody zapojení R-CHOP nezávisí na podlaze, věk, Hodnoty IPI upravena vzhledem k věku, ECOG, b₂-mikroglobulin, LDH, Bílkovina, příznaky B, bulky onemocněním, zapojení do procesu kostní dřeně a extranodálních lézí.

Revmatoidní artritida

Rituximab v kombinaci s methotrexátem výrazně snižuje aktivitu onemocnění. Klinický efekt ne méně než 20% podle kritérií American College of Rheumatology (AKR20), poznamenán většina pacientů ve srovnání s monoterapií methotrexátem, bez ohledu na titr revmatoidnogo faktorů, věk, rod, povrchu těla, závod, před terapií a aktivita nemoci. Klinicky a statisticky významné zlepšení v léčbě přípravkem MabThera^® Vzala na vědomí, s přihlédnutím ke všem kritériím AKP: počet oteklých a citlivých kloubů, index bolesti, C-reaktivní protein, revmatoidní faktor, spolu se zlepšením celkové zhodnocení účinnosti léčby, Podle lékařem a pacientem, Vyhodnocení intenzity bolesti na stanovisko pacienta, Index míry postižení.

Rituximab významně snižuje index aktivity onemocnění DAS28. Dobrého a středního odpověď dle kritérií EULAR bylo dosaženo významně více pacientů při jmenování MabThera^® s metotrexátem, ve srovnání s MTX samotného.

Pacienti, léčených MabTherou^®, hlášeno významné zlepšení indexu disability (dotazník k posouzení svého zdravotního stavu - HAQ-DI), slabost (Face-F) a zlepšení jak fyzické,, a duševní výkonnost dotazníku SF-36.

Při jmenování rituximab došlo k významnému snížení koncentrace revmatoidního faktoru (rozsah 45-64%). Koncentrace imunoglobulinů, počet lymfocytů, leukocyty zůstal v normálním rozmezí, leč přechodné snížení počtu leukocytů v prvním 4 týdnů po zahájení léčby. Jako monoterapie přípravkem MabThera^®, a v kombinaci s methotrexátem vykázala významné snížení zánětlivých markerů (IL-6, CRB, amyloidový protein je typ séru, S100 protein izotipy A8 a A9).

Míra reakce na terapii MabThera^® u pacientů dočišťovány je srovnatelná, že v prvním cyklu léčby.

Vedlejší efekt

Reakce, v souvislosti s infuzí: zimnice, slabost, dušnost, dyspepsie, nevolnost, vyrážka, přílivy, hypotenze, arteriální hypertenze, horečka, svědění, kopřivka, podráždění hrdla, rýma, tachykardie, zvracení, bolest, příznaky syndromu nádorového rozpadu. V některých případech, v okruhu R-CHOP: infarkt myokardu, fibrilace síní a plicní edém.

Infekce: infekce dýchacího ústrojí (Nejčastěji - zánět nosohltanu, zánět dutin; bronchitida, pneumonie, superinfekce plic), Infekce močových cest, sepse, herpes zoster, septický šok, implantát infekce, stafilokokkovaya septikémie, závažné virové infekce (Nově se objevil nebo reaktivace) které mohou být fatální, způsobené cytomegalovirus, Varicella zoster, Herpes simplex, polyomaviru JC (progresivní multifokální leukoencefalopatie), virus hepatitidy C; zřídka – reaktivace hepatitidy B.

Z hematopoetického systému: leukopenie, neutropenie (přes 4 týden nebo déle po poslední dávce rituximab), trombocytopenie, anémie, febrilní neutropenie; méně 1% – lymfadenopatie, Porucha koagulace; zřídka – pancytopenie, přechodný vzestup hladin IgM u pacientů s Waldenströmova makroglobulinémie a pak se vrátit do své původní hodnotě přes 4 měsíce; částečné přechodné aplastická anemie, gemoliticheskaya anémie.

Dýchací systém: rýma, sliznice nosní výtok, bronchospasmus, kašel nebo zvýšená kašel, respirační onemocnění, dušnost, akutní respirační selhání, plicní infiltráty; méně 1% – gipoksiya, ztráta funkce plic, Obliterating bronchiolitis, astma.

Z těla jako celku: podráždění hrdla, bolesti zad, bolest na hrudi, Bolest v krku, bolest v nádorové ložiscích, příznaky podobné chřipce, periferní edém, mukozit, mdloby, ztráta váhy, multiorgánové selhání, syndrom rychlého rozpadu nádoru; zřídka – sérové ​​nemoci; méně 1% – zvýšení v žaludku, anafylaktické reakce, bolest v místě vpichu.

Ze zažívacího systému: dyspepsie, nevolnost, zvracení, průjem, anorexie, dysfagie, stomatitida, zácpa, žaludeční potíže, perforace žaludku a / nebo střev (Možná i fatální).

Kardiovaskulární systém: hypotenze, arteriální hypertenze, ortostatická hypotenze, tachykardie, bradykardie, arytmie (včetně ventrikulární a supraventrikulární tachykardie, ušní síní), nestabilní angina, vazodilatace, venoznыy trombóza, vč. hluboká žilní trombóza končetin, srdeční selhání, snížená ejekční frakce, plicní edém, infarkt myokardu; zřídka – vaskulitida, především kůže (leukocytoklastická), ischemická cévní mozková příhoda.

Z centrálního a periferního nervového systému,: závrať, bolest hlavy, paresthesia, gipesteziya, migréna, zmatek; zřídka – neuropatie hlavových nervů, ve spojení s periferní neuropatie nebo bez (označený snížení zrakové ostrosti, sluch, Ztráta ostatních smyslů, Bellův paralýza) v různých obdobích léčby - až několik měsíců po ukončení léčby přípravkem MabThera^®, zmatek; méně 1% – nervozita, deprese, úzkost, dysgeuzie.

Na straně pohybového aparátu: myalgie, artralgie, Muscle hypertonicita, svalové křeče, osteoartritida.

Na straně endokrinního systému: giperglikemiâ, dekompenzace diabetu.

Dermatologické reakce: svědění, vyrážka, kopřivka, pocení v noci, Pocení, alopecie; zřídka – závažná bulózní reakce, toxická epidermální nekrolýza fatální.

Ze smyslů: poruchy slzení, zánět spojivek, Bolest a tinnitus.

Z laboratorních parametrů: Zvýšení LDH, hypokalcemie, hypercholesterolemia, giperglikemiâ, bacteraemia.

Monoterapie

Reakcí na infuzi pravděpodobnější s první infuzi. Frekvence se snižuje s reakcí na infuzi 77% (jsou 7% – 3 a 4 vážnost) po dobu 1 minuty před infuzí 30% (2% – 3 a 4 vážnost) při 4 ° C a 14% (žádná reakce 3 a 4 vážnost) na 8. infuze.

Infekce: Mabtera^® To způsobuje vyčerpání bazénu B-buněk 70-80% pouzdra a snížení koncentrace imunoglobulinů v séru u malého počtu pacientů. 30.3% – infekční komplikace (bez ohledu na příčinu), vč. 18.8% – bakteriální infekce, 10.4% – virové infekce, 1.4% – plísňové infekce, 5.9% – Infekce bez určení etiologie (jeden pacient mohl být různé infekce). závažné infekce (3 a 4 vážnost), včetně sepse, uvedeno v 3.9% Pacienti: během léčby (1.4%) a u pacientů při pozorování bez léčby (2.5%).

Z hematopoetického systému: tyazhelaya trombocytopenie (3 a 4 vážnost) To je uvedeno v 1.7% Pacienti, závažná neutropenie - na 4.2% Pacienti s těžkou anémií a závažnosti (3 a 4) – v 1.1% Pacienti. hlášeno 1 případ přechodné aplastické anémie a 2 případy hemolytické anémie.

Kardiovaskulární systém: Nežádoucí účinky byly pozorovány u 18.8% Případy, společný – arterïalnaya hypo- a hypertenze.

Mabtera^® v kombinaci s chemoterapií režimu SVP (R-CVP)

Reakcí na infuzi 3 a 4 vážnost (9%): zimnice, slabost, dušnost, dyspepsie, nevolnost, vyrážka, přílivy.

Infekce: infekce (33% v průběhu a po ukončení léčby 28 dní po ukončení léčby, ve srovnání s 32% Pacienti, přijímá pouze CVP), včetně infekcí horních cest dýchacích (12.4%), Nejčastěji - zánět nosohltanu, závažné infekce (4.3%), život ohrožující infekce Nejste přihlášen.

krevní systém: neutropenie 3 a 4 vážnost (24%), neutropenie 4 vážnost (3.1%). Vyšší incidence neutropenie ve skupině R-CVP nezvyšuje četnost infekcí. Anémie – v 0.6% Pacienti ve skupině R-CVP a 1.9% Pacienti, přijímací CVP, trombocytopenie – v 1.2% ve skupině R-CVP a byl přítomen u pacientů, přijímací CVP.

Celková incidence kardiovaskulární poruchy byla podobná u pacientů léčených CVP (5%) a R-CVP (4%).

Mabtera^® v kombinaci s chemoterapií CHOP podle schématu (R-CHOP)

Reakcí na infuzi 3 a 4 Závažnost během infuze nebo pro 24 hodin po infuzi přípravku MabThera^® Pozorovali jsme během prvního R-CHOP cyklu na 9% Pacienti. Podle osmého cyklu R-CHOP frekvenčních reakcí na infuzi se snížil na méně 1%.

Infekce: infekce 2-4 závažnosti a / nebo febrilní neutropenie ve skupině R-CHOP – 55.4%, ve skupině CHOP – 51.5%; febrilní neutropenie bez současné dokumentované infekce u pacientů, přijatý R-CHOP – 20.8%, Pacienti, působí CHOP – 15.3%. Celková míra infekce 2-4 závažnost ve skupině R-CHOP byl 45.5%, ve skupině CHOP – 42.3%, To není označen rozdíl ve výskytu systémových bakteriálních a plísňových infekcí. Četnost plísňových infekcí 2-4 závažnost ve skupině R-CHOP byl vyšší, než ve skupině CHOP (4.5% a 2.6%, příslušně); Tento rozdíl byl v důsledku vyšší rychlosti lokální kandidózy v průběhu léčby. Četnost herpetických infekcí 2-4 vážnost, vč. s oční chorobou, To bylo vyšší ve skupině R-CHOP (4.5%), než ve skupině CHOP (1.5%), v 7 z 9 Případy, uvedeno ve skupině R-CHOP, onemocnění došlo ve fázi terapie.

Z hematopoetického systému: Po každém cyklu, leukopenie (88% ve srovnání s 79%) a neutropenie (97% ve srovnání s 88%) 3 a 4 závažnosti byly zaznamenány častěji v R-CHOP, než ve skupině CHOP, v uvedeném pořadí. Rozdíl v četnosti anémie 3 a 4 nebyla pozorována závažnost v obou skupinách (19% ve skupině CHOP a 14% ve skupině R-CHOP); nebyl zjištěn žádný rozdíl v četnosti trombocytopenie (15% ve skupině CHOP a 16% ve skupině R-CHOP). Čas k řešení všech hematologických poruch u obou léčených skupin byly srovnatelné.

Kardiovaskulární systém: výskyt srdečních arytmií 3 a 4 vážnost, většinou supraventrikulárních arytmií (tachykardie, flutteru a fibrilace síní), ve skupině R-CHOP byl vyšší (6.9%), než ve skupině CHOP (1.5%). Všechny arytmie vyvinuté nebo v souvislosti s infuzí MabThera^®, nebo byly spojeny s predispozicí, horečka, infekce, akutní infarkt myokardu, nebo souběžných poruch dýchacích a kardiovaskulárního systému. R-CHOP a skupina CHOP se nelišily mezi frekvencí další nežádoucí příhody srdeční 3 a 4 vážnost, včetně selhání srdce, infarkt nemoc a projev ischemické choroby srdeční.

Z centrálního a periferního nervového systému,: během prvního cyklu léčby v 4 Pacienti (2%) skupina R-CHOP s kardiovaskulárními rizikovými faktory vytvořil cerebrovaskulární příhody z důvodu tromboembolie, na rozdíl od 1.5% Pacienti ve skupině CHOP během období pozorování bez ošetření. Rozdíl mezi skupinami ve výskytu jiných tromboembolických poruch chybí.

Revmatoidní artritida

Míra infekce 0.9 případů ročně, Podíl závažných infekcí, z nichž některé byly fatální, nepřesahuje 0.05 případů ročně.

Kmitočet malignity Po jmenování MabThera^® je 1.5 na 100 Pacienti ročně a není vyšší než v populaci.

Případy fatální progresivní multifokální leukoencefalopatie (FNLA) Pozorovali jsme během léčby přípravkem MabThera^® U pacientů se SLE, který neposkytuje návod, medicínské použití. Příčinná souvislost s přijímáním MabThera^® není nainstalován, Pacienti mají rizikové faktory pro PML: komorbidity, dlouhodobé použití imunosupresivní terapie. U pacientů s revmatoidní artritidou, případy PML nebyly označeny. Máte-li jakékoli neurologické symptomy na pozadí léčby přípravkem MabThera^® by se měli poradit neurologa a vyloučení PML.

Účinnost a bezpečnost MabThera^® nebyla stanovena SLE pacientů

Zvláštní kategorií pacientů

Nádor vysoké zatížení (průměr jediný ložiska více 10 cm): Zvýšený výskyt nežádoucích účinků 3-4 vážnost.

Starší pacienti (senior 65 léta): frekvence a závažnost nežádoucích účinků a vedlejších účinků 3 a 4 Závažnost nelišil od toho u mladších pacientů.

re-ošetření: četnost a závažnost vedlejších účinků se neliší od těch, které během počáteční léčby.

Kontraindikace

- akutní infekční onemocnění;

- exprimovaný primární nebo sekundární imunodeficience;

- Přecitlivělost na lék;

- Hypersenzitivita na myší bílkoviny.

FROM opatrnost použit pro respirační selhání nebo anamnézou plicní nádorový infiltrace; kdy se počet cirkulujících maligních buněk >25 000/l nebo vysoká nádor nakládání (chronická lymfocytární leukémie nebo lymfom plášťových buněk); neutropenie (méně než 1500 buněk / mm), trombocytopenie (méně 75 000/l); chronické infekce.

Těhotenství a kojení

Působení rituximab u těhotných žen nebylo studováno. Škodlivé účinky přípravku MabThera^® na ovoce a účinek léku na plodnost není známa. Úroveň B-buněk u novorozenců v jmenování MabThera^® v průběhu těhotenství nebylo studováno. Mabteru^® by neměl být podáván během těhotenství, s výjimkou případů,, kdy očekávaný přínos léčby pro matku převáží potenciální riziko pro plod.

V průběhu léčby a po dobu 12 měsíců po skončení Ženy ve fertilním věku Musíte používat účinné metody antikoncepce.

Neznámo, Zda je rituximab vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k, Tato třída imunoglobuliny IgG, cirkulující v mateřské krvi, vylučován do mateřského mléka, MabThera^® by neměl být podáván během kojení.

IN eksperimentalnyh studie pořady, rituximab způsobuje vyčerpání bazénu B buněk v novorozených zvířat v postnatálním období.

Upozornění

Mabteru^® podáván pod pečlivým dohledem onkologa, hematolog nebo revmatolog, pokud nezbytné podmínky pro resuscitaci.

Vývoj reakce na infuzi To může být v důsledku uvolňování cytokinů nebo jiných mediátorů. Většina pacientů v rámci 30 min-2 h po zahájení první infuze přípravku MabThera^® objevit horečka se zimnicí a třes. Závažné reakce zahrnují příznaky z plic, hypotenze, krapivnicu, angioedém, nevolnost, zvracení, slabost, Bolest hlavy, svědění, podráždění jazyka nebo otok hrdla (cévní edém), rýma, přílivy, propuknutí bolesti a nemoci, v některých případech, příznaky syndromu lýzy rychlý nádoru. Závažné reakce na infuzi je obtížné odlišit od hypersenzitivní reakce nebo syndromu z uvolnění cytokinů. Existují zprávy smrtelných reakce na infuzi, popsaný v průběhu post-registraci léku. Reakce na infuzi zmizí po pomalém nebo přerušení podávání MabThera^® a podpůrné činnosti (vč. v úvodu / 0.9% roztokem chloridu sodného, difengidramina a acetaminofenu, bronchodilatátory, GCS). Ve většině případů, úplné vymizení příznaků infuze může být znovu rychlostí, komponent 50% z předchozího (např, 50 mg / h namísto 100 mg / h). Většina pacientů s reakcí na infuzi, není život ohrožující, průběh léčby rituksimabom byl schopen dokončit.

Nežádoucí účinky v plicích: Případné zvýšení symptomů v průběhu času nebo klinické zhoršení po počátečním zlepšení. Pacientů s plicní symptomů nebo jiných nepříznivých reakcí na infuzi by měl být pečlivě sledováni až do úplného ústupu symptomů. Pokračování v léčbě po úplném vymizení příznaků je zřídka doprovází opakování závažných reakcí na infuzi. Akutní respirační selhání může být doprovázena tvorbou intersticiálních infiltrátů v plicích nebo plicní edém, Často se projevuje v prvním 1-2 hodin po začátku první infuze. S rozvojem těžkých reakcí v plicích rituximabu infuzi by měl být okamžitě přerušit a jmenovat intenzivní symptomatickou terapii. Jako počáteční zlepšení klinických příznaků může být nahrazen zhoršení, Pacienti by měli být pečlivě sledováni až do vymizení plicních příznaků.

syndrom rychlého rozpadu nádoru možné po prvním infuzní MabThera^® u pacientů s velkým počtem cirkulujících maligních lymfocytů. syndrom nádorového rozpadu zahrnují hyperurikemie, giperkaliemia, hypokalcémie, akutní selhání ledvin, Zvýšení LDH. Pacienti s rizikem vyžaduje přísný lékařský dohled a pravidelné laboratorní vyšetření. S rozvojem rychlé lýzy nádorových symptomů chování vhodné terapie. Po úplné zmírnění příznaků v omezeném počtu případů léčby MabThera^® pokračoval ve spojení s prevencí syndromu lýzy rychlý nádoru.

Pacienti s velkým počtem cirkulujících maligních buněk (více 25 000/l) nebo vysoká nádor nakládání (např, chronická lymfocytární leukémie nebo lymfom plášťových buněk), ve kterých je riziko je velmi těžké reakce na infuzi, může být zvláště vysoké, Mabteru^® by měl být používán s extrémní opatrností, pod přísným dohledem a teprve po selhání všech ostatních metod léčby. První infuze léčiva na těchto pacientů je třeba podávat nižší rychlostí.

Vzhledem k potenciálu anafylaktoidních reakcí v / v proteinu přípravků by měla mít prostředky pro jejich baňkování: adrenalin (adrenalin), antihistaminika a kortikosteroidy.

Během infuze vyžaduje pečlivé sledování pacientů s kardiovaskulárními chorobami v historii. Vzhledem k možnosti hypotenze není menší než 12 hodiny před infuzí MabThera^® by měla být zrušena antihypertenzivy.

Hotya monoterapie Mabteroy^® To nemá myelosupresivní účinek, je třeba dbát, aby se rozhodnutí o jmenování léku během neutropenie méně než 1500 buněk / mm a menší trombocytopenie 75 000/l, jak zkušenosti jeho klinické použití u těchto pacientů je omezen. MabThera^® u pacientů po autologní transplantaci kostní dřeně a dalších rizikových skupin s možným porušením kostní dřeně nebyl doprovázen příznaky myelotoxicitou. V průběhu léčby by měla pravidelně provádět podrobnou analýzu periferní krve, včetně počtu krevních destiček v souladu s běžnou praxí.

Infekce: může zvýšit riziko infekčních komplikací. Mabteru^® by neměl být podáván pacientům s akutní infekci nebo těžkou imunodeficiencí (hypogamaglobulinémie nebo nízké hladiny CD4, CD8). Opatrnosti je třeba při jmenování MabThera^® U pacientů s chronickou infekcí nebo máte-li podmínky, což je činí náchylnějšími k rozvoji závažných infekcí. Když infekční komplikace je nutné přiřadit příslušnou léčbu.

Velmi vzácně se při jmenování MabThera kombinace^® s chemoterapií u pacientů s non-Hodgkinovým lymfomem byly pozorovány v reaktivaci hepatitidy nebo fulminantní hepatitidy, jehož spojení s přijímáním MabThera^® není nainstalován. Tito pacienti musí být pečlivě sledováni.

Imunizace: Bezpečnost a účinnost imunizace pomocí vakcín, zejména aktivní virové vakcíny, Po léčbě přípravkem MabThera^® My nebyly studovány. Očkovaná alespoň by měl být dokončen v roce 4 V neděli od jmenování rituximab. Očkování živými vakcínami se nedoporučuje snížení počtu B lymfocytů.

Antihimernыe protilátky. Antihimernye výskyt protilátek u většiny pacientů s revmatoidní artritidou nebyla doprovázena klinickými příznaky nebo zvýšené riziko reakcí v průběhu následných infuzí, ale zřídka jejich přítomnost může být spojena s více závažných alergických nebo infuzních reakcí s opakovaných infuzí v těchto předmětů a malý vliv na snížení bazénu B buněk v průběhu následných cyklů léčby.

Použití v pediatrii

Bezpečnost a účinnost léku u dětí nebyla stanovena.

Účinky na schopnost řídit vozidla a řídících mechanismů

Má rituximab na schopnost řídit a práci s stroje a mechanismy neznáma, I když se farmakologické aktivity a nežádoucí účinky popsané nenaznačují takový účinek.

Nadměrná dávka

v lidských případech předávkování byly pozorovány. Jednotlivé dávky rituximab více 1000 mg nebyly studovány. Maximální dávka 5000 mg byl podáván pacientům s lymfatické leukémie, Doplňkové údaje o bezpečnosti není přijat. Vzhledem ke zvýšenému riziku infekčních komplikací v depleci bazénu z B-lymfocytů by zrušit nebo snížit rychlost infuze, je doporučeno provést podrobnou CBC.

Lékové interakce

Údaje o možných lékových interakcích MabThera^® omezený. V jmenování jiných monoklonálních protilátek pro diagnostické nebo terapeutické účely nemocné, s protilátkami proti myší bílkoviny nebo protilátky antihimernye, To zvyšuje riziko vzniku alergických reakcí.

Snášenlivost simultánní nebo postupné použití MabThera^® a přípravky, což může snížit počet normálních B-buněk (kromě obvodů CHOP nebo CVP), Rozhodně není nainstalován.

Mabtera^® kompatibilní s polyvinylchloridem nebo polyethylenových sáčcích nebo infúzních sad.

Podmínky zásobování lékáren

Léčivo je šířen pod lékařský předpis.

Podmínky a termíny

Lék by měl být uchováván mimo dosah dětí, temnu při teplotě 2 ° C až 8 ° C. Doba použitelnosti – 2.5 rok.