Rituximab

Když ATH:
L01XC02

Rituximab – Charakteristický

Je syntetický (genetické inženýrství) himernye myší monoklonální protilátka/osoba, vlastnit specifičnost antigenu CD20, obnaruživaemomu na povrchu normálních a maligní b lymfocyty. Na struktuře rituximab odkazuje na třídu G antiséra₁ (IgG₁ Kappa), jeho molekula obsahuje myší variabilní fragmenty světla a těžkých řetězů a člověka stojí segment. Rituximab je tvořena 2 těžké řetězce 451 aminokyseliny a 2 lehké řetězce 213 aminokyseliny a molekulová hmotnost asi 145 kd. Příbuznost rituximabu antigenu CD20 přibližně 8 nM. Himernye anti-CD20 protilátky jsou vyráběny v výživné středu buněk savců (kultury buněk křečka), to byl zaveden pomocí genetického inženýrství chimérická genu.

Rituximab – Farmakologický účinek

Protinádorové.

Rituximab – Aplikace

Hodgkinův lymfom B-buněk (recidivující nebo himioustoichive, nízké kvality nebo folikulární) dospělý.

Rituximab – Kontraindikace

Rituximab – Omezení platí

Nádor vysoké zatížení (rozměry kapsy více 10 cm), nádorových infiltrace plic, plicní insuficience v historii, kardiovaskulární nemoci (angína, arytmie), neutropenie (méně 1500 buněk /), trombocytopenie (méně 75000 buněk /), dětství (Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena).

Rituximab – Těhotenství a kojení

Může být podáván těhotným ženám pouze v případě, v případě, že přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod. Nedošlo k žádné dlouhodobé studie na zvířatech, stanovit možnou karcinogenitu, mutagenita, vliv na plodnost, není studoval toxický účinek rituximab na reprodukční systém zvířat. Rituximab může mít škodlivé účinky na plod, při přiřazování těhotné ženy a zda schopnost reprodukce, neznámo. Známý, IgG třídy imunoglobulinů, které procházejí placentární bariérou, Proto rituximab může způsobit vyčerpání fondu B-buňky v plodu. Během a pro 12 měsíců po konci ošetření pro ženy ve fertilním věku by měla být rituksimabom využívat účinné metody antikoncepce.

Kategorie akce za následek FDA - C. (Studie reprodukce u zvířat bylo zjištěno, nepříznivé účinky na plod, a adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen, které nejsou drženy, Nicméně, potenciální přínosy, spojená s drogami v těhotenství, mohou být důvodem jeho použití, i přes možné riziko.)

Neznámo, zda přidělený rituximab s prsu mléko žen. Avšak vzhledem k tomu že, Tato třída imunoglobuliny IgG, cirkulující v mateřské krvi, mateřského mléka spadají, Rituximab neměli jmenovat kojící matky.

Rituximab – Vedlejší účinky

Fatální infuzní reakce. Byly hlášeny fatální výsledků pro 24 h po infuzí rituximabu. Tyto závažné případy byly výsledkem komplexní rozvoj reakcí na infuzi, včetně hypoxie, infiltrace plic, syndrom akutní respirační tísně, infarkt myokardu, Fibrilace síní nebo Kardiogenní šok. O 80% fatální infuzní reakce byly pozorovány během první infuzi (cm. "Reakcí na infuzi» a «opatření»).

Syndrom nádorového rozpadu. To bylo hlásil o akutní selhání ledvin, založena v léčbě rituksimabom a vyžadující dialýzu, Jsou smrtelné případy (cm. "Ledvin komplikace» a «opatření»).

Rituximab je příčinou rychlého rozpadu benigní a maligní CD20 pozitivních buněk. Popisuje vznik příznaků, tumor Lysis syndromu charakteristika (akutní selhání ledvin, hyperkalémie, hypokalcemie, hyperurikémie, giperfosfatazemiâ), 12-24 hodin po prvním infuzí rituximabu.

Ledvin komplikace. Úvod rituximab, někdy spolu s těžkou ledvin toxicita, včetně akutní selhání ledvin s dialýzou a v několika případech za následek smrt. Výskyt renální toxicity byl větší u pacientů s velkým počtem cirkulujících lymfocytů a zhoubný nádor s vysokým zatížením (cm. Syndrom nádorového rozpadu), a u pacientů, to provést klinické zkoušky současně jmenován cisplatiny. Nedoporučuje se kombinace cisplatiny s rituksimabom. V případě použití takových kombinací potřebují akutní péče a úzce monitoru pacientů pro včasné odhalení zvýšení sérového kreatininu či oligurie.

Závažné reakce sliznic a kůže . Popisuje, vyjádřené reakce, někdy spolu s smrti, v souvislosti s léčbou rituksimabom (cm. Bezpečnostní opatření). Tyto reakce patří paraneoplastičeskuû puzyrčatku (zřídka se vyskytující nemoc, To se projevuje u pacientů s zhoubné novotvary), Stevens-Johnsonův syndrom, lihenoidnyj dermatitida, vezikulobulleznyj dermatitida, toxická epidermální nekrolýza. Nástup těchto reakcí v případech se pohybovala od 1 na 13 týdny po zavedení rituximab. Pacienti s těžkou kožní reakce by neměla být nikdy dále infuzí rituximabu (zabezpečení zpětného dovozu rituximab tato skupina pacientů není vyhodnocena).

Nejzávažnější nežádoucí účinky, příčinou rituksimabom, zahrnuje: reakce na infuzi, syndrom nádorového rozpadu, Reakce na sliznicích a kůži, hypersenzitivní reakce, srdeční arytmie, stenokardiю, selhání ledvin. Nejčastější reakcí na infuzi a lymphopenia.

Monoterapie rituksimabom

V tabulce 1 jsou uvedeny údaje o vedlejší účinky, byly pozorovány u pacientů, léčených rituximab jako Monoterapie (N = 356), Při provádění non randomizovaných studií nesravnitel′nyh. Většina pacientů podstupujících rituximab dávka 375 mg / m² 1 jednou týdně 4 týdny. Tito pacienti mají 39 Tam bylo velké nádory (hodnota ≥ 10 cm) a 60 Pacienti, Kdo má víc 1 Léčba rituksimabom. Většina vedlejších účinků příznaky seskupené v poli jako "3 a 4 závažnost "podle National Cancer Institute společná kritéria Toxicity.

Údaje o nežádoucích účincích, při provádění klinických hodnocení, nelze použít přímo pro porovnání s výsledky ostatních klinického výzkumu (tk. různé studie byly prováděny s jinou sadou podmínek), stejně jako předpovědět výskyt vedlejších účinků v běžné lékařské praxi, protože stav pacientů a dalších faktorů se může lišit od těch, to zvítězilo v klinických studiích. Nicméně informace o vedlejší účinky, zkušenosti v provádění klinických hodnocení, může dát představu o relativní podíl látky samotné a dalších faktorů v rozvoji nepříznivých účinků při použití HP v populaci.

Tabulka ukazuje nepříznivé účinky, v provádění klinických hodnocení, ne méně než 5% Pacienti v období 12 měsíců po léčbě rituksimabom.

Vedlejší účinky, pozorovány v klinických studiích pro léčbu rituksimabom

Rizikové faktory, vztah se zvýšenou frekvencí nežádoucích účinků. Úvod 8 dávek rituximabu 1 krát týdně za následek zvýšení frekvence nežádoucích účinků 3 a 4 úroveň závažnosti se 70% (ve srovnání s 57% při podávání 4 dávky). Frekvence nežádoucích účinků 3 a 4 závažnost byla podobná u pacientů, opět příjem rituximab, ve srovnání s počáteční léčbu (58 a 57% příslušně).

U pacientů s vysokým nádor zatížení (Rozměry jednoho ložiska ≥ 10 cm v průměru) (N = 39) ve srovnání s pacienty s kapsami velikost <10 cm (N = 195) četnost se zvýšila po klinicky vyjádřené nežádoucí účinky – bolesti břicha, anémie, dušnost, gipotenziya, neutropenie.

Reakcí na infuzi (cm. také Fatální infuzní reakce a «opatření»). Ve většině pacientů během první infuzi poznamenal infuze příznaky mírné až střední závažnosti, totiž vznik horečky a chlad/koktejl. Ostatní často pozorovány, infuze příznaky jsou nevolnost, svědění, angioedém, astenie, gipotenziya, bolest hlavy, bronchospasmus, podráždění hrdla, rýma, kopřivka, vyrážka, zvracení, myalgie, závrať, vysoký tlak. Obvykle, Tyto reakce v 30-120 min po první infuzi a zmizí po zpomalení nebo přerušit injekci a držení podpůrné akce (vč. v úvodu fyziologického roztoku, Difenhydramin a paracetamol). Při analýze dat Úvod rituximab 356 Pacienti, přijímání ke stažení 1 infuziu během 4 (N = 319) nebo 8 (N = 37) týdny, četnost takových reakcí byl největší během první infuzi a byl 77%, a s každou další infuzi snížila: na 30% (4-Jsem infuze) a 14% (8-Jsem infuze).

Infekční komplikace . Rituximab je vyčerpán fond B-buňky ze 70-80 % pacientů a snížení hladin imunoglobulinů v séru malým počtem pacientů; lymphopenia s střední doba trvání 14 dnů (rozsah od 1 na 588 dnů). Četnost infekcí byl 31%: 19% - Bakteriální infekce, 10% - Virová, 1% -houbové, 6% – Neznámá etiologie (Tato procenta neměli složit, tk. může být v jednotlivých pacientů zachytil více než jeden typ infekce). Vážné případy (3-ND a 4tém stupni závažnosti), včetně sepse, došlo v 2% Pacienti.

Hematologické nežádoucí účinky. V klinických studiích u pacientů, léčených rituksimabom, v 48% případy vyvinuli zitopenia, vč. lymfopenie (40%), neutropenie (6%), leukopenie (4%), anémie (3%), trombocytopenie (2%). Střední délka lymphopenia činily 14 dnů (rozsah od 1 na 588 dnů), neutropenie- 13 dnů (rozsah od 2 na 116 dnů). Po ošetření rituksimabom popsal 1 případ přechodné aplastické anémie (Aplasia pouze èritrocitarnogo klíčků) a 2 případ Hemolytická anémie.

Kromě, Existuje omezený počet postmarketingovyh zpráv o dlouhodobé poškození ohryzem, hypoplazie kostní dřeně a neutropenie (definován jako po 40 dny po posledním vstřiku rituximab) u pacientů s hematologických maligních onemocnění.

Kardiovaskulární nežádoucí účinky. Kardiovaskulární účinky 3-rd a 4tého stupně závažnosti, patří hypotenze. Popisuje vzácnou, smrtelné případy srdeční selhání s rozvojem příznaků týdnů po zahájení léčby rituksimabom.

Infuze by měla být ukončena v případě vážné, život ohrožující arytmie. Pacienti, Kdo vyvinul klinicky výrazné arytmie, monitorování srdeční by mělo proběhnout během a po následujících infuzí rituximabu. U pacientů s předchozí poruchy srdečního, arytmie a srdeční angína, možné projev příznaků během terapie rituksimabom, Proto by měla být sledována po celou dobu infuze a ihned poté.

Plicní příznaky. V klinických studiích plicní nežádoucí účinky byly pozorovány v 135 Pacienti (38%). Patří mezi nejčastější vedlejší účinky dýchací soustavy: zvýšená kašel, rýma, bronchospasmus, dušnost, zánět dutin. Stejně jako v klinických studiích, a v postmarketingovyh bylo že omezený počet pozorování hlášeno obliteriruuschem bronhiolite, naličestvuûŝem až do 6 měsíce po rituximab infuze, a omezený počet míst na pnevmonite (včetně intersticiální pneumonie), až do současnosti 3 měsíce po rituximab infuze (některé z těchto plicní komplikace měl fatální). Bezpečnost, opakování nebo pokračování úvodu rituximabu u pacientů s pneumonitidy, nebo vymazání bronhiolitom neznámé.

Reaktivace hepatitidy b. To bylo hlásil o reaktivaci viru hepatitidy b s rozvojem fulminantní hepatitida, Jaterní selhání a smrt v několika pacientů s hematologickým zlokačestvennost′û, léčených rituksimabom terapie. Většina pacientů podstupujících rituximab v kombinaci s chemoterapií. Střední doba do diagnoscirovaniâ hepatitida byl přibližně 4 měsíců po počátku vstřiku rituximab a přibližně 1 měsíce po poslední dávce.

Pacienti s vysokým rizikem infekce virem hepatitidy b by měla zkoumat před zahájením léčby rituksimabom detekovat virus. Nositeli viru hepatitidy b je třeba pečlivě vyšetřit příznaky aktivní infekce a příznaky hepatitidy během terapie, rituksimabom a několik měsíců po něm. U pacientů s virovou hepatitidou rituximab a všechny doprovodné chemoterapie by měly být zrušeny a přiřadit odpovídající léčbu, včetně počátečního antivirové terapie. Nedostačující data, demonstrování bezpečnosti pokračování léčby pacientů rituksimabom, Kdo vyvinul hepatitida způsobené Reaktivace viru hepatitidy b.

Imunitní/autoimunitní nežádoucí reakce. Takové reakce byly hlášeny, Jak uveitida, zánět očního nervu u pacientů s systémové vaskulitom, Pleurální výpotek u pacientů s volčanočnopodobnym syndromem, Sérová nemoc s poliartikulârnym artritidy a vaskulitida s vyrážkou.

Méně časté nežádoucí účinky pozorované. V klinických studiích méně 5% a více 1% pozorované pacienti měli následující vedlejší účinky (kauzální vztah s jmenování rituximab není nainstalována) -psychomotorický neklid, anorexie, artritida, zánět spojivek, deprese, dyspepsie, Ráj, giperkineziya, vysoký tlak, gipesteziya, gipoglikemiâ, bolest v místě vpichu, nespavost, porušení slzení, nevolnost, popudlivost, neuritida, neuropatie, parestézie, ospalost, závrať, podváha.

Rituximab – Spolupráce

Se zavedením dalších monoklonální protilátka diagnostický účel pro pacienty, s protilátkami proti myší bílkoviny nebo protilátky antihimernye, mohou vyvinout alergická reakce nebo reakce z přecitlivělosti.

V události s cyklofosfamidem, doxorubicin, Vincristine, Prednisolon je rostoucí výskyt toxických účinků byly pozorovány. Premiér, potlačit krvetvorbu kostní dřeně, zvyšují riziko myelosuprese.

Rituximab – Nadměrná dávka

Byly pozorovány případy předávkování v klinických studiích u lidí. Nicméně jednorázové dávky nad 500 mg / m² My nebyly studovány.

Dávkování a správa

B /. Soustřeďte se, v infuzionnom lahvičce (balíček) sterilní, nepyrogenní 0,9% vodný roztok chloridu sodného nebo 5% dextróza koncentrace 1-4 mg/ml; Představujeme odkapávací v dávce 375 mg / m² povrchu těla 1 jednou týdně 4 Slunce; počáteční rychlost infuze první Úvod 50 mg/h, s postupným zvyšováním 50 mg/h každý 30 m (maximální rychlost 400 mg / h); postupy můžete začít s rychlostí 100 mg/h a zvýšit ji na 100 mg/h každý 30 min a Max (400 mg / h).

Rituximab – Bezpečnostní opatření

Odvary jsou možné pouze v nemocnici pod přísným dohledem hematologa nebo onkolog, se zkušenostmi z takového zacházení, Zatímco na pohotovosti by měla být vše, co je nezbytné k provádění resuscitace v plné výši. V souvislosti se riziko hypotenze doporučeno zvednutí antihypertenzní léky pro 12 hodiny před začátkem a po celou dobu infuze. Infuze režimů by měla být dodržována, je neplatné v/v Jet nebo Úvod v podobě bolusa.

Zabránit vzniku syndromu uvolnění cytokinů, "pro 30-60 minut před každou proceduru potřebují premedikace: analgetikum antipyretikum (například paracetamol) a antigistaminnoe (Difenhydramin atd.) prostředky, a zvýšené riziko alergické reakce kortikosteroidy. Lehká nebo středně vyjádřené reakce mohou být odstraněny snížením rychlosti, Můžete zvětšit znovu po vymizení příznaků. Ve většině případů pacientů s nežádoucí účinky, není život ohrožující, průběh léčby rituksimabom byl schopen dokončit.

Syndrom nádorového rozpadu. Ojedinělé případy fatální výsledky byly pozorovány v souvislosti vzniku tohoto syndromu u pacientů, léčených rituximab. Riziko vzniku syndromu je vyšší u pacientů s velkým počtem cirkulujících lymfocytů maligní (≥ 25000 buněk/mm²) nebo při zatížení vysoké nádor. Pacienti v ohrožení pro tumor Lysis syndromu je nezbytné provést preventivní aktivity (pečlivé pozorování, související laboratorní monitorování, vč. sledování funkce ledvin a rovnováhu elektrolytů, Při vývoji příznaky rychlého rozpadu nádoru související farmakoterapie, Korekce poruch elektrolytů, dialýza). V omezeném počtu případů po plnou baňkování terapie rituksimabom symptomy, spolu s rychlý tumor Lysis syndrom prevence.

Opatrnosti je třeba (první představení – nižší rychlost infuze, pečlivé pozorování) u pacientů s jedním velikost nádoru ložiska více 10 cm v průměru nebo počtu cirkulujících nádorových buněk je ≥ 25000 buněk/mm³ Díky zvýšené frekvenci závažných nežádoucích reakcí. Vysoké riziko syndromu uvolnění cytokinů "pacienti s anamnestičeskimi pokyny pro plicní nedostatečnosti a s neoplastickým plicní infiltrace přiřazení je možné v podmínkách pečlivé pozorování a pouze neúčinnost jiné léčebné metody. S rozvojem syndromu uvolnění cytokinů» infuziu by měl okamžitě přestat a začít intenzivní symptomatická terapie.

Buďte ostražití jmenovat pacientů s neutropenie (méně 1500 buňky 1 l) a trombocytopenie (méně 75000 buňky 1 l); v průběhu pravidelného monitorování buněk periferní krve.

Imunizace. Veškeré očkování bezpečnost vakcíny, zejména aktivní virové vakcíny, Po ošetření nebylo rituksimabom. Schopnost poskytovat primární nebo anamnestičeskuû humorální odpověď na jakékoliv očkovací látky není také studoval.